化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介.ppt

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Specification，,2003,网址:http/www.ich.org,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,主要内容-,国际申报资料要求简介,CTD的结构,五部分:,第一部分（非通用）:各国规定文件,第25部分（通用）:,CTD-Q-质量,CTD-E-有效,CTD-S-安全,（非临床研究报告）,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),非通用技术文件,通用技术文件,I,地区,管理资料,II,A,概述,质量、临床、非临床,-,非临床摘要,B,II,C,临床摘要,III IV V,质量研究报告 非临床试验报告 临床试验报告,书面总结表格总结,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,1,非临床研究概述内容,2 非临床研究摘要内容,(书面、表格总结）,3 非临床研究各试验报告内容,撰写项目,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,1 非临床研究概述内容,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,-药理毒理试验方案简介,药理研究,毒理研究,药代动力学研究,摘要和结论,参考文献目录,概述内容、,排序,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,概 述,受试药物特征简介,药理毒理特征简述,结合各试验结果,对临床适应证、试验方案以及,临床应注意的问题提出建议,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,概述-,药理学,小结,主要药效学,次要药效学,安全性药理学,药物相互作用,讨论和结论,表和图 (可列此或每一项研究正文中),主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,概述-,药代动力学,分析方法,吸收、分布、代谢、排泄,药代动力学方面的药物相互作用,其它有关药代动力学试验,讨论和结论,表和图 (可列此或置于正文中),主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,概述,毒理学,单剂量/急性毒性,重复剂量/长期毒性,遗传毒性/致突变,致癌性,生殖毒性,幼年动物试验,局部耐受性,其他毒性,讨论、结论,表、图(可列此,或置于正文中),主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,2,非临床研究摘要内容,(书面、表格总结）,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,摘要,药理研究书面和表格总结,药代动力学研究书面和表格总结,毒理研究书面和表格总结,书面总结,内容、排序,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,试验类型排序,体外试验/体内试验,相同类型的试验排序,可归类按不同种属、给药途径和给药时间,最短的顺序排列,不同动物种属排序,小鼠/大鼠/仓鼠/其它啮齿类/兔/犬/,非人灵长类/其它非啮齿类/哺乳类/非哺乳类,给药途径排序,人拟用途径/口服/静脉/肌肉/腹腔/皮下/,吸入/局部/其他,资料排序原则,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,图、表排序,-推荐表和图列在正文中,-也可将表和图置于每项书面,总结的最后,-图、表所引用参考资料,资料排序原则,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,表格总结：,原则上遵循非临床研究书面总结排序,可改变形式以利对结果的理解和评价,根据情况，可增加或删减某些项目,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,3,非临床研究各试验报告,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,各试验报告-,药理研究,主要药效学,次要药效学,安全性药理,药物相互作用,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,各试验报告-,药代动力学,分析方法和确证报告,吸收,分布,代谢,排泄,药物相互作用,其它有关药代动力学试验,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,各试验报告-,毒理研究,单剂量（急性）毒性,重复剂量（长期）毒性，包括 毒代动力学,遗传毒性（致突变）,致癌性,生殖毒性,局部耐受性,其它毒性,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S部分模板范例,主要内容-,国际申报资料要求简介,(ICH),化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,ICH-M4S,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,国内申报资料的基本要求,主要内容,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,94年,中药/西药（试用）,新药申报资料形式审查要点,目前,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,摘要,试验目的,试验设计背景与思路,仪器设备,受试药物和/或阳性对照药,-名称,-提供单位,-编号或批号,-含量/效价/规格/制剂标示量,-溶剂,-配制方法、PH、渗透压等,-受试物浓度,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,动物/动物模型,-来源、种属、品系、合格证,-饲养/造模条件,-体重、性别、年龄,-每组动物数,剂量,-剂量设置依据,-动物接受容量,试验对照,-阳性药/空白/模型等对照,-溶媒或赋形剂对照,给药途径、方法学,给药周期与依据,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,观察时间和次数,观察指标,-选择针对性药效指标,-常规指标（一般症状、体重、摄食量等）,-血压、呼吸、心电图等（非啮齿）,-血液学指标,-血液生化指标,-尿液分析,-脏器重量和脏器系数,-组织病理学检查,-其他根据受试药物特点进行的试验,恢复期周期与观察,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,结果与分析,-实测数据（文字/表格）、数据处理、统计方法及结果,-病理检查描述与病理照片,-死亡原因分析或毒性反应分析,评价与结论,-疗效特点、量效/时效关系、机制等,-全身或局部毒性反应及靶器官,-中毒的严重程度及可逆性,-无毒/中毒/安全剂量范围,-评价异常发现与药物之间的相关性,-对临床使用的建议和注意事项,-有关试验中的特别说明,参考文献（主要文献原文及译文）,实验日期、单位地址、试验者（职称）、联系人、电话等,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,主要内容-,国内申报资料的基本要求,我国目前药理毒理,研究资料的内容,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,药理毒理研究资料内容,药理毒理研究资料综述（中19/化16）。,主要药效学试验资料及文献资料（20/17）。,一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18）。,急性毒性试验资料及文献资料（22/19）。,长期毒性试验资料及文献资料（23/20）。,过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、,粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性,试验研究和文献资料（24/21）。,复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料,及文献资料（无/22）。,致突变试验资料及文献资料（25/23）。,生殖毒性试验资料及文献资料（26/24）。,致癌试验资料及文献资料（27/25）。,依赖性试验资料及文献资料（23/26）。,动物药代动力学试验资料及文献资料（28/27）。,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,-药理毒理研究资料综述,-药理研究资料,主要药效、一般药理、药代,毒理研究资料,急毒、长毒、局部耐受、三致,主要介绍,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,参照SFDA要求,1申报项目,2主要研究或委托单位,3.主要研究者以其签名,4.研究起止日期,共性内容,主要内容-,国内申报资料的基本要求,申报封面,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,约200字,基本格式,主要内容-,国内申报资料的基本要求,试,验,1,试,验,2,试,验,3,共性内容,目录,摘要,各试验分别书写,各文献书写随后,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,文字、表格、图示,目录,页码,术语缩写词列表 1,摘要,2,1、主要药效学,2、一般药理 ,3、急性毒性 ,4、长期毒性 ,5、局部耐受,6、复方制剂,7、致突变,8、生殖毒性,9、致癌试验,10、依赖性,11、药代,12、其它资料,参考文献,主要内容-,国内申报资料的基本要求,共性内容,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,药理毒理研究资料综述,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,谁看?,Who to read?,看什么?,What to be Read?,怎么写?,How to write？,药理毒理研究资料综述,（中19/化16#）,主要内容-,国内申报资料的基本要求,?,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,立题依据,首创、仿制（剂型、规格）,同类品种、剂型上市、研究现状,技术分类依据,药物特征（结构、特点、机制）,拟临床适应证、功能主治、用药周期、人群等,与同类药比较特点（效/毒）,预期目标的评价,主要内容-,国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述 -,前言,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,创新药,目的明确、立题科学、处方合理、临床可行、论述具体,同类品种现状、有效/安全信息、问题，拟解决的问题,适应证/主治病证、适用人群、作用特点,申报类别；明确提供动物药效、毒理试验或/和临床资料,新途径/制剂/盐等,立题目的，与同类品种的临床、生产、使用现状的比较,分析，说明创新点,已有国家标准,与同类品种比较，说明其特点、开发意义,主要内容-,国内申报资料的基本要求,品种的立题依据,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,重视药物研究前的选题立项阐述-调研，充分估计,风险，重视存在问题，避免盲目开发，降低风险,遵循药物研发规律，重点围绕安全/有效撰写,通过提供相关医学理论/文献-基本反映药物研究,的基础、目的和依据、思路和过程,目标-审评者了解药物研发的安全/有效基础,分析现有资料对药物进入临床的支持度，发现并,针对问题-提供相应的技术资料,注意中药、天然药与化药的异同,多数安全/有效评价有临床基础，充分利用现有资,料，发现影响研发前景和技术要求的重要内容，作,好事前的沟通,主要内容-,国内申报资料的基本要求,品种的立题依据,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,结合药学、临床，根据试验顺序归纳、综合评价：,各摘要汇总-相互联系-问题解释-统一协调,-药效：试验方案、药效特点、机制等,-药代：主要参数和吸收、分布、代谢、排泄,-毒理：试验结果：分试验项目、动物、剂量、周期、毒性反应，侧重临床关心问题：动物毒性反应与病理间的关系、毒性出现和恢复时间、死亡、毒性剂量反应关系、无反应和致死剂量、安全范围、毒性靶器官及可逆程度。,主要内容-,国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述,-各研究概述,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,重点突出,主次、逻辑排序,重要脏器或器官的改变详细描述,结合研究和文献-分析问题和矛盾,结合临床提出建议,-参考文献目录,主要内容-,国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述,-,结论与建议,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,药理毒理研究资料综述的基本原则,主要内容-,国内申报资料的基本要求,药理毒理研究,资料综述,药理毒理,研究,药学,研究,临床关心,问题,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,为明确立题依据打下基础,为全面评价药学研究提供参考,为研究的药物找出作用特点,为拟定临床适应证或功能主治提出依据,为研究的药物找出安全范围,为矛盾的结果作出解释或发现问题,为临床研究方案提供参数,为临床研究安全性提出建议,主要内容-,国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述,-,目标,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,主要内容-,国内申报资料的基本要求,药理毒理申报资料,整理的共性内容,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,来源：原料（纯度）、制剂（含量/效价/规格/标示量）,批号、生产厂家,配制：纯度、含量、溶媒、终浓度、储存、方法、PH等,基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件,动物情况：体重、性别、数量,实验环境：饲养和居住条件、温度、光线,动物模型：选择依据（敏感动物）,基本情况：仪器设备,/,型号、试剂来源,/,批号,药 物,主要内容-,国内申报资料的基本要求,动 物,仪器设备、试剂,共性内容,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,给药途径与方式：尽量拟临床途径，替代说明理由,给药时间与间隔：反映最佳疗效或毒性,给药体积：按限量要求,给药部位或面积:外用药 占体表面积%,完整/破损、接触时间,剂量设计：,体内：3个剂量-量效关系或ED,50,值,体外：5个剂量-量效曲线或IC,50,值,剂量单位：前后一致,给药方案,主要内容-,国内申报资料的基本要求,共性内容,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,观察指标：针对特点、定量或半定量,观察时间：发挥药效的基本过程,试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒,试验结果：实测数据、统计方法,试验结论：客观、真实、专家分析,特殊情况的说明：如免做、替代、对照组,参考文献：译文、原文,其他项目,主要内容-,国内申报资料的基本要求,共性内容,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,药理研究资料,主要药效学,一般药理学,药代动力学,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,主要药效学,（中20/化17#）,试验资料及文献资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,体外药效学试验1,1,2,体内药效学试验6,1,2,作用机制研究 20,1,2,主要药效资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,目 录,页 码,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,主要药效资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,各试验总结,先体外,后体内,先重要,后次要,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,结合ICH的技术指南，考虑我国文件的书写要求,主要药效资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化药,:体外/体内,中药,:体外视情况/体内,试验方案依据、条件简介,试验结果、分析、评价,各试验总结,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,药物：,配置（溶剂、PH、渗透压）、浓度,培养或试验条件：,温度、仪器、时间,阳性对照药：,来源、依据,细胞（菌）株/系：,来源、配置、浓度、复苏,结果：,分别求出IC,50,值、增殖生长曲线等,无效/有效剂量/浓度、量效关系,小结：,方法学的确认。有效剂量，作用曲线和强,度，与同类药的比较、结论,主要药效资料-,体外药效,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,化药：,体内结合体外,中药：,功能主治多-注意主次,药物：,配置、溶剂、浓度,给药次数：,结合疗效，中药-提前、多次,试验条件：,剂量分组、途径、次数、特殊条件等,动物模型：,选择依据-自发/遗传模型、模型制作,阳性对照：,来源、依据,结果：,观察量效关系或ED,50,值,小结：,统计方法，结果分析、比较、得出初步结论,（无效/有效剂量、量效关系、作用强度）,主要药效资料-,体内药效,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,化药:,体外/体内,中药:,纯品-体外/体内；复方-体内,参考药效试验要求,体外：,细胞、分子、受体、基因等水平,体内/在体：,电生理、生化、器官、功能指标等,结论：,结合试验结果或文献资料、结构或有效成分，分析活性作用部位和作用机制（肯定的或可能的）,确切的作用机制对指导临床用药有重要意义,药物,作用机制的资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,评述体外/内试验主要结果,预测可能提示的临床意义,药物作用的起效和持续时间,活性强度，量效关系,有效剂量（,IC,50,或,ED,50,）,等,结果是否支持拟定的适应证,/,功能主治？,作用机理研究能否确认？,不能确认或有矛盾的试验结果如何处理？,主要药效资料最终评价,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,对使用特殊溶媒未设对照不进行解释,药效未反映量效关系或,时效关系,的原因,不分析,阳性药未显示应有的疗效的原因不清,数据未进行统计学处理或选择方法不妥,药物的特点未分析、总结,结果缺乏专业分析、讨论、评价,主要药效,资料问题,主要内容-,国内申报资料的基本要求,解释,补做,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,一般药理学,（中21/化18）,试验资料及文献资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,属于安全性评价的一部分,进入临床不可缺少的内容,侧重观察重要的三大系统,技术要求基本同药效研究,一般药理资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,基本格式,主要内容-,国内申报资料的基本要求,精,神,神,经,呼,吸,心,血,管,一般药理资料,一般行为表现、自发活动-CNS兴奋,或抑制,呼吸频率节律、幅度-兴奋或抑制,血压,心率,心律,心电图,其,他,系,统,根据,药物,特点,各系统资料分别书写,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,目的：,侧重精神神经、呼吸、心血管系统；,QTc间期延长-心脏损伤、潜在致死性,根据特点增加有关系统观察,剂量设置：,参考主要药效（体外/内）,给药途径：,拟临床途径或替代,给药次数：,一般一次，中药可提前+多次,动物：,尽量用清醒动物,一般药理资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,简述动物或动物模型选择依据、试验方法、给药,途径、剂量和次数、观察时间等,评价药物对精神神经、心血管、呼吸等系统主要,指标的影响。对发现的改变、药效以外的药理,作用详细描述。侧重安全性的评价。如可能，,结合毒理、药代和其他研究，对临床研究设计,应注意的问题提出建议,一般药理资料评价,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,对设置较少的剂量组不做解释,剂量设置过低、思路不清,设置观察的时间理由未交代,用替代途径未说明理由,未提供具体测试的数据,麻醉动物出现某些指标的改变未解释,分析讨论未注意某些指标的提示,一般药理资料存在问题,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,动物药代动力学,（中28/化27）,试验资料及文献资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,了解药物在体内的代谢和转运过程,了解不同种属动物之间的差异,解释药效和毒性的作用,为毒性试验设计与结果分析提供依据,为临床研究设计提供参数,评价有效、安全的重要组成部分之一,药代研究目的,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,简述试验设计概况、动物、样品收集方法和时间、分析,方法、药物标记、稳定性、给药方案等；,逐项简述以下试验结果：,药代参数：（以表格形式）,吸收：吸收的特点,分布：组织分布特点，注意靶器官的分布,代谢：主要代谢产物及其与药效或毒性的关系,排泄：尿、粪及胆汁中的排泄,血浆蛋白结合率,其它研究（酶的诱导和抑制等）,药代研究资料内容,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,动物：,啮齿类、非啮齿类动物,一种动物与药效、毒性试验一致,尽量在清醒状态下,口服给药不宜用兔等食草动物,药代研究资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,药代动力学的数学模型,主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（,AUC）、,吸收速度（,Ka）、,最高血药浓度（,Cmax,）、,达峰时间（,Tmax,）、,半衰期（,t,1/2,）、,表观分布容积（,V）、,总清除率（,CLs,）、,消除速度（,Ke,）,等,药物体内吸收、分布、代谢和排泄(,ADME),特征,蛋白结合或药物的相互影响,口服制剂-生物利用度研究,药代研究资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,生物样品研究与分析的基本要求,灵敏度：至少能检测出35个半衰期的血药浓度,或能检测出 Cmax 的1/101/20 浓度,专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定,能证明所测药物为原形药或其代谢产物,精密度：日内和日间的变异系数（RSD10%）,回收率：药物的生物样品回收率70%,标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀,浆中的标准曲线，求出相关系数。,生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等,内源性的药物：注意内源性物质的干扰,药代研究资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,血浆蛋白结合率-药物血浆蛋白结合程度,和量-效关系,至少设置3个浓度，每一浓度至少3次试验,药物代谢的相互影响,探讨药物对药物代谢酶的影响，如对细胞,色素,P450,同工酶的诱导或抑制,多种药物同时使用的药物间相互作用,药代研究资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,评价应侧重描述药代动力学的体内特点,吸收、分布、代谢和消除的特点,尿、粪、胆汁的排泄情况；,蛋白结合的情况；,有无蓄积及蓄积部位与程度；,结合毒性或其它试验，对有参考意义的参,数和靶器官等指标应详述并作出科学评价,对临床研究方案设计提出建议,药代研究资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,动物选择的依据,试验剂量设计的思路,生物样品保存、分析方法交待不清,分析方法的灵敏度和专一性未进行阐述,取样点的设计理由,研究内容缺项,药代资料问题,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,申报资料的基本要求 -,毒理研究,毒理研究资料,急性毒性,长期毒性,局部耐受性,特殊毒性,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,申报资料的基本要求,毒理研究-,共性问题,毒理资料的共性问题,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,摘要,GLP的证明文件,试验方案设计思路,申请或可以免做的理由,药物,工艺基本稳定、批号、来源、配制与存放,化药,：原料、制剂,中药,：原料、制剂、提取物,共性问题,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,给药情况,剂量、次数、间隔、途径、方法,动物情况,啮齿、非啮齿、动物选择结合药效试验,选择一种或单性别动物的理由,对照组、禁食情况,观察情况,指标、观察期、毒性反应发展与转归、死亡动物数与原因、尸检和组织病理学检查,申报资料的基本要求,毒理研究-,共性问题,主要内容-,国内申报资料的基本要求,共性问题,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,急性毒性,（中22/化19）,试验资料及文献资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,最大耐受量试验资料,最大给药量试验资料,限量试验资料,LD,50,试验资料,申报资料的基本要求,毒理研究-,急毒,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,多用于毒性较小的药物研究,动物：,小鼠、大鼠、犬等,动物数：,小动物10-20只；大动物4-6只,雌、雄各半。,-符合统计要求？,给药途径：,临床给药途径,试验对照：,观察时间：,7-14天大体解剖,如有改变-病理,结果与评价：,描述动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程。提供不引起动物死亡的最大剂量,申报资料的基本要求,毒理研究-,急毒,最大耐受量试验资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,多用于中药和毒性较小的其它药物研究,具体要求可参照最大耐受量试验,评价药物以最高浓度和最大容积给药的剂量,低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg,动物数一般 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食46小时，观察14天，如无死亡，不必进行更高剂量,如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量,申报资料的基本要求,毒理研究-,急毒,最大给药量试验资料,限量试验资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,动物：,小鼠、大鼠等,一般5组；每组10只,雌、雄各半。试验前禁食,给药途径：,临床给药途径,试验对照：,观察时间：,14天，大体解剖,如有改变-病理检查,结果与评价：,描述动物出现与药物相关的毒性反应、发生发展过程。列表计算LD50值，提供统计方法。,提供动物单次给药后引起50动物死亡的剂量。,申报资料的基本要求,毒理研究-,急毒,LD50试验,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,简述动物、方法、途径、剂量和次数、时间等,描述毒性症状表现 出现和恢复时间、无反应,剂量、剂量-毒性反应、致死剂量,有参考意义的指标如体重、食物消耗、血液、生,化指标、大体和显微病理-数据、专业报告,评价试验结果（剂量反应数值、死亡原因或毒,性反应、LD50值及统计方法/最大耐受剂量/最,大给药剂量/近似致死剂量），确定或推测急性毒,性反应系统、靶器官，并作出结论,急性毒性资料总结,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,未设对照组,给药容积超过生理范围未说明,未交代使用的统计方法,未详细描述动物毒性反应,发生过程和转归,急性毒性资料问题,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,长期毒性,（中23/化20）,试验资料及文献资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,超过,有效（临床）剂量数倍或数十倍、临床周期,3-4倍以上的剂量,设法,发现毒性反应的剂量、剂量与毒性关系、中,毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可,逆程度等,预测,临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先,制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的,使用，减少临床可能的风险,提供,临床试验初始剂量和指标等重要,参数,长期毒性研究原则,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,临床适应证和功能主治,用药特点,治疗或辅助治疗药物,预试验,比较毒理学-改变酸根,/,碱基,改剂型、途径等,合理的长期毒性研究方案,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,动物,大鼠、犬或敏感动物,创新药2种以上,根据周期长短确定每组动物数,大鼠雌雄各10-30只；犬、猴各3-4只,恢复期：一定数量,注意：,试验结束：小动物每组应满足统计学要求,大动物应满足毒理学评价要求,长期毒性资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,给药时间与频率,-临床给药周期的3-4倍,反复、长期或植入按啮齿 6月；非啮齿 9月,-连续给药、周期短-每天给药,1个月-6天/周,-每天给药时间一致,-掺食给药,-,证明稳定、均一,长期毒性资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,给药途经,拟订临床给药途径,替代途径说明,给药剂量与容积,给药剂量,-,根据不同毒性的药物,-,根据动物体重增长调整,给药容积按要求,长期毒性资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,给药剂量,一般3组,原则：,高剂量-,出现毒性,和个别死亡（3月的，1/3动物检查中期主要指标,如发现异常可适当增加检查次数,长期毒性资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,观察指标,常规指标（一般症状、体重、摄食量）,血液学和血液生化指标,血压、呼吸、心电图检查（非啮齿类）,尿液生化指标（非啮齿类）,脏器重量和脏器,/,体重系数,重要组织与器官的大体、组织病理学检查及照片,死亡情况,恢复期观察结果,实测数据、数据处理、统计方法及统计结果,长期毒性资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,毒代动力学（TK）试验考虑要点,药代研究在毒理学研究的延伸结合于长毒试验,评价药物全身暴露（Exposure）状态,测定AUC、Cmax 和Ct,通过了解药物暴露与毒性剂量和时间的关系,评价毒理学的发现和这些发现与临床安全相关性,结合毒性发现，为进一步的毒性设计提供信息,有助于解释动物种类、剂量和性别间的毒性差异,长期毒性资料,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,毒理资料的评价原则,评价要求,资格,-毒理学研究基础和经验,依据,-确定无反应与中毒剂量、靶器官,分析,-,难以判断的结果,结合同类药或文献,推测可能原因,权衡,-,利弊分析,分析目的,与受试药的关系？,统计学与生物学意义评价,长期毒性资料评价,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,简述使用动物、给药方案等情况,评价毒性症状表现、毒性反应的出现和恢复时,间、死亡情况、剂量-反应关系、无反应剂量和,致死剂量，毒代动力学的研究和靶器官或可能提,示的靶器官。有重要意义的指标，如体重、脏器,系数、食物消耗、血、尿常规和生化指标、心电,图、大体和组织病理检查等结果应详述与评价,中药评价需结合组方，尤其对于有潜在危险,性的药材应综合分析,长期毒性资料小结,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,剂量设置未交代设计思路,特殊给药途径未详细描述给药方法,使用替代途径未说明理由与依据,未说明给药周期设计的依据,忽视了针对性指标的设立,改构/剂型/途径/复方等，未说明优越性,对关键的病理检查不重视，报告不详细,结果缺乏专业和科学分析结论,长期毒性资料问题,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,非临床概述,过敏性、溶血性、刺激性,试验资料及文献资料,（中24/化21）,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,不同剂型、途径,-过敏试验,-刺激性试验,-溶血试验,-光敏试验,主要内容-,国内申报资料的基本要求,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,可结合于长毒,(资料可从中整理出）,试验主要步骤：,动物与数量：,白色家兔，每组一般3只以上,剂量设置：,提供依据,试验对照：,阴性对照,给药次数：,单次或多次,给药途径：,拟临床给药方式,给药容积：,根据试验部位,给药速度：,iv 、id,主要内容-,国内申报资料的基本要求,刺激性试验资料,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,观察时间：,一次或多次,观察指标：,局部及周围组织肉眼与病理检查,结果：,描述刺激的反应程度，并进行评分,必要时恢复期观察结果,评价与结论：,评价对血管、肌肉、皮肤、黏膜等部位给予受试物后，对局部产生的可逆性的或不可逆性的影响或损伤。,主要内容-,国内申报资料的基本要求,刺激性试验资料,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,全身过敏试验,白色豚鼠，6只、雌雄各半,给药浓度通常等于或大于临床浓度,阳性对照药：10人血白蛋白或卵蛋白,皮肤过敏试验,白色豚鼠，6只、雌雄各半,给药浓度通常等于或大于临床用药浓度,阳性对照药：2，4二硝基氯代苯,主要内容-,国内申报资料的基本要求,过敏试验资料,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,试验主要步骤：,描述过程,剂量设置：,提供依据,试验对照：,阴性对照 、阳性对照,致敏/激发：,次数和时间间隔,给药途径：,致敏/激发途径,观察时间：,间隔、总周期,观察指标：,不同时间的过敏反应表现,结果：,描述反应程度，并进行分级,评价与结论：,评价是否有潜在的致敏性或其强度，注意与人的相关性。,主要内容-,国内申报资料的基本要求,过敏试验资料,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,试管法（最常用）,分光光度法,红细胞计数法：体外/体内,主要内容-,国内申报资料的基本要求,溶血试验资料,化学药品中药药理毒理申报资料的撰写简介,试验方法：,选择考虑,药物浓度：,选择依据,试验对照：,阴性对照、阳性对照（视情况）,试验材料：,细胞来源、悬液制备,观察时间：,2-3 小时,观察指标：,溶血、凝聚,判断标准：,第3管在