苯中毒的诊疗和进展.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,苯中毒的诊疗和进展,苯的毒性研究,研究历史,毒性影响因素（环境和遗传）,诊断标准,病例分析,临床诊断思路,C,6,H,6,分子结构,CAS,号,71-43-2,化学式,C6H6,。,结构 平面六边形,Occupational benzene exposure in petroleum products distribution and consequences on medical surveillance of the workers,研究历史,1860,年，商业产品和应用。,1897,年，,Santesson,观察到苯引起的再生障碍性贫血，发现苯是一种骨髓毒物。,1928,年，,Delore,及,Borgomano,首次报道一例苯引起的白血病。,1950,年，,Browning,对苯暴露的白血病分型：急性（慢性）髓性白血病、红白血病。,1977-1979,年，,Maltoni,首次证实苯对大鼠的致癌性。,1982,年，,IARC,确认苯为人类致癌物。,1983-1989,年，,Maltoni,发现苯是动物多发性致癌物。,1950,年，局部工厂调查，苯浓度,2-2000mg/m,3,，苯中毒占暴露工人,10%,。,1970,年，地区性调查，苯浓度,2-500mg/m,3,，苯中毒占暴露工人,1%,。,1972-1986,年，卫生部组织苯全国调查：苯暴露,50,万，苯浓度几何均数,18.3mg/m,3,，,95%CI 0.06-844.74mg/m,3,。慢性苯中毒患病率,0.5%,，发现,9,例再生障碍性贫血和,9,例白血病。,28464,名苯暴露工人白血病死亡率,14/10,5,；,28257,名非苯暴露工人白血病死亡率,2/10,5,，,SMR-,标化死亡比,5.47,；同时发现苯暴露工人淋巴瘤、肺癌、肝癌高于对照组，为人类的多发性致癌物。,加强预防措施，确认白血病为职业性癌症，苯的卫生标准（,MAC,）将至,40mg/m,3,。,Occupational Exposure Standards,OSHA Standards:,Threshold Limit Values:,NIOSH Recommendations:,Immediately Dangerous to Life or Health:,Other Standards Regulations and Guidelines:,Exposure Limits:,NIOSH REL:,Ca,OSHA PEL:,1910.1028,TWA 0.1 ppm TWA 1 ppm,ST 1 ppm ST 5 ppm,See Appendix A See Appendix F,资料来源：,Hazardous Substances Data Bank(HSDB),职业接触限制,Occupational Exposure Limits,，,OELs,时间加权平均容许浓度（,PC-TWA,）,短时间接触容许浓度（,PC-STEL,）,最高容许浓度（,MAC,）,超限倍数（,Excursion Limits,）,资料来源：,GBZ 2.1-2007,目前职业接触限值,ACGIH,（美国政府职业卫生工作者协会）：,TWA 1.65mg/m,3,OSHA,和,EO(,美国劳动部职业安全卫生管理局和欧盟,),TWA 3.25mg/m,3,（,1PPM,）,国家职业卫生标准：工作场所有害因素,职业接触限值,TWA 6mg/m,3,职业接触限值研究进展,Hematotoxicity in Workers Exposed to Low Levels of Benzene,Science,306,1774(2004);Qing Lan,et al.,苯在小于,1PPM,的工作环境仍有造血毒性,Subject,Controls,1 ppm,1 to 10 ppm,Benzene air,level,0.04,0.57,2.85,Wbc,6480,5540,5660,Granulocytes,4110,3360,3480,Lymphocytes.,2130,1960,1960,Platelets,230,214,200,Hemoglobin,14.5,14.7,14.5,个体易感性：遗传多态性、环境暴露、年龄、营养、性别。,遗传多态性,苯的代谢酶：活化代谢和解毒代谢,苯本身不致癌，代谢后活化产物致癌。,个体易感性,Benzene metabolism,肝脏,苯 苯环氧化物 苯酚,CYP2EI,GST,苯硫醇鸟酸,粘糠酸,PST,水溶性硫酸盐化合物,Benzene metabolism,骨髓,苯三醇,氢醌,儿茶酚,MPO,NQO1,苯醌,苯代谢相关酶多态性,相代谢酶,细胞色素,P450,混合功能氧化酶（,CYP450,）,还原型辅酶,-,醌氧化还原酶（,NQO1,）,髓性过氧化物酶（,MPO,）,相代谢酶,谷胱甘肽,-S-,转移酶（,GST,）,酚硫转移酶（,PST,）,慢性苯中毒与个体易感性关系,苯在内的代谢既有代谢增毒的过程（如经,CYP2E1,MPO,）又有代谢减毒的过程（如经,NQO1,GST,PST,）,1997,Rothman,提出,假设,苯代谢,CYP2E1,活力增高而苯解毒酶,NQO1,活力降低，可使个体对苯的血液毒性更加敏感。,资料来源：,Rothman N，Smith MT，Hayes RB，et al。benzene poisoning，a risk factor for hematological malignancy，is associated with the NQO1 609C-T mutation and rapid fractional excretion of chlorzoxazone。Cancer Res，1997，57：2839-2842.,慢性苯中毒与个体易感性关系,CYP2E1,MPO,；,NQO1,GST,PST,与苯中毒关系,研究结果存在分歧。,原因：,基因型频率地区分布不一致；,研究样本量不足；,缺乏联合评价。,下一步将基因组学,-,蛋白组学。,毒性影响因素,暴露剂量,(,时间、强度、频率,),个体易感性（多态性）,职业性苯中毒诊断标准,诊断原则,急性苯中毒：,根据短期内吸入大量苯蒸气，以意识障碍为主的临床表现，结合现场职业卫生学调查，参考实验室检查指标，综合分析，排除其他疾病引起的中枢神经系统损害，方可诊断。,慢性苯中毒：,根据较长时期密切接触苯的职业史，以造血系统损害为主的临床表现，结合实验室检查指标和现场职业卫生学调查，综合分析，排除其他原因引起的血象、骨髓象改变，方可诊断。,观察对象,苯作业人员的血液检验发现有以下改变之一，在,3,个月内每,2,周复查一次,仍无好转，且不能找到其他原因者，可列为观察对象。,a,）,白细胞计数波动于,4.010,9,/L,4.510,9,/L,b,）,血小板计数波动于,6010,9,/L,8010,9,/L,c,）,周围血细胞计数增高或细胞形态异常。,急性苯中毒,轻度中毒,短期内吸入大量苯蒸气后出现头晕、头痛、恶心、呕吐、粘膜刺激症状，伴有轻度意识障碍,（见,GBZ76,）。,重度中毒,吸入大量苯蒸气后出现中、重度意识障碍或呼吸循环衰竭、猝死（,见,GBZ78,）。,慢性苯中毒,轻度中毒,常有头晕、头痛、乏力、失眠、记忆力减退等症状。易感染和或出血倾向等。在连续,3,个月内每,2,周复查一次血常规，符合下列之一者：,a),白细胞计数大多低于,410,9,/L,或中性粒细胞低于,210,9,/L,；,b,）血小板计数大多低于,6010,9,/L.,中度中毒,在轻度中毒基础上，符合下列之一者：,a,）白细胞计数低于,410,9,/L,或中性粒细胞低于,2109/L,，伴血小板计数低于,6010,9,/L,；,b,）白细胞计数低于,310,9,/L,或中性粒细胞低于,1.510,9,/L,。,重度中毒,符合下列之一者：,a,）全血细胞减少症；,b,）再生障碍性贫血；,c,）骨髓增生异常综合征；,d,）白血病。,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,A.1,苯在生产中主要用作溶剂，稀释剂和化工原料。以苯作为溶剂或稀释剂，或以苯作为生产原料的作业、工种，均有可能发生苯中毒。,职业接触史,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,A.2,关于血常规检验方法,静脉采血（避免耳血），自动血细胞计数仪检验。,各医疗单位血常规检验方法不相同，有的用目测方法，有的用自动血细胞计数仪，后者厂牌与型号也不相同。本标准对检验方法不作统一规定，所得结果均为有效。但无论使用何种方法，其结果均有一定误差范围，因此作诊断时，不要根据一次结果或简单复查结果就下结论。要根据多次复查结果、充分考虑误差因素后取稳定值并结合整体资料综合分析，再下结论。必要时应作一个时期密切观察后再作诊断。,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,A.3,关于骨髓象检查,了解造血损害情况；,及时和鉴别诊断：单系血细胞异常；全血细胞减少症；再生障碍性贫血；骨髓增生异常综合征；白血病。,一次骨髓涂片与病情不平行或不能确诊，要多次、多部位骨髓穿刺或活检。,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,A.4,周围血细胞计数减少是慢性苯中毒的主要实验室改变。,苯作业人员,体检发现,周围血细胞计数增高或细胞形态异常,者，经有关检查及实验室检查尚不能确诊为上述疾病（苯白血病、红系细胞大小改变、骨髓异常增生综合征、中毒颗粒增加），同时经过,3,个月随访此种异常持续存在者，应纳入,观察对象,。,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,A.5,关于观察对象观察期。,应列入为期,6,个月的临床“观察期,”.,应每,1,个月进行一次周围血常规检查，临床观察期结束后应做出诊断结论。,A.6,个别在密闭环境中接触极高浓度苯的劳动者可发生猝死，其诊断按照,GBZ78,。,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,A.7,连续作业工龄少于,3,个月，因每日苯接触时间长，浓度高，出现周围血一系或多系细胞计数减少，甚至表现为再生障碍性贫血，但此类“再生障碍性贫血”经积极治疗后，预后相对较好。,这类患者发病潜伏期与典型的慢性中毒患者有所区别，在,发病时间,上属于“亚急性”，但其,临床表现,与“慢性苯中毒”相似，这与通常“,亚急性中毒与急性中毒临床表现类似,”的,普遍规律不符,。,本标准仍将其归纳于慢性苯中毒。,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,A.8,关于苯所致白血病,苯所致白血病已列入,GBZ94,，该标准规定苯所致白血病诊断累计作业工龄应为,1,年以上（含,1,年），潜伏期,1,年以上（含,1,年）。,在诊断“职业性慢性重度苯中毒（白血病）”时，应按照,GBZ94.,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,A.9,关于苯中毒诊断的命名及其书写格式,a,）职业性慢性轻度苯中毒,1,）职业性慢性轻度苯中毒（白细胞减少症）；,2,）职业性慢性轻度苯中毒（中性粒细胞减少症）；,3,）职业性慢性轻度苯中毒（血小板减少症）。,b,）职业性慢性中度苯中毒,1,）职业性慢性中度苯中毒（白细胞减少症伴血小板减少症）；,2,）职业性慢性中度苯中毒（中性粒细胞减少症伴血小板减少症）；,3,）职业性慢性中度苯中毒（白细胞减少症）；,4,）职业性慢性中度苯中毒（中性粒细胞减少症）；,4,）职业性慢性中度苯中毒（血小板减少症）；,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,职业性苯中毒诊断标准,附录,A,c,）职业性慢性重度苯中毒：,1,）职业性慢性重度苯中毒（全血细胞减少症）；,2,）职业性慢性重度苯中毒（再生障碍性贫血）；,3,）职业性慢性重度苯中毒（骨髓增生异常综合症）；,4,）职业性慢性重度苯中毒（白血病）。,c,）慢性重度苯中毒：,1,）慢性重度苯中毒（全血细胞减少症）,2,）慢性重度苯中毒（再生障碍性贫血）,3,）慢性重度苯中毒（骨髓增生异常综合症）,4,）慢性重度苯中毒（白血病）,病例分析,1-1,患者，男性，,38,岁，因“气短、心悸伴发热,1,周”，于,2002,、,2,月,8,日急诊就医。,查体：,T 39.0 HR114,次,/,分 神情 贫血貌 未见浅表淋巴结肿大，双肺呼吸音清，未听到干湿啰音；律齐，无杂音；腹软，肝脾未及肿大。,既往史：,13,年前患有“银屑病”，一直间断口服克银丸、乐肤液、消银片、乙双吗啉。,1980,年参加工作,-2002,年,2,月，在某化工厂二甲苯车间，压缩机岗,。,1990,年发生,2,次“急性苯中毒,”,。,实验室检查：,ECG,窦性过速。,血像：,WBC16.610,9,/L N10.510,9,/L,；,RBC2.4910,12,/L HGB8.5g/L,。,Plt4810,9,/L,。,初步诊断：发热待查，上呼吸道感染。给予利复星、安痛定、双黄连等静点治疗。,1,月后，症状未缓解，持续发热,38.0,，,2002,年,3,月,24,日再次就诊，复查,血象：,WBC34.410,9,/L N23.010,9,/L,；,RBC2.2710,12,/L HGB8.1g/L,；,Plt5410,9,/L,。血涂片形态学检查：见大量幼稚细胞,，拟诊“白血病”。并转北医人民医院诊断“,ANLL-M,2,不除外苯诱发所致”，行,AHD,化疗。,2002,年,10,月,14,日因复发，合并脑出血、肺炎死亡。,讨论问题：,急性苯中毒后，一定潜伏期出现白血病？,长期苯暴露，2次急性苯中毒诱发白血病？,白血病，苯是诱发因素？,职业环境苯暴露，和白血病有无关系？,职业史及现场卫生学调查,:,工艺流程：,2,万,7,千吨对对二甲苯和,3,万,5,千吨间二甲苯两套装置。,C8(,芳烃,),间二甲苯和对二甲苯,主要生产原料和辅料：加氢裂解汽油（芳烃,86.8%,乙苯,46%,，对二甲苯,7.8%,）和重整抽提液（乙苯，二甲苯，碳,8,芳烃）以及氢气、热油、甲苯。,催化剂铂、吸附分离,历年车间空气中苯系化合物监测,年份,苯（,mg/m,3,）,甲苯,二甲苯,总烃,1980,2.1-3.7,0.274-6.9,未测出,20.2-362.9,1991,88.3,20.2,26.8,868.1,1993,10,50,50,-,2002,（异构精馏岗）,0.34-0.43,2.39,2.31,-,2002,（吸附精馏岗）,0.42,7.88,4.67,-,2002,（分离室岗）,0.97,70.94,26.03,-,2002,（隔油池岗）,0.43,10.23,4.81,-,历年职业性健康监测,1996,年,4,月,20,日：,血像：,WBC 6.410,9,/L RBC 4.7510,12,/L PLT 20410,9,/L HGB 15.3g/L,。,2001,年,10,月,22,日：,血像：,WBC 4.810,9,/L RBC 4.4410,12,/L PLT 17710,9,/L HGB 15.2g/L,。,临床诊断思路,有致血液病存在的生产条件,环境浓度资料（,50-500 mg/m3,）,接触剂量,-,时间关系（工龄,0.8-49.5,年，平均,10,年）,体内有苯吸收或反应证据,有血液病存在证据,尤其注意苯白血病最常发生于苯所致的全血细胞减少患者，这些病例的骨髓从,再生低下进行性地演变为白血病改变,，为苯白血病的典型病程经过。,除外其他疾病,同工种工人发病情况,Thank you for your attention.,谢 谢,!,