放射性同位素产品的研制及质量控制.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT,文档演模板,Office,PPT,08 十一月 2026,放射性同位素产品的研制及质量控制,任何产品的研制均须考虑满足顾客现实和潜在的要求。市场,调研的目的是全 面和准确地了解与掌握顾客的需要，以开发出适应市场需要的具有一定质量水平 的产品。市场调研包括经营政策调研（如国家产业政策和法令）9国内外技术水平、技术关键及发展趋势；市场需要量及经济效益预测；市场竞争对象情况等。,项目可行性分析及其论证,研制产品可行性分析报告包括目的和意义、国内外发展状况、研制产品技术方 案可行性、市场需求、社会经济效益和风险估计等内容，经论证确认后，可作为编制 项目建议书或合同的依据。,项目建议书（合同）及其评审,在编制项目建议书或合同时，要充分考虑顾客对研制产品的要求（包括技术和 文件等）。必要时，作为合同内容的一部分，发包方还可提出有关文件资料以及研 制产品验收大纲。上述项目建议书或合同经评审确认后作为研制（设,计）的输人。,项目策划,包括研制方案的确定，研制过程各阶段实施进度和相应的评审、验证控制安 排、资源配置要求、成果形式和鉴定（验收）方式等内容。项目策划的结果形成研制 产品计划任务书，经评审确认批准后实施。,研制过程,在确定研制方案时，要应用现代统计技术进行最优化选择；对投人较大、又有 风险的项目，还应作风险分析，并采取必要的预防措施；在研制过程的各阶段，都要 按研制产品计划任务书的安排进行评审、验证和确认等控制并形成文件，直到项目 任务完成为止。其间，还要重视有关产品、技术和市场信息的收集、整理和分析。,研制产品鉴定（验收）和确认,研制产品鉴定（验收）是对研制最终成果进行评价。研制产品最终成果包括研 制产品样品（或样机）、设计和加工图纸及资,料、制作过程工艺规范、制作过程控制和检验方法、产品标准、原材料、仪器设备及零部件采购清单等实物和文件资料。在鉴定时，要对照合同规定的要求逐一进行评定以形成鉴定结论作为发包方确认的依据。,对放射性同位素产品的研制，还应针对包括辐射防护、研制产品制作过程可能,产生的三废及其对环境影响和包装运输要求等特点进行有效的质量管理。,(二)物资采购的质量控制,物资采购是生产活动的一个重要组成部分，外购物资质量直接影响产品的质 量，因而必须重视采购质量控制。,采购质量控制的主要内容是：,编制采购文件，明确规定对采购物资的要求。例如，放射性产品生产中靶 材料与特种试剂的纯度要求；,选择合格的分承包方；,明确质量保证要求和验证方法；,在合同或协议中规定解决争端的办法；,制定检验程序，作好检验记录；,加强人库物资的质量控制。,(三)生产过程的质量控制,生产过程的质量控制是对从原材料进厂到最终成品的整个生产过程实施的质 量控制，其目的是对影响质量的诸因素（人、机、材、法、测量及环境）进行有效的控 制，以确保生产出符合研制（设计）和规范要求的产品。生产过程应重点开展如下 控制活动。,物资的控制,主要是在产前、生产过程、流转和贮存等各环节中对物资的质量和数量进行控 制，确保不合格物资不投产。在生产过程中要注意标识和记录，以便需要时进行质 量追踪。,设备的控制,生产中使用的所有设备必须进行严格控制，做到合理使用，精心保养，定期检 查，及时维修，保证设备的正常运行，必要时尚需对计算机软、硬件进行质量控制。,关键工序的控制,关键工序（含特殊工序）对产品质量会产生重大影响，应按照工序质量控制设 置的原则，设立工序控制点进行重点控制，未设控制点的特殊工序，必须对工序因 素进行多次验证，包括对人员、设备和工艺做必要的认可、检验和记录。,计量器具和测试设备的控制,计量器具和测试设备控制的要求是确保测试示值的准确、一致和可靠。重点 应控制量值传递的准确和统一，抓好周期检定，保证准确性和精密度符合要求。例,如，放射性活度测量装置就必须满足上述要求。,文件控制,生产过程使用的技术文件和管理文件要严格控制，确保齐全、正确、统一和清 晰，严防使用失效和作废文件。,验证状态的控制,原材料、外购外协件、半成品和最终成品，应通过检验或试验进行验证，并用印 记、标签等标记方法对待检,验、已检验合格、已检验不合格、已检验待下结论等四种 验证状态作出标识，以便实施质量追踪。,工艺更改控制,工艺文件更改必须按照一定程序和审批权限进行，要说明更改的理由和内容，并通知有关部门和生产班组，更改效果应进行评价，作好记录。,不合格品的控制,为了对不合格产品进行有效控制，应制订不合格品控制程序，按程序实施下述 控制：对不合格产品的鉴别、标识、记录、隔离、评审和处置，并查找原因，采取纠正 措施，以防再次出现不合格。,生产环境的质量控制,生产现场与产品质量相关的环境因素主要是：,物理环境:温度、湿度、噪声、辐射水平等；,化学环境:粉尘、有害气体等；,作业环境：卫生、文明生产、安全生产、放射性污等；,心理环境:操作者的情绪、责任心、价值观念、人际关系等。,温度和湿度的控制应满足操作者舒适及产品的特定要求。噪声、振动、粉尘和 有害气体浓度必须控制在国家规定的范围内，例如生产针剂放射性药品的车间，必 须进行空气净化。生产场所应当洁净，做到文明生产，要特别注意辐射安全。由于 个人或社会因素导致的心理环境影响要采取必要措施，缓解心理压力，增强抵御心 理环境影响的能力。,(四)最终产品的质量检验,最终检验是全面考核产品质量是否满足规定要求的重要环节，检验记录是向 需方提供产品符合技术要求的重要证据。因此，必须依据产品技术标准对成品进 行严格检验或试验，保证每件(批）产品在全部质量特性值检验合格后方出厂。,最终检验的控制要点是：,(1)详细制订产品最终检验或试验的作业指导书，并严格按规定进行检验；,按产品的特点和生产性质正确选择抽样方法：全检、分批抽样或连续抽样；,用于检验或试验的仪器设备应满足测量要求，并处于正常工作状态；,检验或试验结果应作详实记录，并及时将信息反馈到有关部门与单位。,(五)生产后活动的质量控制,生产后活动是指贮存、交付、安装和服务等活动。他们都是生产经营必不可少 的环节，每一环节对产品质量都有直接影响，需进行有效控制。搬运和包装也会对产品质量产生影响。上述活动质量控制的重点是制订程序文件。,搬运与包装的质量控制,搬运控制：根据产品特点，选用合适的搬运设备和工具，并采取防护措施，防止 损坏、污染、丢失和温度等环境因素的影响；保护产品标识和标志。,包装控制：根据产品特点确定具体包装的形式。结构和材料，包装设计、加工 质量应能保护产品；放射性物质包装应符合GB 11806的规定；内、外包装应有明 显标志。,贮存控制,贮存场所与条件应满足产品特性的相应要求（如温度、湿度、通风），防止在 交付前损坏或变质。产品出、人库和保管应按有关规定进行。贮存产品应有标识，不同品种和 状态的产品分区合理存放，做到贮存记录准确、完整、帐物相符。贮存时间较长的产品应进行监控，如定期检查并作好记录。短半衰期产品应尽量减少贮存时间；过期失效产品应及时按规定处理。,交付控制,在产品交付顾客使用的各个环节中，应制定出保护产品质量的规定，并贯彻实 施。例如，产品交付前，应采取适当防护与隔离措施，以防损坏和误用；放射性产品 要注意辐射防护；交付前应对产品包装、辐射水平监测证明、说明书及相应标志等 逐一检查。合同规定在现场交付的产品，应指派专人负责在,指定地点的交付工作，并保证 交付质量。,安装控制,应制定指导用户正确安装的文件，必要时应附有安装图，明确产品安装方法、要求和有关注意事项。,5.售后服务与跟踪,售后服务主要是及时满足顾客在使用过程中的服务要求，例如提供产品使用 说明书，及时提供备品配件，举办顾客培训班，介绍使用方法，提供技术咨询和技术 服务，定期访问用户，收集分析质量信息。为了能及时掌握产品特别是新产品出现的缺陷、故障等质量信息，应建立使用 中的质量反馈系统，及时通报有关职能部门，并进行评审，以便采取纠正预防措施。,二、放射性药物的质量控制,放射性药物的质量直接影响诊断或治疗效果，应严格进行控制。,放射性药物研制和生产的质量管理，应以第一节所述,原则为基础，并根据药物 的特点，严格执行药品生产质量管理规范（GMP)，以保证药物的有效性和安,全性。,(一)放射性药物有效性与安全性,一种较理想的放射性药物，应能正确地诊断疾病或者对疾病有明显的治疗作 用，同时毒、副作用很小。换言之，必须具有足够的有效性与安全性。为此，在药物 设计时，要充分考虑放射性药物的核物理性能与生物学性能。,1.理想的物理和化学性能,为了保证诊断与治疗的有效性与安全性，放射性药物要具有优良的核物理 性能。,(1)辐射类型与能量合适,诊断用放射性药物其核素发射的射线应是能量为100300 keV的,射线。因为）射线穿透力强，能在体外探测到，且致电离效应小，在体内引起的辐射损伤 小。例如SPECT显像和,照相动态观察均采用发射,射线的放射性药物；正电子湮没时放出,0.511 MeV的光子适于PET显像，所以正电子药物亦是优良的诊断药物。,就治疗目的来说，应能在最短时间内将最多的能量沉积在病变部位，同时使正 常细胞免受不必要的辐射损伤。因此，在治疗核医学中应用的主要是那些发射 粒子的放射性药物，发射俄歇电子的药物正在探索研究中。它们在局部病变组织 中能产生较大的电离辐射生物效应，并具有一定的射程保证其作用范围，对病变组,织进行集中照射时，不会对稍远的正常组织造成明显的损伤。,粒子的电离生物 效应比,粒子强得多，用于治疗更为有利，正引起研究者的关注。,半衰期适当,临床诊断一般在数小时内完成，放射性药物其核素半衰期以几小时为宜。短 寿命核素的优点是:一次可注人较高活度的药物，使显像质量和测量准确度提高；短期内可重复检查；污染和废物处理较容易，但半衰期太短，使,用时间会受到限制。如果半衰期过长，将增加受检者不必要的辐射剂量，而且会增加污染和废物处理的 困难。,治疗用放射性药物其核素半衰期，不能太短也不宜太长，一般为几天至十几天。,纯度高,放射性药物可能因制备过程和辐射分解而存在放射性核素杂质、放射化学杂 质及化学杂质。放射性核素杂质可能干扰活度测量和显像结果，增加病人辐射剂 量;放射化学杂质将降低靶/非靶器官的比值，影响显像质量或治疗效果，并增加辐 照剂量;化学杂质可能降低标记率，影响药物的体内分布，还可能产生对人体的有 害反应以及药物学或者毒性作用。因此，药物纯度是影响有效性与安全性的重要因素。,优良的生物学性质,良好的定位性能,放射性药物应能特异地浓集于特定的靶器官或病变部,位，使靶/非靶器官放射 性比值高，即定位性能好，这无论对诊断还是治疗都是重要的。,体内滞留时间适应诊断或治疗目的,对于诊断而言，除血池显像剂等少数例外，在保证完成诊断的条件下，放射性 药物在体内滞留的时间一般越短越好，以减少受检者的辐射吸收剂量。当靶器官 不是肝脏和肾脏时，放射性药物应尽快排除体外，以使肝胆和泌尿系统不显影或显 影不明显，减少对靶器官或组织影像的干扰。,为了达到治疗目的，放射性药物应在病变部位滞留一定的时间，使累积剂量达 到治疗所需要的水平。,药物稳定性好,放射性药物的稳定性，对保证其有效性和安全性至关重要，因为放射性药物的 分解将导致下述后果（2）,引起药物生物学行为（生物分布）的改变；,导致器官和全身剂量增加等副作用；,使胶体类药物颗粒的均勻性改变；,造成药物溶液颜色改变；,产生杂质，如放射性核素从标记化合物上解离；,与容器发生吸收-吸附作用。后果之一是，使放射性浓度改变；,由于微生物存在，未灭菌的放射性药物会导致人体发热。,因此，一种新的放射性药物的稳定性研究特别重要。在研制阶段，这种研究主 要是对不同处方进行评价，以及确定贮存条件和药物的使用期；在生产阶段，则要 保证不同生产批药物的重现性，即每次都能稳定地生产出合格产品。,普通药物与放射性药物的相互作用,某些药物会影响人体对放射性药物的吸收、分布和排泄，使诊断结果失真或影 响疗效3。例如，乙酰唑胺会使m Tc-DTPA对交通性脑积水的诊断结果出现假 阳性;含碘或,含溴药物会使甲状腺吸134受抑，用Na 1311治疗甲状腺疾,病时将降低 疗效。鉴于此，在用放射性药物进行诊断或治疗时，一般不能使用有相互作用的普 通药物，以保证放射性药物的有效性。,(二）放射性药物质量保证与质量控制的一般准则,药品生产质量管理规范是药品生产企业管理生产和质量的基本准则，放射 性药物生产厂家必须严格实施，以达到可靠的质量保证。在此，不对GMP作全面 阐述，仅就放射性药物质量保证与质量控制的若干重要问题作概略讨论。,1.人员资格,任何满足要求的放射性药物质量控制和质量保证体系，均取决于经过良好培 训、具有经验的高素质人员。,2.般规程,放射性药物的可靠生产与质量保证，必须制订并严格执行生产工艺规程及作 业指导书，这些规程应按程序经,过批准。,一般工艺规程至少应包括：品名，剂型，生产工艺操,作要求，中间产品、成品的 质量标准和技术参数，贮存注意事项，包装容器与材料要求等。,作业指导书是有关准备、生产、配方、分析、贮存和文件等各工序的详细工作 手册。,工艺规程与作业指导书应形成文件。每个生产批产品均应作详细记录。,3.原辅料及容器控制,原辅料、包装容器的控制是GMP的一部分。原辅料的质量必须符合国家药 品标准、生物制品规程和其他药用要求；直接接触药物的包装容器不得对药物质量 产生不良影响。应强调的是，生产放射性核素的靶材料是重要的原料，其纯度必须 满足药物质量的要求。,4.质量指标,放射性核纯度,对放射性核纯度的要求，如前述，主要是为了避免对研究对,象产生不必要的辐 射剂量，也是为了避免显像质量下降和限制测量的误差。对放射性药物核纯度的 任何要求应是充分地满足预期的使用要求。,对放射性核素杂质的测定，一般采用各种合适的射线谱仪，如测定）杂质，可 采用多道）谱仪。测定时根据实际情况的要求，或直接测定或通过化学分离后进 行测定。,化学纯度,化学纯度方面的第一个要求是标记化合物同一性的检验，包括化合物立体异 构体纯度的检验，这无论在何时都是必须考虑的。放射性药物化学量少，有时不能 或妨碍采用标准分析流程，化学同一性往往通过与标准品比较而得到确认。大多 数情况下是采用色谱法，比较标记化合物与非放射性标准品的移动度。必需的参 考化合物不仅包括所要求的化合物，还包括它的立体异构体。为使鉴定流程的误 差减至最小，至少应采用两个不同且独立的色谱分离流程。,化学纯度的第二个要求是，制剂中不含有任何不希望的化合物。少量的化学 杂质，甚至低于分析的可探测灵敏度，都可能在分子水平上干扰诊断程序的效能。杂质可能对主动运输机理、酶或受体结合产生竞争。,放射化学纯度,放射化学杂质可能来源于放射性核素生产、随后的化学过程（例如，反应不完 全，副反应，与杂质或溶剂的反应，或保护基清除不完全）、失误或制备分离不完全，或者贮存期间发生的化学变化(例如辐射分解）。由于时间的限制，常规质量保证 通常是建立在可灵敏探测放射性的色谱法基础上的。,放射性HPLC最有可能用于标记化合物放射化学纯度的常规质量控制，因为 它兼有高速、高分辨率和高灵敏度之特点。进行准确的质量控制必须对分离后的 成品进行单独分析，最好是尽可能接近用于人体前。仅从制备型HPLC分离的标 记化合物得到的分析数据，不能揭示峰收集误差,或杂质分辨率很差。后一问题是 由于与分析型HPLC相比，制备型HPLC本身的选择性较低造成的。通过分析流 程与合适标准的定期校对，可以很好地避免上述缺陷。在许多情况下，其他方法亦 能用于放射化学纯度的测定，这些方法包括纸色层、放射性气相色谱、放射性薄层 色谱和酶分析。,比活度,在对比活度要求不甚高的应用中可以放宽对比活度的要求。如在葡萄糖衍生 物、氨基酸、脂肪酸和其他示踪剂等制剂中，含有大量的生理对应物质，此时对比活 度进行有代表性的测量就足够了。与放射性药物生理活性相似的化合物杂质（如 前体、相似物和衍生物），将降低在体内的表观比活度或有效比活度。,药物学质量,注射用放射性药物，必须对药物学质量(无菌、无热原、等渗性、PH值)及稳定 性进行控制。对于短寿命放射性药物，上述质量指标的保证，主要在于严格按规定 的生产工艺流程操作。为保证产品符合药典的要求，应当对这些指标进行检验。,无菌灭菌是指破坏和（或）除去细菌和微生物。这里应当提及的是，放射 性药物不会因本身的辐射而自行灭菌。如果溶液用于注射，可用高压灭菌锅灭菌。然而，在高压灭菌之前，放射性药物对高压灭菌的稳定性必须予以证实。,许多药物是对热不稳定的化合物，灭菌一般是通过无菌过滤（0.22 pm膜）实 现的。每一种人体用放射性药物，其灭菌的有效性必须通过合格职业人员采用合 格流程独立地予以证实。,无热原热原是引起发烧的物质。一般地说，热原是细菌的副产物，且热原 这一术语可以用细菌内毒素替代。热原不能通过溶液的简单煮沸，也不能经过微 孔膜过滤除去。工艺过程应采用无热原的水溶液、试剂和玻璃器皿。在要求用矿 物酸水解除去保护基的合成中，可以获得一个附加的安全性，因为在pH0.1 cm3)时，利用加热、外部减压等方法使源内气体逸出，同 时携带出放射性。可将源预先放置于液体(如闪烁液）中，测量液体活度；如果源内 无空隙，则将源放人液体,中，加热或浸泡规定时间后，测量液体的放射性。也可长 时间置于大气下，用擦拭法测量擦拭下的放射性。,各种方法一般均以逸出放射性小于200 Bq为判定合格的标准。,(2)非放射性方法,当源内空隙大于0.1 cm3时，利用加热或减压等方法，然后观察逸出气体的数 量。为了精确定量，可采用充氦法，然后用氦质谱检测仪检查氦漏率。,气体泄漏量与放射性核素泄漏量之间的换算很复杂。国际上以不可浸出的放 射性物质泄漏量不超过1 uPa*m3、s一1为合格，对可浸出的则以不超过0.01 uPa*im3s 1 为合格。,为了简化操作，有时只观察源在减压或增温后在液体中有无连续气泡产生。此方法往往受观察条件影响，难以达到要求的精确度，因此，必须证明在实际使用 条件下能符合要求（例如用氦质谱法核对）。,五、放射性标准物质的质量控制,放射性标准物质质量控制的目的是保证其量值的准确和统一。为此，必须对 影响放射性标准物质质量的主要因素实施控制。这里着重叙述常用放射性标准溶 液和固体标准源的质量控制。,(一)放射性标准溶液的质量控制,影响放射性标准溶液质量的主要因素是放射性浓度及其不确定度、核纯度、化 学组成、溶液均勻性和稳定性等。应当严格控制这些因素，使它们引起的不确定度 分量控制在总不确定度要求的范围内。下面介绍应控制的主要技术指标及其检验,方法。,放射性标准溶液大体分为两级。一级标准溶液是精确度最高且应用最广的一 种，其放射性浓度不确定度一般4%;二级标准溶液（如医用标准溶液等），其测量 不确定度为4%8%。,放射性浓度,放射性标准溶液必须给出放射性浓度及其不确定度。放射性浓度的测量方法 视核素的不同衰变类型而异（见第十章）。,表10.2给出了常用放射性标准溶液放 射性浓度值的不确定度。,放射性核纯度,在有效使用期内，放射性核纯度应满足放射性浓度量值总不确定度的要求。对于一级标准溶液，放射性核素杂质含量通常应小于主放射性核素的0.1%，二级,标准溶液一般不大于0.2%。核纯度检验方法见第十章。,3.溶液化学组成,化学组成包括核素的化学形式、介质酸度和载体浓度等。适宜的化学组成是 保持标准溶液化学物理性质稳定的必要条件，能够使放射性核素处于均勻、无吸附 和稳定的真溶液状态。溶液的适宜化学组成见表10.2。,均勻性,均勻的放射性核素溶液应透明、无沉淀、无胶体、无霉变和无悬浮颗粒。其检 验方法包括:简单目视；基于丁塔尔效应的观察；微生物培养和对同一放射性溶液 在不,同部位多次行取样测量。对于均勻性好的放射性核素溶液，其放射性浓度 应在测量不确定度范围内保持一致。,吸附损失,放射性核素不应吸附在瓶壁或吸附量可以忽略。吸附损失量可以通过文献 10中给出的方法进行测定。,稳定性,在有效使用期内，不同时间的放射性浓度（经衰变校正后）应在不确定度范围 内保持不变。检验标准溶液稳定性的方法是，定期测量其放射性浓度，并通过测量 值与给定值之间的差异来判断是否稳定。,此外，含有标准溶液的安瓿经火焰熔封后，不应有任何泄漏。检验其是否泄漏 的方法见国家有关标准，也可在常压条件下将之放置一段时间，如果前后两次测量 结果在测量不确定度范围内一致，则认为密封良好。,此外，标准溶液容器外表面不应有放射性沾污。通常用擦拭法检验，放射性应 低于200 Bq。,(二)固体标准源的质量控制,一般将固体标准源分为一级和二级。一级标准源必须给出源的放射性活度，总不确定度为1%4%;二级标准源一般只给出表面粒子发射率，仅当需要时注 明其放射性活度，总不确定度通常为4%6%。,1.放射性活度或表面粒子发射率,对于一级固体标准源，放射性活度或表面粒子发射率由国家基准装置或经国 家标准机构认可的直接测量装置进行测量，并按照第十章中的方法给出测量结果 及其总不确定度。二级标准源则以一级标准源作为标准，采用间接方法测量其放 射性活度或表面粒子发射率。总不确定度由一级标准源不确定度与来源于间接测 量不确定度分量合成给出。,源结构,一级固体标准源为有机薄膜夹心源，并以适当的支持环固定，支持环结构和尺 寸应符合DJC规定要求。放射性物质处于支持环中心，活性区线性最大直径为mm和8 mm，偏离源几何中,心点最大线度径向不大于2 mm，轴向不大于5.mm。在保证牢固安全的前提下，有机薄膜面密度应尽量小，如一级，卩薄膜 源以镀金VYNS薄膜(VYNS面密度为10,g/cm2，金层面密度为1015啤/cm2)作 为源托，而X，）标准源的源托是面密度分别为2mg/cm2和14mg/cm2的聚酯膜。二级标准源一般以金属基片作为源托，活性区线性直径为820 mm，其上覆盖一 层有机膜作为保护层。,核纯度以及放射性物质的化学形式,详见第十章。应当指出，对任何固体标准源，放射性物质应限于活性区内，在 保护层或源壳之外不应有放射性沾污。,(三)放射性标准物质证书,严格说来，对于提供的任何放射性标准物质，都必须给出完整的证明文件，即 由放射性标准实验室签署的证书，用以说明放射性标准物质的制备、测量及其特性 等，其具体内容如下。,放射性核素,如果存在母子体关系，要说明主放射性核素是母体还是子体，或母子衡体。,标准物质描述,液体标准物质要给出它的质量、化学组成以及介质酸度等。固体放射性标准源则应说明其结构、尺寸及放射性物质的化学组成。气体标准源也要注明它的组 分，并给出一定温度下的气体体积和压力。,放射性核素杂质,它是放射性标准物质在使用过程中准确度下降的一个重要因素。应说明在参考时间内各种巳知或怀疑存在的放射性核素杂质的含量。,测量方法,包括测量放射性活度和表面粒子发射率所用的测量方法和技术，并说明是采用直接测量方法还是间接测量方法。,参考时间,