从循证医学看肺癌化学治疗的进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,目前第三代化疗药物广泛用于临床。国际上有随机对照临床研究将第三代新药（泰索帝、健择、泰素）与最佳支持治疗（BSC）比较,1.化疗对晚期NSCLC生存期的影响,MST*,1年生存率,#,P,值,泰索帝,1,7月,29,*0.047,BSC,4.6月,19,泰素BSC,2,6.8月,41,#,0.048,BSC,4.8月,39,1.Shepherd FA,J Clin Oncol.2000;18:2095-2103.,2.Ranson M,J Natl Cancer Inst.2000;92:1074-80,不同药物与最佳支持治疗(BSC)的比较（1）,不同药物与最佳支持治疗(BSC)的比较,（2）,MST,1年生存率,健择BSC,3,5.7月,25,BSC,5.9月,22,诺维本,4,28周,32,BSC,21周,14,Anderson H,British Journal of Cancer 2000;83:447-53,The Elderly Lung Cancer,Vinorelbine,Italian Study Group.,结果显示这些药物单药或联用BSC优于单用BSC，这说明化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期,2.化疗方案的选择,NSCLC的化疗迄今仍以含铂方案为主。患者MST增加1.52.0月，1年生存率提高10，6678的症状得到改善。,目前仍然是以铂类为基础、联合第三代化疗的两药方案，疗效较好，毒副反应较少。,入组人数,缓解率,MST,1年生存率,2年生存率 TTP,SWOG 9509,1,诺维本/顺铂,202,28%,8.1 月,36%,16%4月,泰素/卡铂,206,25%,8.6月,38%,15%4月,ECOG 1594,2,泰素/顺铂,303,21%,7.8月,31%,10%3.4月,健择/顺铂,301,22%,8.1月,36%,13%4.2月,泰索帝/顺铂,304,17%,7.4月,31%,11%3.7月,泰素/卡铂,299,17%,8.2月,35%,11%3.1月,TAX 326,3,泰索帝/顺铂,408,32%,11.3月,46%,21%5.5月,泰索帝/卡铂,406,24%,9.1月,38%,18%5.75月,诺维本/顺铂,404,25%,10.1月,41%,14%5月,不同第三代药物与铂类联用的两药方案研究结果,1.Kelly,J Clin Oncol 2001;19:3210-3218 2.Schiller,N Engl J Med.2002;346:92-8 3.Fossella ,J Clin Oncol.2003;21:3016-3024.,研究结果,TC组,GP组,NP组,IP组,可评价例数,145,146,145,145,1年生存率,51.0%,59.6%,48.3%,59.2%,MST(月),12.3,14.8,11.4,14.2,缓解率,32.4%,30.1%,33.1%,31.0%,毒副反应,可评价病例,148,151,146,147,3/4级中性粒细胞减少,87.8%,62.9,88.4%,83.7%,3/4级血小板减少,10.8%,35.1%,0.7%,5.4%,2-4级恶心,24.3%,57.6%,47.3%,60.5%,2-4级腹泻,4.7%,5.3,8.2%,48.3%,2-4级感觉神经病变,23%,0,0,1.4%,Kubota等,ASCO2004,#7006研究结果与毒副反应,虽然这些方案的疗效与毒副反应之间存在一定的差异，但是未发现某种化疗方案具有明显优势。,两药方案与单药方案比较,42%,48%,8.0 m,10.1 m,Docetaxel,D+DDP,GCGLC,3,32%,44%,9.0 m,11.0 m,Gemcitabine,G+Carbo,SLUSG,2,33%,37%,6.7 m,8.8 m,Pcltxl,P+Carbo,CALGB,1,1年生存率,中位生存期,方案,研究,1,Proc ASCO 21:1a(A#2),2002;,2,Proc ASCO 21:291a(A#1162),2002;,3,Proc ASCO 21:291a(A#1163),2002,3.化疗药物数对化疗疗效的影响,三药和两药联合方案的比较,NR,NR,NR,9.4 m,9.4 m,6.4 m,Gem+Cis,Nvb+Cis,Mito+Vlb+Cis,Melo,4,NR,NR,10.2 m,6.9 m,Gem+Carbo,Mito+Ifos+Cis,Rudd,3,38%,33%,10.2 m,8.2 m,Nvb+Cis,Nvb+Ifos+Cis,Souquet,2,35%,31%,35%,9.0 m,8.0 m,8.0 m,Gem+Cis,Gem+Cis+Nvb,Gem+Nvb,Alberola,1,1年生存率,中位生存期,治疗方案,研究,1,Proc ASCO 20:308a,2001;,2,Proc ASCO 20:225a,2001;,3,Proc ASCO 21:292a,2002;,4,Proc ASCO 21:302a,2002,两药方案优于单药方案，有较高缓解率、生存期,与两药方案比较，三药方案毒性增加，但是未能提高生存期。,IIIB期NSCLC“,DDP/Pac”“DDP/Gem”和“Pac/Gem”非铂方案疗效比较（EORTC 08975）,DDP/Pac DDP/Gem Pac/Gem P值,OR%,313627,PFS(月),4.45.63.9 (0.08),MST(,月,),8.18.86.9,1yr OS(%),363327 (0.09),Van Meerbeeck et al.(EORTC),ASCO 2001,A-1228,4.含铂与非铂方案的比较,ToxicityDDP/PacDDP/GemPac/Gem,No pts.159160161,Gr 4 neutropenia8.810.68.1,Gr 4 thrombocytopenia%0.6(1)11.3(36),*,1.9(6),Gr 3 nausea%6.39.43.1,*,Gr 3 vomiting%8135,*,Gr 3 sensory neurotoxicity%2.50.60.0,Gr 3 febrile neutropenia%1.92.51.2,N of Toxic deaths204,*,p,0.05,Van Meerbeeck et al.,(EORTC),ASCO 2001,A-1228,EORTC 08975,毒副反应,2005年ASCO年会关于含铂与非铂方案在NSCLC中的疗效、毒性比较,泰素健择,健择卡铂,P值,OS（月）,10,10.5,0.84,1年生存率（）,43,41,TTP(月),5.0,5.0,0.17,RR(%),31.5,28.5,0.47,3/4度中性粒细胞降低,17,28%,0.009,3/4度血小板降低,2.5,25%,0.001,3/4度贫血,5,12.5,0.001,3/4度神经毒性,5,0.5%,70,先前未接受,化/放疗,器官功能,&骨髓储备,正常,Zatloukal et al;Proc ASCO 21:307a(A#1225),2002,健择,1200 mg/m,2,x d1&8,卡铂,(AUC 5),x d 1,Q 3 wks,随机分层,IIB v IV,KPS,80,M v F,Site,5.“顺铂”还是“卡铂”？,捷克肺癌研究组:随机 III期临床试验比较健择+顺铂,vs,健择+卡铂,Zatloukal et al;Proc ASCO 21:307a(A#1225),2002,6.1,m 8.1m 40%,31%36%,(3%)17%1%,4%8%,81,健择,+,卡铂,5.6,m 8.1m 30%,19%14%,(1%)15%3%16%11%,77,健择,+,顺铂,Survival,TTP MST 1-Y,G3/4 毒性,白细胞 血小板 (出血),贫血 粒缺性 恶心/脱发,下降 下降 发热 呕吐,病人数,Arm,顺铂应用较早，被广泛使用，但胃肠道和肾毒性较大,卡铂胃肠道毒性低，但血液毒性大,卡铂适用无法耐受胃肠道反应或肾功能欠佳的患者。门诊化疗可选用卡铂,6.NSCLC的二线化疗,1999年美国FDA批准泰索帝单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌，泰索帝目前被认为NSCLC二线治疗的金标准。,Shepherd等,方案,人数,OS%,MST,1年生存率,泰索帝75mg/m,2,55,5.5,7.5月,37%,泰索帝100mg/m,2,49,6.3,5.9月,19%,BSC,100,4.6月,19%,Shepherd FA,J Clin Oncol.2000;18:2095-2103,泰索帝3周,泰索帝每周,TTP(月),2.7,2.9,总体生存期(OS）（月),7.1,5.4,3/4度贫血,3.3%,5.7%,3/4 中性粒细胞下降,8.8%,2.3%,1年生存期,29.2%,27.8%,Camps C,Lung Cancer.2003;41:S5.Abstract O-2.,为减少泰索帝的毒副反应，有学者对泰索帝每周方案与三周方案进行疗效与毒性的比较,三周方案的缓解率与每周方案类似，每周方案的毒副反应(特别是中性粒细胞下降方面)小于三周方案,因此在临床过程中，我们对于一般情况欠佳或高龄患者可以选用泰索帝每周方案。,Pemetrexed（培美曲赛）与泰索帝的疗效比较,泰索帝,N288,pemetrexed,N283,RR,8.8%,9.1%,MST(月),7.9%,8.3%,总体生存期(OS）（月),7.1,5.4,1年生存期率,29.7%,29.7%,TTP(月),2.7,2.9,MPFS,(月),2.9,2.9,Hanna N,J Clin Oncol.2004 May 1;22(9):1589-97.,pemetrexed（培美曲赛）与泰索帝的毒性比较,泰索帝,N288,pemetrexed,N283,P,值,度中性粒细胞减少,40.2,5.3,0.001,中性粒细胞减少性发热,12.7,1.9,0.001,中性粒细胞减少性感染,3.3,0,0.004,不良事件的住院率,10.5,6.4,0.092,丙氨酸转氨酶增高,7.9,1.4,0.001,与泰索帝相比，pemetrexed疗效相似，但在毒性反应上要小，2004年已授美国FDA批准pemetrexed 用于NSCLC的二线治疗,MST,1年生存率,70岁,9.05月,37.9%,70岁,8.53月,29.1%,P值,0.29,70岁的患者PS评分均为0或1分，化疗前各项器官功能指标均在正常范围,Langer CJ,J Natl Cancer Inst 2002;94:173-181,比较70岁与70岁两组晚期（期与期）NSCLC患者接受铂类联合化疗的临床结果,7、老年病人（,70岁,）的化疗,高龄但一般情况较好的NSCLC患者可以耐受含铂化疗，年龄不是限制化疗的唯一因素。,G vs GCb in PS=2 NSCLC Patient,A prospective randomized phase II study,P.A.Kosmidis,ASCO2004,#7058,G单药组,(n=51),GCB组,（n=51),P值,%疾病控制率(OR+SD),4(25),14(35),0.14,TTP(月）,2.98,4.07,0.36,MST(月),4.8,6.7,0.49,1年生存率,17.8,20,0.8,%中性粒细胞减少3(4)级,2(0),5(2.5),0.0001,%血小板减少 3(4)级,0(0),5(2.5),0.05,%贫血 3(4)级,2(0),7.5(0),0.05,%总体感觉改善,64,65,1.0,%至少一项症状改善,71,67,0.79,8.对PS2病人的化疗,就临床受益，TTP,MST和1年生存率来说，GCb并不优于G单药，且毒性较大。,ECOG 1599:紫杉醇/卡铂 vs 健择/顺铂在PS 2的患者中的随机II期临床研究,W.J.Tester et al,ASCO2004,A#7055,随,机,分,组,健择,1000 mg/m,2,x d1，8,顺铂,60 mg/m,2,x d1,Q 3 wks,病人情况,N=103,PS 2,紫杉醇,200 mg/m,2,卡铂,AUC 6,Q 3 wks,W.J.Tester et al,ASCO2004,A#7055,疗效,PCb,GC,毒副反应,3(4)级,PCb,例/%,GC,例/%,可评价病例数,38,40,可评价病例数,51,47,ORR,16%,25%,粒缺,51(26)%,33(11)%,SD,47,35%,血小板减少,12(0)%,1(5)%,TTP(月),4.2,4.8,乏力,10(2)%,1(0)%,MST(月),6.1,6.8,神经毒性,8(0)%,0,1年生存率,19,25%,所有4/5级,毒副反应,39%,26%,ECOG 1599:紫杉醇/卡铂 vs 健择/顺铂在PS 2的患者中的随机II期临床研究,一般状况较差（PS=2）的患者可以考虑选用化疗。,另外需要说明的是，由于肿瘤本身造成PS差的患者使用化疗的益处较佳,非铂方案可以适用于一些一般情况欠佳的老年患者,MVP-3MVP-6,n=155 n=153,ORR,31%38%,TTP,5 月 5 月,SURVIVAL,Median6 月 7 月 p=.40,Smith et al.JCO 19:1336,2001,随机临床试验 MVP x 6,vs,MVP X 3,9.晚期NSCLC的化疗周期以及时间,TC x 4To Progresion,n=114 n=116,CYCLES,4,4,ORR,21%p=n.s.,SURVIVAL,Median 7.8 mos p=n.s.,1-yr,2-yr 32%,15%,Socinski et al.Proc ASCO 20:309a,2001(Abst 1232),随机临床试验 TAXOL/CARBO x 4,vs,TO PROGRESSION,化疗的最佳周期仍有待进一步研究。并非化疗周期越长，患者得益越多。,化疗联合ZD1839和安慰剂疗效比较（Intact 1,Intact 2)未见疗效差别（,Gefitinib,联合健择顺铂（,GP,）与泰素卡铂（,TC,）治疗,NSCLC,患者,）,Gefitinib,mg/天,RR(),TTP,1年生存率,MST,INTACT 1,250,50.2（CR 3.0）,5.85月,41,9.86月,500,49.7（CR 2.1）,5.55月,43,9.92月,安慰剂,44.8（CR 0.9）,5.98月,45,11.07月,INTACT 2,250,35.0（CR 2.3）,5.32月,41,9.82月,500,32.1（CR 0.6）,4.67月,37,8.74月,安慰剂,33.5（CR 1.0）,5.06月,42,9.92月,10.化疗联合靶向药物治疗初治晚期NSCLC,TALENT 和 TRIBUTE,安慰剂,Gemzar+Cisplatin,6 cycle,Erlotinib,150mg/day,Gemzar+Cisplatin,6 cycle,TRIBUTE,R.S.Herbst et al,ASCO2004,A#7011,1059 pts,初治,PS 0,1,Erlotinib,150mg/day,Paclitaxel+Carboplatin,6 cycle,安慰剂,Paclitaxel+Carboplatin,6 cycle,TALENT,U.Gatzemeier et al,ASCO2004,#7010,1172 pts,初治,PS 0,1,随机分组,随机分组,化疗,Erlotinnib组 vs 化疗 TALENT 和 TRIBUTE,Erlotinnib组,95%CI,安慰剂组,95%CI,OS(天),301,274-315,309,282-343,TTP(天),167,146-183,179,154-202,Erlotinnib组,安慰剂组,HR(95%CI),P值,OS(月),10.8,10.6,0.99(0.86;1.16),0.95,ORR,21.5,19.3,0.36,OR Duration(月),5.5,5.0,0.85(0.62;1.17),0.32,TTP(月),5.1,4.9,0.94(0.81;1.08,0.36,TALENT,TRIBUTE,在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中，Gefitinib和Erlotinib均有联合化疗的随机对照研究结果均为阴性，未见联合应用可以增效的结果，但表型有无EGFR突变、性别、吸烟及用药顺序可能会影响效果，有待今后深入。,Arm,病,例,数,3/4 毒副反应,疗效,白细,胞下,降,血小板下降,恶心,/呕吐,乏力,感染,皮疹,腹泻,缓解率,TTP,(月),Cetuximab,+NP,43,64.3%,7.1%,16.7%,16.7%,11.9%,4.8%,2.4%,31.7%,4.7,NP,43,51.2%,4.7%,14.0%,2.3%,4.7%,0,0,20.0%,4.2,R.Rosell et al,ASCO2004,A#7012,Cetuximab+NVB-DDP vs NVB-DDP,加用Cetuximab总缓解率高于对照组（31.7%20%）但差别无统计学意义,泰素卡铂bevacizumab与泰素卡铂的比较,疗效,毒性,RR,PFS,MST,4/5中性,粒细胞,降低,血栓及,血栓形,成,出血,治疗相,关死亡,泰素卡,铂,10,4.5月,10.2月,16.4,3,1.0,2例,泰素卡,铂,bevacizu,mab,27,6.4月,12.5月,24,3.8,4.1,9例,P值,0.0001,0.0001,0.0075,Rosell R,Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:618.Abstract 7012.,2005年ASCO年会中有获得阳性的生物靶点与化疗合用的结果，使与会人注目,RR、无进展生存期、及MST均以联用bevacizumab组为好，P值有意义，毒性反应，中性粒细胞、血栓形成及出血以bevacizumab联用化疗组高,5例死亡原因与出血有关，均在联用bevacizumab组,Bevacizumab诱致出血主要发生在鳞癌和中央型，试验均为非鳞癌患者，提示bevacizumab应该选用于非鳞癌患者。,11.小细胞肺癌的化疗,EP方案被认为是小细胞肺癌最常用的规范方案，具有较好的疗效，且毒性较低。近年治疗小细胞肺癌的新药能否获得更好的结果呢？2005年ASCO年会有大样本的报道,TP（95CI）,EP（95CI）,HR,P值,MST（月）,39.3（37.442.4）,40.5（37.143.6）,1.06,0.4734,1年生存率（）,31.4（26.437）,39.3（26.830）,MTTP（月）,24.1（22.125.1）,25（24.126.9）,1.19,0.02,CR(例/%),25/220,21/251,OR(%),63（58.267.8）,68.9（64.373.4）,J.R.Eckardt,Proc Am Soc Clin Oncol.2005;23:621s Abstract 7003.,1.拓扑替肯联合顺铂（TP）与EP方案在广泛期小细胞肺癌中的随机比较,2.Irinotecan(CPT-11，I)顺铂与EP方案的随机比较,IP,EP,MST（月）,9.3,10.2,1年生存率（）,35,36.1,MTTP（月）,4.1,4.6,RR(%),52,51,3/4度中性粒细胞降低(%),36,86,贫血(%),5,11,3/4度血小板降低(%),4,19,腹泻(%),21,0,N.H.Hanna,Proc Am Soc Clin Oncol.2005;23:622s.Abstract,LBA7004,3.VP16卡铂与VP16常规分次顺铂在广泛期初治小细胞肺癌的随机研究结果,VP16卡铂,VP16,顺铂,P值,RR(%),73,73,PFS(月),5.3,4.7,0.2,1年生存（）,41,35,0.54,MST(月),10.6,9.8,H.Okamoto,Proc Am Soc Clin Oncol.2005;23:623s.Abstract,LBA7010,12.靶点治疗的联合,Phase I/II trial evaluating bevacizumab in combination with erlotinib for patients with recurrent non-small-cell lung cancer,Number of patients,40(phase II 34),Median age,59 yrs(36 to 72 yrs),Sex:Female,21,Adenocarcinoma,30,Partial responses,8(20%),Stable disease,26(65%),Median overall survival,12.6 mos(phase II),Progression-free survival,6.2 mos(phase II),erlotinib,150 mg/day+,bevacizumab,15 mg/kg every 21 days,most common adverse events:mild to moderate rash,diarrhea,and,proteinuria,JBR 21:Results,Tarceva,Placebo,Number of patients,488,243,Response Rate,8.80%,-,Stable Disease,35%,27%,Median Survival,6.7 months,4.7 months,1-Year Survival,31%,22%,Progression Free Survival,2.2 months,1.8 months,13.在多学科治疗中的发展,几乎大部分非小细胞肺癌治疗方案中都需采用化疗,期别,IA,IB,II,IIIA,IIIA,IIIA,IIIB,治疗方案,手术,手术,+,辅助化疗,手术,+,辅助化疗,镜下N2,手术+,辅助化疗,可手术,新辅助化疗,+手术+,辅助化疗,不可手术,化放疗加,巩固化疗,争取手术,辅助化疗,化放疗加,巩固化疗,化疗,为主,生物靶点治疗,谢谢！,