脉管内寄生虫.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,症状,全身症状寒战、发热、头痛、乏力,或有肝脾肿大、厌食腹泻等消化系统症状,或有心血管系统、神经系统、贫血、肾病等症状体征,或有淋巴结肿大、淋巴管阻塞等症状体征,病因：物理、化学、代谢、病原生物感染（细菌？病毒？其他病原生物感染？）,世界卫生组织热带病研究和培训特别规划,(TDR),重点防治的,10,种主要热带病,中，,8,种是寄生虫病：,疟疾,血吸虫病,淋巴丝虫病,（,2,种）,盘尾丝虫病,利什曼原虫病,非洲锥虫病,美洲锥虫病,除盘尾丝虫外，,7,种均寄生于人体的脉管系统中,类别,感染阶段,感染方式,寄生部位,终宿主,中间宿主,检验取材,丝虫（班氏、马来、帝汶）,线虫,丝状蚴,蚊叮咬,淋巴系统，,人,蚊,血液、体液,日本血吸虫,吸虫,尾蚴,经皮钻入,门脉,-,肠系膜下静脉,人、牛等,钉螺,粪便、结肠组织、血液,疟原虫,原虫,子孢子,蚊叮咬,红细胞,蚊,人,血液,利什曼原虫,原虫,无鞭毛体,白蛉叮咬,巨噬细胞,人、犬等,白蛉为媒介,骨髓、淋巴结、脾穿刺物，血液,冈比亚锥虫,原虫,锥鞭毛体,须舌蝇叮人吸血,血液、淋巴液、脑脊液,人、牛、犬等,舌蝇为媒介,血液、淋巴液、脑脊液、骨髓穿刺物等,罗德西亚锥虫,原虫,锥鞭毛体,刺舌蝇、淡足舌蝇叮人吸血,血液、淋巴液、脑脊液,人、牛、非洲羚羊等,舌蝇为媒介,同上,克氏锥虫,原虫,锥鞭毛体,锥蝽粪便污染传播,吞噬细胞、非吞噬细胞,人、犬、猪等,锥蝽为媒介,同上,巴贝西虫,原虫,子孢子,蜱叮咬,红细胞,人、鼠、家畜等,蜱为媒介,血液,马来丝虫,日本血吸虫,利什曼原虫,前鞭毛体,锥,鞭毛体,巴贝西虫,巴贝西虫,疟原虫,Plasmodium,Department of Human Parasitology,Hebei North University,教学大纲,熟悉孢子虫纲基本特征。,掌握疟原虫形态、生活史、致病、诊断、防治原则及首选药物。,熟悉恶性疟原虫环状体、配子体形态；恶性疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫与间日疟原虫生活史的主要区别点疟原虫的免疫学及流行特点。,重点难点,重点：疟原虫的致病和实验诊断及防治原则,难点：疟原虫生活史与致病机制,疟原虫（,Malaria Parasite,）是疟疾（,Malaria,）的病原体。,疟疾是一种古老的传染病。俗称,“,冷热病,”,、,“,打摆子,”,、,“,发疟子,”,、,“,脾寒,”,、,“,瘴气,”,等。,疟疾典型临床表现：周期性、规律性寒战、发热和出汗。,疟疾（,Malaria,）是世界六大热带病和我国五大寄生虫病之一，对人类危害极大，非洲每年死于疟疾的儿童约,100,万。,malaria,主要分布在热带、亚热带各国。在我国华南、华中的某些地区，特别是云南和海南省尚有不少病例。,malaria,仍是我国重点防治寄生虫病之一。,教学内容,疟疾简史,疟疾是人类是一种古老的疾病，国外古籍中称疟疾为,“,bad air”,，后来意大利学者称疟疾为,“,malaria”,，“,mala”,是不良，“,aira”,是空气之意；,与我国古代称疟疾为,“,瘴气,”,之意相近。,我国早在,3000,多年前的,殷商时代,就已有疟疾流行的记载，,“,疟，秉枣,”,即以枣治疟的经验；,西周时期,周礼,疾医,说,“,四时皆有疠疾,”,，而,“,秋时有疟寒疾,”,，指出疟疾主要流行于秋季；,礼记,月令,说孟秋,“,行夏令，则国多火灾，寒热不节，民多病疟,”,，也指出疟疾主要在秋季流行；,战国时代,记述了,更多有效治疗疟疾的药物，,东次四经,北号山,中描述有一种树,“,其状如杨赤华，其实如枣而无核，其味酸甘，食之不疟,”,；,秦汉,成书的,黄帝内经,素问,中,疟论,和,刺疟论,就是两篇疟疾专论，全面总结了秦汉及其以前人们对疟疾的认识，形成了较为系统的疟疾医学理论。,隋代,诸病源候论,提出,“,瘴,”,是由山峦毒气而起，其后国内外医学家都认为疟疾是一种恶浊的气体引起的，称为,“,瘴,”,气。,1880,年,11,月,6,日,，法国学者,Aphonse Laveran,用一台较原始的显微镜，在恶性疟病人血液中观察到雄配子体的,“,出丝,”,现象，于是认为疟疾是由一种产疟色素的寄生原虫入侵红细胞引起的。从而，发现了引起疟疾的病原体,疟原虫并据此获得,1907,年诺贝尔生理与医学奖。,Charles Louis Alphonse Laveran,France,Institut Pasteur Paris,France,1845-1922,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1907,in recognition of his work on the role played by protozoa in causing diseases,在证实丝虫病的媒介是蚊子的伟大热带病学者,Patrick manson,建议下，在印度工作的英国军医,Ross,于,1897,年，,终于在,“,翅膀上有斑点的蚊子,”,即按蚊（,Anopheles,）看见了一种人类疟原虫的卵囊。证实按蚊是疟疾的传播媒介，阐明了疟原虫在按蚊体内的生活周期及通过叮咬进行传播，因而获,1902,年诺贝尔生理与医学奖,。,Ronald Ross,Great Britain University College Liverpool,Great Britain,1857,1932,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1902,for his work on malaria,by which he has shown how it enters the organism and thereby has laid the foundation for successful research on this disease and methods of combating it,1934,年，,Raffaele,等注意到鸟类疟原虫有一个寄生于组织的时期。,1938,年，,James,和,Tate,描述了鸡疟原虫（,P.gallinaceum,）的红外期。,这时，疟疾学家认识到所有虫种可能都有一个组织期。这一观点被,Hamilton Fairley(1947),在人疟原虫证实。,1948,年，,Shortt,，,Garnham,等终于以食蟹猴疟原虫在猴身上做的试验证实灵长类疟原虫的子孢子的确在肝细胞发育（红细胞外期）。,之后，恶性疟原虫、间日疟原虫,(Shortt,等，,19491951),、卵形疟原虫,(Garnham,，,Brav,等，,1954),和三日疟原虫,(Bray,，,1960),在肝细胞内的发育，也相继被证实。,1977,年，,Lysenko,等,发现间日疟原虫子孢子进入肝细胞后发育速度不同，并据此提出子孢子休眠学说。,Krofoski,等,在以子孢子感染的猴发现微小的蛰伏的休眠子时,(1980,，,1982,，,1986),，人们认为这是对复发现象更令人满意的解释。,子孢子多态性学说（,polymorphism of the sporozoites,）,以,Shute,Moshkovski,及,Lysendo,等人为代表，认为有速发型子孢子（,tachysporozoite,）和迟发型子孢子（,bradysporozoit,）,目前人们认为，子孢子侵入肝脏后早期的短时去向尚有争议，休眠子发育并导致复发的原因和过程尚未明了。,Julius Wagner-Jauregg,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1927,for his discovery of the therapeutic value of malaria inoculation in the treatment of dementia paralytica”,Austria,Vienna University Vienna,Austria,1857-1940,从,1880,年到,1986,年,，经过,100,多年历史,，疟原虫生活史发展到如今的水平。,疟原虫的分类,原生生物界,(Kingdom Protista),原生动物亚界,(Subkingdom Protozoa),顶复门,(Phylum Apicomplexa),孢子纲（,Class Sporozoea,）,真球虫目,(Order Eucoccidiida),疟原虫科,(Family Plasmodidae),原生动物界（,KINGDOM PROTOZOA,）,新生动物亚界,2,（,Subkingdom 2 Neozoa,）,孢子虫门（,Phylum Sporozoa,）,球虫纲（,Class Coccidea,）,血孢目（,Order Haemosporida,）,疟原虫科（,Family Plasmodiidae,）,疟原虫,种类繁多，,现知有,156,种：,哺乳动物疟原虫,50,种；,鸟类的,41,种；,爬行动物,65,种。,宿主特异性：,各种动物等体内寄生的疟原虫其生物学方面有显著差异。,人体发现疟原虫,即间日疟原虫,(,Plasmodium vivax,恶性疟原虫,(,Plasmodium falciparum,),三日疟原虫,(,Plasmodium malariae,),卵形疟原虫,(,Plasmodium ovale,),间日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫均专性寄生于人体，三日疟原虫可感染人及非洲猿类。,我国主要有间日疟原虫和恶性疟原虫，三日疟原虫少见，卵形疟原虫罕见。近年偶见国外输入病例。,偶尔感染人体的猴疟原虫,诺氏疟原虫,(,Plasmodium knowlesi,),吼猴疟原虫,(,Plasmodium simium,),食蟹猴疟原虫,(,Plasmodium cynomolgi,),食蟹猴疟原虫巴氏种（,P.c.bastianelli,）,许氏疟原虫,(,Plasmodium schwetzi,),猪尾猴疟原虫,(,Plasmdium inui,),猪尾猴疟原虫肖氏种（,P.i.shortti,）,巴西疟原虫（,Plasmodium brasilianum,）,艾氏疟原虫（,P.eylesi,）,上述疟原虫可感染人体，但非常罕见。,一、形态,(Morphology),1.,在人体内发育,红细胞外期（红外期）肝细胞内,裂体增殖,红细胞内期（红内期）红细胞内,裂体增殖,滋养体期：小、大滋养体,裂殖体期：未成熟、成熟裂殖体,配子体期：雌、雄配子体,2.,在蚊体内发育,配子生殖 在蚊,胃腔内,进行有性生殖,孢子增殖 在蚊,胃壁,进行的无性生殖,（一）间日疟原虫红细胞内期,1.,环状体,(ring form),（早期滋养体,young trophozoite),1:normal red cell;2-6:ring form,特点：占红细胞体积的,1/3,。,胞质较少，蓝色，环状，中间为大空泡；,核红色，位于虫体一侧，似戒指的红宝石。,2.,大滋养体（,trophozoite,）（,晚期滋养体）,经,8,10,小时，虫体增大，伸出伪足，胞质增多，出现,疟色素（,malarial,pigment,）,红细胞胀大，颜色变淡，并出现能染成淡红色的小点，称,薛氏小点（,Sch,ffners,dots),。,3.,裂殖体（,Schizonts,）,未成熟裂殖体（,immature,schizont,）,经,40,小时，晚期滋养体发育成熟，虫体变圆，空泡消,失，核开始分裂，,2-12,细胞核。,受染,RBC,变大、形态不规则，颜色淡，有薛氏小点。,成熟裂殖体,Mature schizonts,裂殖子,12,24,个,，排列不规则，疟色素集中成堆。虫体占满胀大了的红细胞。,从红细胞释出裂殖子的全过程约需,1,分钟。在血液中的裂殖子，一部分被吞噬细胞吞噬，一部分侵入健康的红细胞，重复裂体增殖过程。,4.,配子体,(,gametocyte,),疟原虫经过几次红细胞内裂体增殖，部分裂殖子在红细胞内不再进行裂体增殖，而发育为雌性配子体（,female gametocyte,，即,macrogametocyte,）或雄性配子体（,male gametocyte,，即,microgametocyte,），,间日疟原虫配子体呈圆形或椭圆形，疟色素均匀分布于虫体内，核,1,个。,间日疟原虫雌配子体（,female gametocyte,，,macrogametocyte,）,虫体较大，占满胀大的红细胞,胞质致密，深蓝色,核小致密，深红色，多位于虫体一侧,疟色素分散,虫体较小，胞质浅蓝,核大疏松，淡红色，多位于虫体的中央。,间日疟原虫雄配子体（,male gametocyte,microgametocyte,）,瑞氏,Wright,或姬氏,Giemsa,染色,虫体在红细胞内,;,核染成紫红色,;,胞质呈兰色,;,棕黄色疟色素。,边缘型 或,marginal form,齐氏点,(Ziemanns dots),恶性疟原虫,间日疟原虫,三日疟原虫,卵形疟原虫,被寄生红细胞的变化,正常或略小，可有数颗粗大紫红色的,茂氏点,除环状体外，其余各期均胀大，色淡；滋养体期开始出现较多鲜红色、细小的,薛氏小点,正常或略小；偶见少量、淡紫色、微细的,齐氏小点,略胀大、色淡、多数卵圆形，边缘不整齐；常见较多红色、粗大的,薛氏小点,，且环状体期已出现,环状体（早期滋养体）,环纤细，约为红细胞直径的,1/5,；,核,12,个；红细胞内可含,2,个以上原虫；虫体常位于红细胞边缘,胞质淡蓝色，环较大，约为红细胞直径的,1/3,；,核,1,个，偶有,2,个；红细胞内只含,1,个原虫，偶有,2,个,胞质深蓝色，环较粗壮，约为红细胞直径的,1/3,；核,1,个；红细胞内很少含有,2,个原虫,似三日疟原虫,大滋养体（晚期滋养体）,一般不出现在外周血液，主要集中在内脏毛细血管。体小，圆形，胞质深蓝色；疟色素黑褐色，集中,核,1,个；胞质增多，形状不规则，有伪足伸出，空泡明显；疟色素棕黄色，细小杆状，分散在胞质内,体小，圆形或,带状，,空泡小或无，亦可呈大环状；核,1,个；疟色素深褐、色粗大、颗粒状，常分布于虫体边缘,体较三日疟原虫大，圆形，空泡不显著；核,1,个；疟色素似间日疟原虫，但较少、粗大,未成熟裂殖体,外周血不易见到。虫体仍似大滋养体，但核开始分裂；疟色素集中,核开始分裂，胞质随着核的分裂渐呈圆形，空泡消失；疟色素开始集中,体小，圆形，空泡消失；核开始分裂；疟色素集中较迟,体小，圆形或卵圆形，空泡消失；核开始分裂；疟色素集中较迟,成熟裂殖体,外周血不易见到。裂殖子,836,个,，排列不规则；疟色素集中成团,虫体充满胀大的红细胞，裂殖子,1224,个,，排列不规则；疟色素集中,裂殖子,612,个,，常为,8,个，,排成一环；,疟色素常集中在中央,裂殖子,612,个,，通常,8,个，,排成一环；,疟色素集中在中央或一侧,雌配子体,新月形，,两端较尖，胞质蓝色；核结实，深红色，位于中央；疟色素黑褐色，分布于核周围,虫体圆形或卵圆形，占满胀大的红细胞，胞质蓝色；核小致密，深红色，偏向一侧；疟色素分散,如正常红细胞大，圆形；胞质深蓝色；核较小致密，深红色，偏于一侧；疟色素多而分散,虫体似三日疟；疟色素似间日疟原虫,雄配子体,腊肠形，,两端钝圆，胞质蓝而略带红色；核疏松，淡红色，位于中央；疟色素分布核周,虫体圆形，胞质蓝而略带红色；核大，疏松，淡红色，位于中央；疟色素分散,略小于正常红细胞，圆形；胞质浅蓝色；核较大，疏松，淡红色，位于中央；疟色素分散,虫体似三日疟原虫，疟色素似间日疟原虫,薄血膜中,4,种疟原虫的主要形态比较,（二）恶性疟原虫红细胞内期,环纤细,约为,RBC,直径的,1/5,，核,1,个，但,2,个常见。,红细胞常含,2,个以上原虫，虫体常位于红细胞的边缘，呈“鸟飞状”,1.,环状体,2.,大滋养体,体小结实，圆形，不活动,疟色素集中一团，黑褐色。,原虫此时开始集中在内脏毛细血管,3.,恶性疟原虫成熟裂殖体,裂殖子,8,36,个，通常,18,24,个，排列不规则，疟色素集中成一团。,虫体占红细胞体积的,2/3,至,3/4,。,4.,恶性疟原虫雌配子体,新月形，两端较尖，核致密，深红色，常位于中央。疟色素黑褐色，分布于核周围。,5.,恶性疟原虫雄配子体,腊肠形，两端钝圆，胞质色蓝而略带红，核疏松，淡红色，位于中央,疟色素黄棕色，小杆状，在核周围较多,Gametocyte of,P.falciparum,banana shaped gametocyte (,P.falciparum),Hemozoin(digested hemoglobin)deposited in the cells of the,spleen,in a human infected with malaria.(Original image from Parasites in Human Tissues,Department of Parasitology,Kyungpook National University School of Medicine,Korea.),(,三,),Plasmodium malariae,Trophozoites of,P.malariae,band-like or elliptic,Ring(CMU),Troph(DPDx),Troph(DPDx),Compact troph(CMU),Trophozoite,Band form(DPDx),Mature schizont(CMU),Gametocyte(DPDx),Female gametocyte(CMU),Gametocyte(DPDx),（四）,Plasmodium ovale,Ring(DPDx),Troph(DPDx),Mature schizont(CMU),Gametocyte(DPDx),Gametocyte(CMU),二、生活史,人,中间宿主；雌性按蚊,终宿主,并经历世代交替。,1,在人体内发育,红细胞外期（红外期）肝细胞内,为裂体增殖,红细胞内期（红内期）红细胞内，裂体增殖,配子体形成。,2,在蚊体内发育,配子生殖 在蚊胃腔内进行有性生殖,孢子增殖 在蚊胃壁进行的无性生殖,Life Cycle,红外期,红内期,人体内,蚊体内,1.,红细胞外期,裂体增殖,（,exo-erythrocytic stageschizogony,）,按蚊刺吸人血时，子孢子随唾液进入人体，约,30,分钟随血流侵入肝细胞。,在肝细胞内，子孢子滋养体裂体增殖红外期裂殖体裂殖子（约,12000,个）肝细胞破裂裂殖子散出血窦，一部分裂殖子被,M,吞噬，一部分则侵入,RBC,内发育。,目前认为间日疟原虫和卵形疟原虫的子孢子有：速发型和迟发型,（一）人体内发育,Cryptozoite in liver cell it will burst releasing merozoites,1-1,红外期,肝细胞内裂殖体,2.,红内期,裂体增殖、配子形成,（,erythrocytic stage,schizogony,、,gametocyte formation,）,由肝细胞释放出的红外期裂殖子侵入,RBC,内进行裂体增殖，称为红细胞内期（红内期）。包括滋养体和裂殖体两个阶段,基本过程：,环状体 大滋养体 未成熟裂殖体 成熟裂殖体 裂殖子其它,RBC,，重复上述过程几次，部分裂殖子在,RBC,内不再进行裂体增殖，而发育为配子体,红内期增殖周期：,间日疟和卵形疟为,48h/,代；三日疟,72h/,代；恶性疟,36-48h/,代,配子生殖,有性生殖,gametogony,sexual reproduction,按蚊刺吸疟疾患者血液，疟原虫随血入蚊胃，仅配子体存活并继续进行配子生殖，而其它各期疟原虫均被消化。,配子体形成配子（,male gamete,）或称小配子（,microgamete,）。,配子体逸出,RBC,外，发育为不活动的圆形或椭圆形的配子（,female gamete,）或称大配子,（二）蚊体内发育,雄配子形成（,exflagellation,showing microgametes,）,配子体几分钟内核分裂为,4,-,8,块，胞质亦向外伸出,4,-,8,条细丝，核分别进入细丝内，称,出丝现象,，即,配子形成,细丝脱离母体，在蚊胃腔中游动，即,配子（,male gamete,）或小配子（,microgamete,）,动合子（,ookinete,）,配子受精，形成圆球形的合子（,zygote,）。,数小时后，合子变为长形、香蕉状能活动的动合子,(ookinete),。,卵囊（,oocyst,）,动合子穿过蚊胃壁，在弹性纤维膜下，变圆并分泌囊壁形成球形卵囊,(oocyst),，也称囊合子。,Oocysts on outside of mosquito stomach,2.,孢子增殖,sporogany,卵囊逐渐长大并向蚊胃壁外突出，囊内的核和胞质反复分裂进行孢子增殖，生成成千上万的子孢子,子孢子（,sporozoites,）,from salivary gland,子孢子梭形，,10,15,m1,m,，主动从卵囊壁钻出或因卵囊破裂后散出，随血淋巴钻入蚊体组织，只有到蚊唾腺内的子孢子才具有传染性。,雌性按蚊,-,终宿主,-,虫媒,蚊唾液腺内含有疟原虫子孢子,当雌蚊刺吸人血时，可随唾液进入人体,雌性按蚊饱餐人血,Feeding female,Anopheles,生活史要点,1.,两个宿主：人为中间宿主，蚊为终宿主,2.,感染阶段：子孢子,3.,感染方式：蚊虫叮咬,;,输血或经胎盘。,4.,致病阶段：红内期疟原虫,5.,寄生部位：肝细胞、红细胞,6.,媒介：雌性按蚊,(,为终宿主）,7.,诊断阶段：红内期疟原虫,从子孢子进入人体至症状出现。,间日疟,11-25,天，平均,14,天，长潜伏期,6-12,月，甚至,2,年。,恶性疟,7-27,天，平均,12,天；,三日疟,18-35,天，平均,30,天；,卵形疟,11-16,天。,影响因素 原虫数量；机体免疫力；感染方式（输血感染潜伏期，为人工感染）；虫株毒力；服抗疟药否。,三、致病,pathogenesis,1.,潜伏期（,incubation period,）,2.,典型疟疾发作,(paroxysm),发热阈值,(threshold),间日疟原虫为,10500,个,/,l,血，恶性疟原虫为,5001300,个,l,血。,内源性热原质,红内期成熟裂殖体胀破红细胞，大量裂殖子、原虫代谢产物、红细胞碎片进入血流，部分被巨噬细胞、中性粒细胞吞噬，刺激这些细胞而产生；,外源性热原质,疟原虫的代谢产物。,内、外热原质共同作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，引起发热。,周期性：冷、热、出汗,寒战期（,Cold,）：,30m-2h,。畏寒，手足凉，全身颤抖、皮肤鸡皮样、面色苍白，口唇与指甲发紫，脉数有力；,发热期（,Fever,）：,4-6h,或更长。,T,：,39-41,，头痛、面赤、烦躁，重者可惊厥、谵亡、抽搐或昏迷。,出汗期（,Sweating,）,：,1-2h,。始微汗，继而大汗淋漓、体温骤降至正常。,间歇期：无力、头晕。,Fever Pattern and Schizogony in Malaria(,P.Vivax,),周期与红内期裂体增殖周期一致。,典型的,间日疟和卵形疟,隔日发作,1,次；,三日疟,为隔,2,天发作,1,次；,恶性疟,隔,3648,小时发作,1,次。,疟原虫,增殖不同步,、不同种疟原虫,混合感染,、,不同批次,的同种疟原虫重复感染时，发作可不典型。,疟疾,发作次数,主要取决于治疗、机体免疫力情况。,随着机体特异性免疫力逐渐增强，大量原虫被消灭，发作可自行停止。,3,再燃与复发,再燃（,recrudescence,）,疟疾初发作停止后，在无再感染的情况下，由于体内,残存的红内期,疟原虫，在一定条件下又大量增殖又引起疟疾发作，称为再燃。,再燃与宿主抵抗力和特异性免疫力的下降及疟原虫的抗原变异有关。,复发（,relapse,）,疟疾初发后，红细胞内期疟原虫已被消灭，未经蚊媒传播感染，但经过一段时间的潜隐期，又出现疟疾发作，称为复发。,子孢子休眠学说认为是,肝细胞内休眠子复苏,，发育释放裂殖子进入红细胞所致。,间日疟、卵形疟既有再燃，又有复发,；,恶性疟、三日疟原虫只有再燃。,4.,贫血,(anemia),发作次数越多，病程越长，贫血越严重。,贫血原因：,疟原虫对红细胞的,直接破坏,，但,贫血程度常超过疟原虫直接破坏红细胞的程度。,脾,功能亢进,巨噬细胞吞噬红细胞,骨髓造血,功能,受抑制,免疫病理,疟原虫寄生，红细胞隐蔽的,抗原暴露,，刺激机体产生自身抗体，导致红细胞的破坏。附着在红细胞上的,免疫复合物,可与补体结合，引起红细胞溶解或被巨噬细胞吞噬。,5.,脾肿大,恶性疟病人（巨脾）,初发患者,多在发作,34,天后脾开始肿大。脾切面颜色变深，大可达脐下，重量可达,500,至,1000g,，经积极抗疟治疗，脾可恢复正常大小。,慢性患者,脾纤维化，包膜增厚而变硬。虽经抗疟根治，也不能恢复到正常。,原因,是脾充血和单核,巨噬细胞增生，晚期纤维组织增生。,“,热带巨脾综合症,”,见于非洲或亚洲某些热带疟疾流行区。,患者多伴有,肝大,、门脉高压、脾功能亢进、贫血等症状；血中,IgM,水平增高等。,6.,疟疾肾病,多见于三日疟患者，以非洲儿童患者居多。,抗原抗体复合物,沉积于肾小球基底膜上，激活补体，产生白细胞趋化因子，致中性粒细胞局部聚集，释放蛋白溶解酶，造成血管栓塞和组织坏死。,可出现尿液异常。长期未愈可出现,肾病综合征，,表现为全身水肿、腹水、蛋白尿、高血压，最后导致肾衰。,7.,凶险型疟疾,脑型、超高热型、休克型、胃肠型等。,凶险型疟疾来势凶猛，死亡率很高。多表现为持续高烧、全身衰竭、意识障碍、呼吸窘迫、惊厥、昏迷、肺水肿、异常出血、黄疸、肾功能衰竭、血红蛋白尿和恶性贫血等。,凶险型疟疾绝大多数由恶性疟原虫所致，但间日疟原虫引起的脑型疟国内已有报道。,此型疟疾多发生于流行区儿童、无免疫力的旅游者和流动人口。,脑型疟疾（,cerebral malaria,CM,）,临床上中枢神经系统症状明显，如剧烈头痛、呕吐、昏睡或昏迷、谵妄、抽搐、惊厥、体温高达,40,41oC,、血压下降，脉搏细弱等。但个别也有不发热者。常因昏迷并发感染而死亡。,机械性学说,聚集在脑血管内被疟原虫寄生的红细胞和血管内皮细胞发生粘连，造成微血管阻塞及局部缺氧所致。,炎症学说（,Maegraith,）,弥漫性血管内凝血学（,DIC,）说,(Dudgeon 1917),脑型疟疾机制,近年认为是一种,多因素参与的免疫病理性疾病,。患者体内某些细胞因子、粘附因子和一氧化碳是引起,CM,发病的重要因素，如过量的,TNF-,、,IFN-,等细胞因子激活内皮细胞表达粘附受体，增强内皮细胞的粘附性，使受染红细胞粘附于脑的微血管内，导致血管阻塞，制成脑局部缺氧和营养耗竭而引起脑并发症。,凶险型疟疾,的发病机制,不同疟疾流行区，凶险型疟疾的高发人群和临床表现都很不同：,稳定的高度疟疾流行区,高发人群：出生几个月的婴儿和,5,岁以下幼童，主要表现是恶性贫血。,中度疟疾流行区,脑型疟疾和代谢性酸中毒是儿童常见的凶险型疟疾。,低度疟疾流行区,急性肾衰竭、黄疸和肺水肿是成年人常见的临床表现；贫血、低血糖症和惊厥在儿童中比较多见；而脑型疟疾和代谢性酸中毒在所有的年龄组都可有。,恶性疟病人脑标本切片,免疫,1,先天抵抗力,(natural resistance),与宿主种类和遗传特性有关。,Duffy,血型阴性者,间日疟原虫裂殖子在红细胞膜上的受体是,Duffy,血型抗原，,Duffy,血型阴性者，间日疟原虫不能入侵红细胞。,90%,以上西非黑人,Duffy,血型抗原阴性。,镰状细胞贫血者,恶性疟原虫不易感，感染率低、死亡少。因为在缺氧条件下红细胞内钾离子浓度下降，可造成疟原虫死亡；镰状细胞血红蛋白较难溶于水，使疟原虫的吞噬和胞饮作用发生障碍；在氧分压较低时血红蛋白可形成微结晶并刺入疟原虫的表膜，从而影响其生存。,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶,(G6PD),缺乏者,对疟原虫也具有先天抵抗力。缺,G6PD,者的红细胞对氧化剂特别敏感，而疟原虫的发育需利用宿主细胞内的还原型辅酶,II,，因此受感染的红细胞在疟原虫成熟前就有自然溶解的倾向。,地中海贫血患者,由于其红细胞内,ATP,水平较低，有利于疟原虫的发育，因此此类患者对疟原虫的抵抗力较差，罹患疟疾时病死率较高。,2,获得性免疫,有种、株、期特异性。,（,1,）疟原虫抗原,裂殖子形成时疟原虫残留的胞浆、含色素的膜结合颗粒、死亡或变性的裂殖子、疟原虫空泡内容物及其膜、裂殖子分泌物及疟原虫侵入红细胞时被修饰或脱落的表被物质。,（,2,）体液免疫,抗体阻止裂殖子侵入红细胞的方式：,补体介导损害裂殖子；,空间上干扰对红细胞配体的识别以影响侵入过程；,阻止表面蛋白成熟；,裂殖体破裂时，通过凝集裂殖子阻止其释放。,（,3,）细胞免疫,细胞介导免疫主要包括：,单核吞噬细胞；,T,细胞和自然杀伤细胞；,由这些细胞分泌的细胞因子，如,IFN-,、,TNF,等。,4.,带虫免疫,(premunition),人类感染疟原虫后产生的免疫力，能抵抗同种疟原虫的再感染，但同时其血液内又有低水平的原虫血症，这种免疫状态称之。,免疫逃避,机制十分复杂，包括下列几个方面：,1,）寄生部位：在宿主细胞内生长发育以逃避宿主免疫攻击。,2,）抗原变异,(antigenic variation),同一疟原虫虫种内存在着许多抗原性有差异的株。,抗原多态性（,polymorphism,）疟原虫蛋白质序列多态性很常见，如环子孢子蛋白,(CSP),，该抗原能下调抗体成熟和高亲和力抗体产生；恶性疟裂殖子表面蛋白,-1(MSP-1),可以诱导,MSP-1,的,“,阻断抗体,”,，这种抗体可以阻止任何有抑制能力抗体的连接。,3,）改变宿主免疫应答性 患急性疟疾时，一般均有,T,细胞绝对值减少，,B,细胞相对值增加，同时表现有免疫抑制、多克隆淋巴细胞活化，毒杀淋巴细胞抗体,(lymphocytotoxic antibody),及可溶性循环抗原等。,（,5,）疟疾疫苗,子孢子疫苗（抗感染疫苗）,肝期疫苗（抗红细胞外期疫苗）,无性血液期疫苗（抗红细胞内期疫苗和抗裂殖子疫苗）,有性期疫苗（传播阻断疫苗）等。,多虫期多抗原复合疫苗是目前研究的重点 如利用疟原虫,CS,段重复序列的,B,细胞表位和非重复区的辅助,T,细胞表位组成的多抗原系统（,MASP,）免疫动物后能产生较高的保护性免疫力，但离实际应用还有一段距离。,二媒介按蚊,(,Anopheles,),对疟原虫的免疫,按蚊的免疫系统对疟原虫的发育和繁殖发挥抑制作用。,蚊吸入大量配子体，但只约,1/10,1/20,能发育成动合子；,动合子穿过蚊胃上皮细胞，只有极少数卵囊成熟；,孢子生殖产生大量的子孢子，但能在唾液腺内发育成感染性子孢子的只有很少一部分。,受染按蚊产生的,NO,和抗菌肽也对疟原虫在蚊体内的发育具有一定的抑制作用。,按蚊对疟原虫的杀灭作用 主要通过黑化包被反应，其为一种体液性黑化反应,(humoral melanization),。按蚊的黑化反应是由前酚氧化酶级联反应,(prophenoloxidase cascade),介导的。通过激活前酚氧化酶活化酶，使前酚氧化酶转变成有活性的酚氧化酶,(phenoloxidase,PO),，然后，,PO,羟化单酚氧化酶并氧化双酚氧化酶，产生大量的醌类中间产物聚合形成黑色素。这些黑色素协同具有细胞毒性的醌类中间产物沉积到入侵的病原体周围，起到隔离杀死病原体的作用，即黑化包被反应。,四、诊断,1,病原检查,血涂片：,取外周血（耳垂），制成厚、薄血膜，经吉氏或瑞氏液染色后光镜检查。,采血时间：,恶性疟：,发作时、查环状体，,发作数小时后因晚期滋养体寄生的红细胞滞留于皮下脂肪及内脏微血管中，不易查见。,间日疟和三日疟：,发作后,10,小时内，,太久后原虫数量要下降。,主要诊断,-,外周血涂片检查,厚血膜涂片：,原虫变形，且红细胞已溶，鉴别有困难，但原虫集中，易发现,薄血膜涂片：,原虫形态结构完整，清晰，可辩认原虫的种类和各发育阶段的形态特征，适用于临床诊断，但虫数较少易漏检。,Plasmodium vivax,:Blood Stage Parasites(Thick Blood Smears),Illustrations from:Wilcox A.Manual for the Microscopical Diagnosis of Malaria in Man.U.S.Department of Health,Education and Welfare,Washington,1960.,P.f.Thick film(CMU),2,免疫诊断,1.,查抗原,放射免疫试验、抑制法,ELISA,、夹心法,ELISA,、快速免疫色谱测试卡,(ICT),等。,可诊断现症病人和带虫者。血中有疟原虫时才能查出其抗原，一旦治愈，抗原在短期内即行消失。,2.,查抗体,IFA,、,IHA,和,ELISA,等。,适用于多次寒热发作又未查明原因者。原虫血症后,1,周可查出抗体，故早期无诊断价值。,Plasmodium falciparum,Plasmodium malariae,Plasmodium ovale,Plasmodium vivax,Positive malaria IFA showing a fluorescent schizont,.,3.,分子生物学检验,Lane S:molecular base pair standard(50-bp ladder).,Lane 1:,P.vivax,(size:120 bp),Lane 2:,P.malariae,(size:144 bp),Lane 3:,P.falciparum,(size:205 bp),Lane 4:,P.ovale,(size:800 bp),PCR,检测,五、流行,据世界卫生组织（,WHO,）统计，目前世界上仍有,90,多个国家为疟疾流行区，全球每年发病人数达,3,亿,5,亿，年死亡人数达,100,万,200,万，其中,80%,以上的病例发生在非洲。,流行概况,Distribution of Malaria in the World,我国疟疾流行区，分为四类：,（,1,）高疟区：,在北纬,25,以南，即南岭山脉以南地区。除间日疟、恶性疟和三日疟外，卵形疟也偶有报道。恶性疟和混合感染比例均高。,（,2,）稳定中疟区和低疟区：,在北纬,2533,之间，即南岭山脉和秦岭、淮河之间地区。以间日疟为主，兼有恶性疟，常有暴发流行。,（,3,）非稳定低疟区：,北纬,33,以北，即秦岭、淮河以北地区，疟疾流行相对较轻，间日疟原虫为唯一虫种，但亦有因恶性疟输入而引起的流行。,（,4,）天然无疟区：,包括青藏高原、西北、内蒙的荒漠和东北林区。新疆伊犁河流域和南疆少部分地区仅有少数间日疟发生。,患者,据不完全统计，,20,世纪,40,年代我国每年至少有,3000,万以上疟疾患者，病死率约为,1%,。,分布,50,年代初期，全国有疟疾流行的县,(,市,),计,1,829,个，占当时县,(,市,),总数的,70%,80%,。恶性疟流行范围逐渐缩小，,1995,年后除海南、云南两省仍有恶性疟流行外，其余各省、自治区、直辖市已无恶性疟传播。,疟疾病死率已由,1