恩度在恶性浆膜腔积液中的应用.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,目录,1.,恶性浆膜腔积液概述,2.,恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究,3.,总结和展望,恶性浆膜腔积液的发病情况,Euro J Cancer2006;42(5):589-597.,Ann Surg,1986,203:644-651,JAMA,1987,257(8),：,1088-1092.,恶性胸腔胸腔积液,:,恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致,前,3,位病因,:,肺癌（,36.3%,）、乳腺癌（,25%,）和淋巴瘤（,8%-26%,）,恶性胸腔积液患者的,mOS,往往不到,6,个月,恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液,常见于消化道和妇科肿瘤,约占腹水成因的,10%,约,50%,的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状,mOS,通常不到,5,个月,;,消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，胃癌和胰腺癌（,1.4,月,),，结肠癌（,4.7,月,),。,胸腔积液,腹腔积液,在肿瘤患者中大约,11.6%,有心脏或者心包的侵犯,其中,69%,侵及心包,而心包侵犯的患者中有,16%,出现心包压塞症状,往往出现在肿瘤终末期,心包积液,恶性浆膜腔积液的危害,恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症,严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能；,明显影响抗肿瘤治疗的顺利实施和效果,往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，自然生存期一般,15 mg/ml,非常稳定,:18,月,x 4,o,C,（注射液）,IUBMB Life,2009,61(6):613-26.,Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.,Endostar,更高活性,恩度：有效抑制,VEGF,诱导胞内酪氨酸激酶磷酸化信号,BBRC,2007,，,14;361(1):79-84.,恩度,(,内皮抑素,),对,VEGF,家族的作用,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,VEGF-A,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,Endostatin,(ENDOSTAR),Endothelial cell,VEGF-C,VEGF-B,恩度下调,VEGF,及受体的表达，并阻断,VEGF,诱导,VEGFR,酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括通过抑制,VEGFC,信号通路发挥淋巴管生成的作用,BBRC,2007,361(1):79-84.Thorac Cardiovasc Surg,2011,59(3):133-6.,Pathol Oncol Res,2012,18(2):315-23.PLoS One.2012;7(12):e53449.,Cancer Res.2003;63(23):8345-50.,恩度下调基质金属蛋白酶,MMP2/9,的表达,Exp Biol Med(Maywood).2008;233(8):1013-20.,恩度：抗肿瘤血管生成机制,Cancer Treat Rev.2014,，,;40(4):548-57.,内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用,VEGF/VFGFR,MMP,Integrin:,v,3,FGF/FGFR,PDGF/PDGFR,Nucleolin,Phenotype,恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液,6,篇,META,分析一致验证了其安全有效性,【1】,中国医药导报,2015,12(28):103-107,；,【2】Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(18):8637-44.【3】,临床肿瘤学杂志,2015,(12):1117-1123,；,【4】,实用癌症杂志,2016,03:411-416.,；,【5】,肿瘤学杂志,2016,05:410-416,；,【6】,BMC Cancer,2016,16(1):888.,Meta,分析,目的,纳入研究,联合化疗方案的详细情况,韩娜娜,2015,恩度联合多种化疗药物灌注治疗,MSE,的效果与安全性,共纳入,16,项,RCT,，共,1145,例患者,10,项研究：恩度联合铂类药物方案与铂类单药的比较,1,项研究：恩度联合顺铂,+5-,氟尿嘧啶随机对照,1,项研究：恩度联合,GP,方案随机对照,4,项研究均分为,3,组（恩度组、单药化疗组及联合组），其中,2,项采用恩度、顺铂及联合治疗，,2,项采用恩度、博来霉素及联合治疗,Rong Liang 2015,恩度联合铂类腔内灌注治疗,MSE,疗效和安全性做了系统性评价,共纳入,25,项,RCT,，共,1523,例患者,恩度联合铂类,749,例对比单纯使用铂类,774,例,2,项试验采用奈达铂，,1,项试验为卡铂，其余,22,项都为顺铂,杨闽洁,2015,恩度联合顺铂与单药顺铂胸腔灌注化疗治疗,MPE,的疗效及安全性,共纳入,15,项,RCT,，共,936,例患者,恩度联合顺铂对比单药顺铂：,464,例对比,472,例,蒋俊,2016,恩度联合顺铂与单药顺铂胸腔内注射治疗,MPE,的疗效及安全性,共纳入,17,项,RCT,，共,1105,例患者,恩度联合顺铂对比单药顺铂：,552,例对比,553,例,杨惠萍,2016,系统评价恩度联合顺铂腔内注射治疗,MPE,的有效性和安全性,共纳入,20,项,RCT,，共,1271,例患者,恩度联合顺铂对比单药顺铂：,627,例对比,644,例,戎彪学,2016,恩度联合化疗治疗,MPE:,系统评价和,Meta,分析,共纳入,13,项,RCT,，共,1028,例患者,恩度联合顺铂,/,奈达铂,/,洛铂,/,博来霉素对比单药化疗：,529,例对比,499,例,采用,RevMan 5.2,软件进行统计学处理对结局指标均采用相对危险度,(RR),为效应量,各效应量以,95%,可信区间,(CI),表示各项纳入研究结果间的异质性采用,2,检验,各研究间无统计学异质性采用固定效应模型,有统计学异质性用随机效应模型潜在的发表偏倚分析采用漏斗图进行分析对无法合并的研究结果统计量及相关参数作描述性分析评价,统计学分析,恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液,META,分析的结论汇总与展望,然而，以上,Meta,分析也存在着一些局限性，仍需进行前瞻性、大样本、随机对照的多中心临床研究，有目的、有计划的探索恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性浆膜腔腔积液的最佳用药模式，为临床用药提供试验依据和规范。,显著提高总有效率,明显改善生活质量,延长患者的生存时间,不会增加化疗的毒性,恩度联合化疗（铂类为主）灌注治疗恶性胸腹腔积液与单用恩度或化疗相比：,结论,展望,【1】,中国医药导报,2015,12(28):103-107,；,【2】Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(18):8637-44.【3】,临床肿瘤学杂志,2015,(12):1117-1123,；,【4】,实用癌症杂志,2016,03:411-416.,；,【5】,肿瘤学杂志,2016,05:410-416,；,【6】,BMC Cancer,2016,16(1):888.,Endostarand/or Cisplatin for Treatment of Malignant PleuralEffusionor Ascites,（,NCT01327235,）,腔内应用恩度和,/,或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心,期临床研究（,NCT 01327235,）,PI:,秦叔逵，梁 军,研究设计,A,组：胸腔恩度给药,45mg/,次，腹腔给药,60mg/,次，,d1,d4,d7,；,3,次为,1,个疗程，最多,2,个疗程,病理组织学或细胞学确诊的,胸腹部或盆腔恶性肿,瘤,中等量以上,胸腹腔积液,年龄,18,岁,75,周岁；,ECOG,评分,0,2,分；,预计生存期,2,个月,分层因素,初治,vs.,复治,胸腔积液,vs.,腹腔积液,主要评价指标：,ORR,次要评价指标：,TTP,QOL,评分（,EORTC-QLQ C30,和,KPS,），安全性（,NCI-CTC AE V3.0,）,B,组：胸腹腔给,PDD,均为,40mg/,次，,d1,d4,d7,；,3,次为,1,个疗程，最多,2,个疗程,C,组：胸腔恩度给药,45mg/,次，腹腔给药,60mg/,次，同时,PDD 40mg/,次，,d1,d4,d7,；,3,次为,1,个疗程，最多,2,个疗程,1:1:1,R,病例,入选情况,-,不同中心入组人数分布,中心号*,中心,入组病例,分析集,FAS,PPS,SS,1,吉林省肿瘤医院,88,87,79,87,2,解放军南京八一医院,35,35,30,35,3,南通市肿瘤医院,25,25,22,25,4,解放军济南军区总医院,10,10,10,10,5,上海市第一医院,6,5,5,5,6,安徽省立医院,26,26,23,26,7,临沂市肿瘤医院,23,23,18,23,8,安徽医科大学附属医院,46,42,36,42,9,黑龙江省肿瘤医院,8,8,8,8,10,苏州大学附属第一医院,4,4,3,4,11,复旦大学肿瘤医院,30,29,19,29,12,上海肺科医院,4,4,4,4,14,第四军医大学唐都医院,19,19,18,19,合计,324,317,275,317,病例,入选情况,：,肿瘤类型分布,（,FAS,集）,最常见肿瘤类型,：肺癌,109,例,（,34.38%,），胃食管,70,例（,20.95%,），卵巢癌,34,例（,10.73%,），乳腺癌,38,例（,11.99%,），肠癌,30,例（,9.46%,），胰腺癌,11,例（,3.47%,）,其他,少见,肿瘤类型包括：肾癌、肠系膜平滑肌瘤、胆管癌、胆囊癌、间皮瘤、骨肉瘤、膀胱癌、脐尿管癌,以及,子宫,肉瘤,等。,入组患者基线状态：均衡性良好,项目,A,组,B,组,C,组,P,值,年龄,(,岁,),0.1760,中位数,(,范围,),54（30-75）,50（18-73）,53（23-72）,性别,0.0925,男,41(39.04%),37(35.92%),54(50.00%),女,64(60.95%),66(64.07%),54(50.00%),ECOG,评分,0.5383,0,1(0.95%),0(0.00%),0(0.00%),1,14(13.33%),17(16.34%),15(13.88%),2,83(79.04%),84(80.76%),85(78.70%),转移病灶,0.4202,有,93(89.42%),98(94.23%),97(89.81%),无,11(10.57%),6(5.76%),11(10.18%),积液种类,0.675,胸水,54(51.92%),50(49.01%),59(55.14%),腹水,50(48.07%),52(50.98%),48(44.85%),积液既往治疗,0.983,初治,80(78.43%),79(77.45%),83(77.57%),复治,22(21.56%),23(22.54%),24(22.42%),既往腔内治疗,0.6139,有,17(16.66%),22(21.56%),18(17.14%),无,85(83.33%),80(78.43%),87(82.85%),积液量（,cm）,0.0944,MeanSD,7.28 3.83,6.82 3.47,8.17 4.21,Median,7.7,6.8,8,积液血性和非血性,0.566,血性,39(39.00%),32(31.68%),36(34.95%),非血性,61(61.00%),69(68.31%),67(65.04%),是否引流充分,0.9968,有,93(93.00%),97(93.26%),94(93.06%),无,7(7.00%),7(6.73%),7(6.93%),腔内治疗用药次数分析,：,A,组,依从性,更好,治,疗次数,A,组（,n=105,）,B,组（,n=104,）,C,组（,n=108,）,1,7(6.66%),8(7.69%),7(6.48%),2,1(0.95%),7(6.73%),7(6.48%),3,26(24.76%),38(36.53%),34(31.48%),4,3(2.85%),4(3.84%),6(5.55%),5,7(6.66%),1(0.96%),2(1.85%),6,61(58.09%),46(44.23%),52(48.14%),试验期间拟计划开展,2,个疗程，共计,6,次腔内治疗,。,A,、,B,、,C,各组完成,6,次腔内治疗的患者分别,为,58.09%,，,44.23%,和,48.14%,（,P,=0.0367,）,；在,用药依从性方面，恩度,组,具有一定的优势。,客观缓解率,-总体人群,例数,可评价例数,ORR,（,%,）,P,值,A,组,105,101,48.51,A vs B 0.7648,B,组,104,97,46.39,C,组,108,100,63.00,C vs B 0.0189,客观缓解率,-分层分析（血性、非血性积液）,血性,例数,可评价例数,ORR,（,%,）,P,值,A,组,39,38,71.05,A vs B 0.0288,B,组,32,31,45.16,C,组,36,35,80.00,C vs B 0.0029,非血性,例数,可评价例数,ORR,（,%,）,P,值,A,组,61,58,36.20,A,vs,B 0.2721,B,组,69,63,46.03,C,组,67,60,55.00,C,vs,B 0.1209,C,组,vs B,组 分层因素优势分析（,FAS,集）,分层分析显示：,女性,、积液,引流充分、既往未有腔内治疗、积液初治、血性积液，胸水,等，,C,组,（,恩度,+,顺铂）,的客观缓解率均显著高于,B,组,（,顺铂,单药）。,A,组,vs B,组 分层因素优势分析（,FAS,集）,分层分析显示：,A,组（恩度单药）与,B,组（顺铂单药）总体客观缓解率相当，而在,血性积液方面,A,组缓解率显著优于,B,组。胸水方面，,A,组也具有一定的疗效优势。,QOL,改善情况,分析,QOL改善情况,用药第3次后,用药第6次后,A组,B组,C组,A组,B组,C组,改善,20(19.04%),2(1.92%),12(11.11%),17(16.19%),4(3.84%),8(7.40%),稳定,34(32.38%),47(45.19%),47(43.51%),16(15.23%),24(23.07%),26(24.07%),降低,51(48.57%),55(52.88%),49(45.37%),72(68.57%),76(73.07%),74(68.51%),FAS,集,分析，,在,QoL,改善方面,，,用药第,3,次（即第,1,个疗程,）,后三组间有统计学差异,，,恩度,组改善率最高,（,P,=0.0004,）,；,用药第,6,次后（即第,2,个疗程后）,，,恩度,组的改善率仍然最高,。,疾病进展时间（,TTP,）,恩度联合顺铂,组、恩度单药组较,顺铂单药组,能显著,延长,TTP,，降低疾病进展风险接近,60%,TTP,（天）,P,值,HR,A,组,68.87,A vs B 0.0240,0.412(95%:0.216-0.788),B,组,44.95,C,组,69.03,C vs B 0.0046,0.418(95%:0.224-0.779),44.95d,68.87d,69.03d,不良,反应*发生,例数,/,不良,反应,分级分析,不良反应发生例数（,%,）,P,值,A,组,28(26.66%),A vs B 0.0000,B,组,63(60.57%),C,组,64(59.25%),C vs B 0.8448,1-2,级毒性,-,例数（,%,）,P,值,3-4,级毒性,-,例数（,%,）,P,值,A,组,25(23.80%),0.0000,6(5.71%),0.1774,B,组,59(56.73%),6(5.76%),C,组,59(54.62%),13(12.03%),恩度胸腹腔腔内治疗不良,反应,发生率,远远,要低于顺铂组，耐受性更好（,P,=0.0000,）。恩度联合顺铂腔内治疗，未增加毒性（,P,=0.8448,）。,恩度单药组,1-2,级,ADR,发生率较其他两组要低，而恩度联合顺铂组与顺铂组相当；,3-4,级,ADR,发生率，三组间差异无统计学意义（,P=0.1774,）。,*,不良反应,与药物的关系判定：,肯定有关、可能和不确在统计时均应该判为与药物治疗，作为不良反应进行统计。,安全性：非血液系统不良反应,不良反应,A,组（,n=105,）,B,组（,n=104,）,C,组（,n=108,）,P值,（A vs.B）,病例数,%,病例数,%,病例数,%,恶心呕吐,8,7.62,33,31.73,32,29.63,0.00001,乏力,5,4.76,11,10.58,14,12.96,0.127,BUN,增加,1,0.95,7,6.73,9,8.33,0.0351,转氨酶升高,2,1.9,0,0,8,7.41,0.4976,肌酐升高,1,0.95,8,7.69,7,6.48,0.0186,疼痛,-,例数,3,2.86,7,6.73,7,6.48,0.214,药物热,2,1.9,1,0.96,6,5.56,1,食欲下降,0,0,8,7.69,3,2.78,0.0033,蛋白尿,1,0.95,2,1.92,3,2.78,0.6214,-,谷氨酰基转移酶升高,0,0,0,0,2,1.85,.,发热,0,0,0,0,2,1.85,.,腹泻,0,0,2,1.92,1,0.93,0.2464,胆红素升高,0,0,3,2.88,1,0.93,0.1214,咳嗽,0,0,2,1.92,1,0.93,0.2464,白蛋白下降,1,0.95,1,0.96,1,0.93,1,过敏,0,0,1,0.96,1,0.93,0.4976,腹痛,1,0.95,0,0,1,0.93,1,感染,1,0.95,0,0,1,0.93,1,肠梗阻,0,0,0,0,1,0.93,.,出血,0,0,0,0,1,0.93,.,慢性胃炎,0,0,0,0,1,0.93,.,呕血,0,0,0,0,1,0.93,.,恩度单药治疗的以下不良反应发生率显著低于顺铂组，包括恶心呕吐、,BUN,增加、肌酐升高和食欲下降,.,因不良反应,暂停使用和,减少剂量,病例分析,暂停用药,（,%,）,P,值,减少剂量,（,%,）,P,值,A,组,3(2.85%),B,vs,A 0.0216,0(0.00%),0.4750,B,组,11(10.57%),2(1.92%),C,组,8(16.66%),B,vs,C,0.1949,2(1.85%),因不良反应暂停药物的患者,A,组,3,例（,2.85%,），,B,组,11,例（,10.57%,），,C,组,18,例（,16.66%,），,A,组较,B,组差异具有统计学意义（,P,=0.0216,），,B,组较,C,组差异无统计学意义（,P,=0.1949,）。恩度腔内灌注，因病人的耐受性而终止或暂停用药的比例更小。,相比顺铂，,病人,可以更好的,耐受,恩度腔内治疗。,因不良反应减少剂量的患者,：,A,组没有（,0%,），,B,组,2,例（,1.92%,），,C,组,2,例（,1.85%,）,，三组间无显著差异。,腔内应用恩度和,/,或顺铂治疗恶性胸腹腔积液,临床研究（,NCT01327235)-,结论,腔内应用,恩度,单药，或应用恩度联合顺铂处理胸腹水均有效,恩度联合顺铂,化疗组、,恩度,单药治疗组，较顺铂单药治疗组能够显著改善患者的,生活质量,应用恩度或恩度联合顺铂治疗浆膜腔积液，对既往,无腔内治疗的患者、血性积液、胸水的患者、充分引流,的患者疗效更佳,恩度联合顺铂,化疗,组、恩度单药,治疗,组较,顺铂单药,治疗,组,能,显著,延长,患者,TTP,时间,恩度单药治疗的总体不良事件发生率显著低于顺铂组，耐受性较好，而恩度与顺铂联合治疗同样安全可耐受，,单药恩度安全性更好，联合应用无额外毒副反应,目录,1.,恶性浆膜腔积液概述,2.,恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究,3.,总结和展望,总结和展望,恶性浆膜腔积液的发生、发展机制复杂，涉及较多的环节，治疗棘手，无论是从已有的实验研究，还是临床实践的现状和需求来看，都有必要进一步研究，积极探索寻找新的治疗方法和药物。,抗肿瘤血管靶向治疗，特别针对,VEGF,和,MMPs,靶点,已经成为恶性浆膜腔积液新的治疗策略和有效途径。,恩度单药,或恩度联合化疗药物腔内给药治疗恶性浆膜腔积液，有效安全,已积累了较多的实践经验，并且为前瞻性、随机对照的全国多中心临床研究所证实，值得积极,推广应用,。,谢谢！,