固令和前列腺癌骨转移.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Bayer Healthcare Company Ltd.,Beijing,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,*,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,中国前列腺癌发病趋势,新诊断的前列腺癌患者中，约有20%合并骨转移。在前列腺癌疾病的发展过程中，至少有65%75%的患者将发生骨转移,国内尚无确切的统计资料，但前列腺癌患者初诊时骨转移却较常见，甚至高达50%-85%,前列腺癌骨转移,固令在前列腺癌中的应用,激素依赖性患者,伴随ADT治疗，预防、减少骨质疏松,激素抗拒性患者,减少包括骨痛在内的骨相关事件（SREs）,固令治疗ADT引起的骨质疏松,Eur J Cancer Suppl.2005;3:246,图,2 激素依赖前列腺癌患者接受每月注射固令1500mg治疗（安慰剂对照）骨密度（BMD）,相对于基线的改变。接受固令治疗6个月后患者BMD显著改善（P2h,6mg,iv 2h,4 mg iv 15min,不同分类双膦酸盐安全性,双膦酸盐,不含氮,含氮,口服,口服,静脉,颌骨坏死,肾功能损害,消化道反应,（腹泻）,(食道炎),眼部损害,急性发热,注：-几乎无不良反应，,-有不良反应，-有明显不良反应,MIMS疾病用药指南2008,双膦酸盐药物的毒性报告,(Australian Report April 2004),产品,商品名,处方数,不良反应,比例（%）,不含氮类,氯膦酸,固令,62,000,10,0.02,含氮类,阿仑膦酸,福善美,（OTC）,5,049,000,866,0.02,帕米膦酸,阿可达,6,600,223,3.38,伊替膦酸,Didrocal,（未上市）,260,000,124,0.05,利塞膦酸,Actonel,（未上市）,456,000,106,0.02,唑来膦酸,择泰,316,30,9.49,替鲁膦酸,Skelid,（未上市）,13,000,5,0.04,Australian Adverse Drug ReactionsBulletin Vol.23 No.2,April 2004,固令的不良反应发生率与OTC一致，远优于其它处方药双膦酸盐,为什么含氮类双膦酸盐不良反应发生率高？,不含氮,BP,(eg,固令),结合力低,离解较高,重结合低,骨,基质内扩散较多,含氮类,BP,(eg,zoledronate),结合力高,离解低,重结合多,骨基质内聚集明显,BP,BP,BP,BP,BP,BP,BP,BP,BP,BP,BP,BP,Russell et al,2003.,双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图,含氮类双膦酸盐对肾功能的影响,在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降,停药后，肾功能部分恢复,镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN),Kidney Int.2003 Jul;64(1):281-9.,血清肌酐变化,氯膦酸盐（不含氮）良好的肾脏安全性,基线血清肌酐水平,治疗组,肾功能下降比例,（Ccr增加40umol/L),正常,（=120umol/L),固令组,4/100(4.0%),安慰剂,6/102(5.9%),不正常,(120umol/L),固令组,2/83(2.4%),安慰剂,3/92(3.3%),Pecherstorfer et al J Nuc med 1993;34:1039-1044,含氮类双膦酸盐唯一不可逆副反应颌骨坏死,报道病例,静脉制剂,帕米磷酸盐,唑来磷酸盐,口服制剂,阿伦磷酸盐,高风险！,ONJ发生机制,由于人类颌骨骨转换速率最快，所以更易发生骨坏死。其中下颌骨坏死占绝大多数(约23以上)，上颌骨占,14，还有部分病例同时累及上、下颌骨。,BPs作用于血管内皮细胞,抑制内皮细胞分化诱导凋亡,内皮细胞损害后血栓的形成,营养骨的终小动脉发生闭塞,形成缺血性骨坏死,(,avascular osteonecrosis,),BPs致ONJ的特点,1）时间越长，发病率越高。,2）BPs种类与ONJ关系密切。,3）停药不可逆,Dimopoulos:202例多发性骨髓瘤应用BPs发生ONJ时间39个月,未发生28个月。使用唑来磷酸1年发生率1，4年发生率14,Dimopolulos MA,Kastritis E,Anagnostopoulos A,et al.Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates:evidence of increased risk after treatment with zoledronic acidJ.Haematologica,2006,91(7):968-971.,2004年国际骨髓瘤基金开展调查：1203名患者，唑来磷酸引发的ONJ发病率为10，帕米磷酸ONJ的发病率4（P0.002），唑来膦酸引发ONJ的危险性显著高于帕米膦酸。而氯膦酸盐（固令）没有发现ONJ的报道,Durie BG,Katz M,Crowley J.Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates J.N Engl J Med,2005,353(1):99-102.,双膦酸盐,应用后下颌骨坏死的发生率,1203 patients(904 MM,299 BC)in survey.,Incidence of ONJ(6.2%)and suspected ONJ(6.4%),Durie et al,2004.,国内发生的颌骨坏死,初发病时，右下颌骨骨组织坏死伴死骨形成,经抗炎治疗显示右下颌骨骨组织缺损,半年后复查X光片仍为右下颌骨骨组织缺损,图示病例：因多发性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸，共44个月，拔牙后出现颌骨坏死。,前列腺癌治疗期间注意事项,前列腺癌是一种慢性疾病，长期生存已经成为现实，而生活质量日益得到重视。,前列腺癌长期治疗要求药物有优秀的安全性,固令的安全性已经在上市后10余年中得到不断的证实,临床药学中讲到“,能口服不肌肉注射，能肌肉注射不静脉注射,”的经典给药原则就是基于安全的考虑。,谢谢！,