常用糖皮质激素类药物制剂及特点.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/5/27,*,湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目,(2014),单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/5/27,*,湖南省医学会临床药学专业委员会培训项目(2014),单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/5/27,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/5/27,*,来源、分类,1,生理、药理作用,2,化学结构、构效关系,3,制剂特点、用法,4,2021/5/27,1,肾上腺皮质分泌,(,天然来源,):,糖皮质激素（束状带）,-,可的松、氢化可的松，,（对糖代谢作用强）,盐皮质激素（球状带）,-11-,去氧皮质酮、醛固酮,（主要影响水盐代谢）,性激素（网状带）,-,雄烯二酮、去氢表雄酮,(,肾上腺位于双侧肾脏的上方,由外到内分为皮质、髓质,),调节：下丘脑垂体肾上腺轴,(,HPA,轴,),促皮质激素释放激素（,CRF,），促皮质素（,ACTH,）,一、来源及分类,2021/5/27,2,来源,天然,(,内源性）,人工合成（外源性，对天然,GS,进行结构改造）,作用时间,短效、中效、长效,剂型,口服、注射,(,全身用,),吸入、外用,(,局部用,),糖皮质激素,（,Glucocorticoids,，,GS,）,分类,:,2021/5/27,3,内源性,可的松,Cortisone,氢化可的松,Hydrocortisone,外源性,泼尼松,Prednisone,泼尼松龙,Prednisolone,甲泼尼龙,Methylprednisolone,倍他米松,Betamethasone,地塞米松,Dexamethasone,全身用糖皮质激素常用药物：,2021/5/27,4,全身给药,口服给药,静脉给药,肌内给药,局部给药,吸入给药,经口吸入,鼻腔喷雾,关节内给药,眼内局部给药,滴眼剂,眼部注射,滴耳给药,皮肤外用给药,皮损内注射给药,硬膜外给药,直肠给药,糖皮质激素给药途径：,2021/5/27,5,二、糖皮质激素生理、药理作用,1.,调节物质代谢,糖：加强糖异生，对抗胰岛素作用，减少组织对葡萄糖的利用，使血糖升高,蛋白质,:,抑制蛋白质合成，促进蛋白质分解,脂肪：四肢脂肪分解加强，面部和躯干脂肪合成增加,“,向心性肥胖,”,。,较弱的盐皮质激素作用,:,保钠排钾,生理作用：,（维持生命活动所必需）,2021/5/27,6,2.,影响各器官系统功能,增强骨骼的造血功能,能促进胃酸和胃蛋白酶原的分泌,提高中枢神经系统的兴奋性等,3.,在应激反应中起作用,严寒、饥饿、创伤、失血、感染等意外刺激时，糖皮质激素大量分泌，以增强机体的耐受能力,2021/5/27,7,1.,抗炎作用,能对抗各种原因如物理化学、生理、免疫、,感染,等所引起的炎症,早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而,改善红、肿、热、痛,等症状,后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，,延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，,减轻后遗症,在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合,药理作用：,2021/5/27,8,2.,免疫抑制作用,（对免疫过程的许多环节均有抑制作用）,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,促进淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；能使抗体生成减少,2021/5/27,9,3.,抗休克,超大剂量已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。机制：,扩张,痉挛收缩的,血管,和,加强心脏收缩,降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善,微循环,稳定溶酶体膜,，减少心肌抑制因子的形成；,提高机体对细菌内毒素的耐受力,。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。,2021/5/27,10,4.,其他作用,（,1,）血液与造血系统,能刺激骨髓造血机能，使,红细胞和血红蛋白,含量增加，可使,血小板,增多。,促使,中性白细胞,数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动,在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。,2021/5/27,11,（,2,）中枢神经系统,能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。,（,3,）消化系统,能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,2021/5/27,12,1,、物质代谢和水盐代谢紊乱：,长期大量应用，出现,类肾上腺皮质功能亢进综合征,，如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状。,抑制蛋白质的合成，可延缓创伤病人的伤口愈合。在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成,负氮平衡,，使生长发育受到影响。,不良反应：,2021/5/27,13,2,、诱发或加重感染,抑制机体的免疫功能，长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃，特别是原有抵抗力下降者，如肾病综合征、肺结核、再生障碍性贫血病人等,3,、消化系统并发症,能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡,2021/5/27,14,4,、心血管系统并发症,可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化,5,、骨质疏松及椎骨压迫性骨折,最严重的合并症，可能与糖皮质激素,抑制成骨细胞活性,，增加钙磷排泄，,抑制肠内钙的吸收,以及增加骨细胞对甲状旁腺素的敏感性等因素有关,2021/5/27,15,6,、神经精神异常,可引起行为异常。如欣快、神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神病症状。可导致自杀倾向、可能诱发癫痫发作。,7,、白内障和青光眼,能诱发白内障,，全身或局部给药均可发生。白内障的产生可能与抑制晶状体上皮,Na,+,-K,+,泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。,还能使眼内压升高,，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生，可能是使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀，阻碍房水流通所致。,2021/5/27,16,全身用糖皮质激素类药物体内相互作用,参见说明书和药学参考书,主要考虑以下相关因素：,如,不良反应的叠加,致溃疡药物：非甾体解热镇痛药,致感染药物：免疫抑制剂，疫苗,致高血糖药物：噻嗪类利尿药：,致精神症状药物：三环类抗抑郁药,致水肿药物：蛋白质同化激素,酶代谢影响,苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量,其他,2021/5/27,17,三、糖皮质激素的化学结构,与构效关系,2021/5/27,18,内源性糖皮质激素,可的松,C11,位羟化,糖皮质激素活性,皮质激素,:,甾核，,C4-5,双键，,C3,酮基，,C20,羰基,C21,羟基,糖：,C11,氧或羟基，,C17,羟基,2021/5/27,19,内源性糖皮质激素,(,与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物,),有哪些？,其中具有生理活性的是？,其中本身没有生理活性是？,两者之间的关系是什么？,发生代谢转换的部位是？,氢化可的松,可的松,氢化可的松,可的松,在代谢中相互转化,肝脏,氢化可的松,vs,可的松,关联与差异,2021/5/27,20,药代动力学,吸收差异,生物利用度,-,氢化可的松,96%,，高于可的松，,因此同等疗效，用量小于可的松。,代谢差异：,氢化可的松适用于肝功能障碍患者,肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分,急性或严重应激状态下：,使用无需代谢的活性成分,-,氢化可的松，直接发挥作用,药效学,与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于,生理性替代治疗,。,用于,药理作用抗炎治疗,时，水钠潴留副作用明显，并具有,HPA,轴抑制作用,关联与差异,氢化可的松,vs,可的松,2021/5/27,21,人工合成糖皮质激素,1929,年,发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用,1948,年，,1951,年,可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎,正作用,副作用,糖皮质激素活活性,盐皮质激素活活性,抑制类风关,所需剂量,正常代谢功能,扩大,内源性糖皮质激素,2021/5/27,22,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性,4,盐皮质激素活性,0.8,C1=C2,双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加,糖皮质活性,20,盐皮质活性,0,糖皮质活性,盐皮质活性,亲脂性增加,糖皮质活性,5,盐皮质活性,0.5,2021/5/27,23,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强,略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低,游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2,位不饱和双键,环,A,几何形态改变,泼尼松龙,泼尼松,抗炎作用强弱和,作用时间长短的药物化学基础,2021/5/27,24,其中具有生理活性的是？,其中没有生理活性，有活性代谢物的是？,两者之间的关系？,发生代谢转换的部位是？,关联与差异,泼尼松龙（强的松龙）,泼尼松（强的松）,在代谢中相互转化,肝脏,泼尼松龙,(,强的松龙,)vs,泼尼松,(,强的松,),药代动力学：,代谢差异：肝功能障碍患者,适于,直接使用活性成分,泼尼松龙（强的松龙）,，泼尼松不能有效代谢成为活性产物。,药效学：,作用完全相同，可等剂量交换使用,2021/5/27,25,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体,亲和作用,盐皮质激素作用,更大幅度继续下降,组织分布,生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性,更好,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积更大,抗炎作用增加,作用时间延长,C6,位,-,甲基取代,C1,2,位不饱和双键,甲泼尼龙,（甲强龙）,脂溶性增加,生物半衰期,延长,蛋白结合降低游离增加,2021/5/27,26,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体,亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布,生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性,加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9,位,-,氟代基团,C16,位,-,甲基取代,C1,2,位双键,地塞米松,脂溶性,增加,抗炎活性,增加,受体亲和力,增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期,延长,2021/5/27,27,药物名称,抗炎强度,水钠潴留强度,等效剂量,(mg),短效糖皮质激素,(t,1/2,36h),地塞米松,20-30,0,0.75,倍他米松,25-30,0,0.6,糖皮质激素糖盐代谢作用强度,2021/5/27,28,激素名称,血浆半衰期,(h),生物半衰期,(h),HPA,轴,抑制时间,(,天,),短效,可的松,0.5,8-12,1.25-1.50,氢化可的松,1.6,8-12,1.25-1.50,中效,泼尼松,2.6-3,18-36,1.25-1.50,泼尼松龙,2-4,18-36,1.25-1.50,甲泼尼龙,2-3,18-36,1.25-1.50,长效,地塞米松,3-6,36-54,2.75,倍他米松,3-6,36-54,3.25,糖皮质激素半衰期,(,血浆和生物,),上表为单次口服,10,倍生理剂量测定，单次肌注后抑制时间更长,2021/5/27,29,糖皮质激素,激素结合蛋白（）,白蛋白（）,可的松,90,（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）,氢化可的松,90,（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）,泼尼松,70,泼尼松龙,70-90,（与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素竞争结合，饱和后与白蛋白结合）,甲泼尼龙,1,74,倍他米松,1,64,地塞米松,1,77,糖皮质激素蛋白结合作用,2021/5/27,30,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对,HPA,轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效,平稳,肝功能不全是否适用,2021/5/27,31,泼尼松龙,(,强的松龙,)vs.,和泼尼松,(,强的松,),有效性,安全性,水钠潴留作用略小于氢化可的松,0.8,倍,中效激素，生物半衰期较短,对,HPA,轴抑制作用较弱,氢化可的松,x 4,倍,可用于抗炎治疗,用量小于氢化可的松,5mg20mg,可长期使用,肝功能不全是否适用,泼尼松龙,泼尼松,2021/5/27,32,有效性,安全性,水钠潴留作用小于,氢化可的松和泼尼松龙,中效激素，生物半衰期较短,对,HPA,轴抑制作用较弱,氢化可的松,x,5,倍,可用于抗炎治疗,用量小于泼尼松龙,4mg 5mg,可长期使用,泼尼松龙,x,1.25,倍,甲泼尼龙,(,甲强龙,),肝功能不全,可安全使用,2021/5/27,33,有效性,安全性,水钠潴留作用明显降低,几乎为,0,长效激素，,生物半衰期最长,大于,36,小时,对,HPA,轴抑制作用,显著增加，,最强,氢化可的松,x,20-30,倍,抗炎治疗指数高,等效剂量小,0.6mg,，,0.75mg,不能,长期使用,泼尼松龙,x 5-6,倍,甲泼尼龙,x,4-5,倍,地塞米松和倍他米松,肝功能不全,可安全使用,2021/5/27,34,中效激素,用于抗炎治疗，,HPA,轴抑制作用相对较弱,甲泼尼龙,：糖,/,盐作用比,较好,长期服用疗效稳定,，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。,泼尼松,(,龙,),：糖,/,盐作用比,次之,，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。,长效激素,生物半衰期长，,HPA,轴抑制作用长而强，不宜长期使用,抗炎治疗指数高，用药剂量小,适合短期使用,可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的情况,2021/5/27,35,四、糖皮质激素的制剂特点,及用法,2021/5/27,36,药品名称,剂型,剂型,性状,醋酸可的松,醋酸酯,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,灭菌混悬液,醋酸氢化可的松,醋酸酯,片剂,有,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,灭菌混悬液,氢化可的松,片剂,注射液,无色澄清液体，,灭菌稀乙醇溶液,氢化可的松琥珀酸钠,琥珀酸钠,注射用,有,白色疏松块状物,无菌冻干品,醋酸泼尼松,醋酸酯,片剂,有,泼尼松龙,片剂,醋酸泼尼松龙,醋酸酯,片剂,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,灭菌混悬液,甲基泼尼松龙,琥珀酸钠,注射用,白色疏松块状物,无菌冻干品,甲泼尼龙,片剂,倍他米松,片剂,倍他米松磷酸钠,磷酸钠,注射液,无色澄清液体,灭菌水溶液,地塞米松,片剂,地塞米松磷酸钠,磷酸钠,注射液,有,无色澄清液体,灭菌水溶液,醋酸地塞米松,醋酸酯,片剂,有,注射液,乳白色微细颗粒混悬液,灭菌混悬液,2021/5/27,37,糖皮质激素类药物注射剂的分类,溶液型注射剂,无色澄清液体，,可静脉或肌内注射,起效迅速,混悬型注射剂,适于水难溶性药物及注射后要求延长药效的药物，如醋酸可的松。,乳白色微细颗粒混悬液，,一般仅供肌内注射，严禁静脉注射。,注射后吸收缓慢，药物作用时间延长。,注射用无菌粉末,白色疏松块状物，溶解后用法及疗效特点同溶液型注射剂。,2021/5/27,38,糖皮质激素类药物注射剂给药途径,静脉注射,(intravenous injection,),药效最快，常作急救,、补充体液和供营养之用，适用于抢救危重病人,混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，故不能做静脉注射,肌内注射,(,intramuscular injection),肌肉注射,溶液型,注射剂吸收特点同静脉注射,肌内注射,混悬液,的特点是，,延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗,关节内注射,(,intra-articular injection),不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药,2021/5/27,39,高效,速效,长效,给药途径,治疗效果,溶液型,混悬型,静脉给药,肌内给药,冻干粉针,关节内给药,药物剂型,药物剂型、给药途径、治疗效果,2021/5/27,40,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,溶媒的选择,乙醇做注射用溶媒时浓度可高达,50%,，但乙醇浓度超过,10%,时，肌注有疼痛感，静注时应防止溶血的发生,(,乙醇易透过人红细胞膜,),。体外试验表明，当乙醇浓度达,60%,时，,红细胞立即凝聚,生成深红色束状沉淀，所以采用乙醇作为注射用溶媒浓度不易过高，使用前应充分稀释。可静点，不能静注。,氢化可的松注射液,含乙醇,50%,，使用前必须充分稀释，加,25,倍生理盐水或,5,葡萄糖注射液,500,毫升稀释。,只能静脉滴注,2021/5/27,41,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,附加剂,局部止痛剂苯甲醇,0.9%,苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受,1%,有溶血现象,2%,苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬结。,甲泼尼龙说明书：,本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射,曲安奈德说明书：,本品含苯甲醇，儿童禁用。,2021/5/27,42,注射剂相关其它问题：混悬剂,混悬剂稳定性较差，不应与其他药物或溶液混合输注,多剂量或反复抽取的装置应注意无菌消毒和操作,用前摇匀,2021/5/27,43,全身用糖皮质激素类药物口服制剂种类及特征,国内多为普通片剂，种类较少,可的松，氢化可的松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，地塞米松，倍他米松,吸收好，肝脏首过效应小，生物利用度在,70-80%,药物脂溶性高，吸收好，还可影响药物及与受体的结合,肝脏首过效应小，生物利用度高。,甲泼尼龙与泼尼松龙相比，脂溶性增加，代谢降低，使其分布容积更大，具有更好的组织穿透性。,2021/5/27,44,不良反应,HPA,轴抑制,：,(,药物生物半衰期，决定药物作用时间长短，,HPA,轴抑制作用强弱,),长效药物可短期使用，儿童慎用,中效药物可长期服用，应关注水钠潴留及其他不良反应,水钠潴留,病情轻重缓急,病情危重以及因昏迷、呕吐不能口服的重症病人，可选作用迅速且排泄较快的短效氢化可的松静脉滴注。,药剂学工艺特点,溶液剂：静脉，速效，配伍禁忌,混悬剂：局部，长效，稳定性和配伍禁忌,全身用糖皮质激素类药物选择用药的影响因素,2021/5/27,45,全身用糖皮质激素类药物选择用药的影响因素,肝功能状态,可的松和泼尼松需在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，严重,肝病时,宜用,氢化可的松,或,泼尼松龙,口服。,甲泼尼龙,疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。,氢化可的松为脂溶性，溶于,50,乙醇中,(100,毫克,20,毫升,),，静脉滴注使用时用生理盐水或,5,葡萄糖注射液,500,毫升稀释。,肝病病时,不宜选用氢化可的松注射液,氢化可的松琥珀酸钠酯为氢化可的松水溶性溶液剂，吸收快，能迅速进入体内发挥作用，并可去除氢化可的松注射液含有的乙醇对肝脏的影响，因此，在,肝病者,宜选用,氢化可的松琥珀酸钠注射液。,2021/5/27,46,经气道吸入、鼻腔给药的糖皮质激素,（,常用药物、制剂及特点）,2021/5/27,47,吸入给药方式评价,优点,治疗范围局限在目标器官内，局部抗炎作用强,将药物直接输送到患病部位，直接作用于呼吸道,病变部位药物浓度高,药物起效迅速,全身不良反应减少或减轻,局部用药较全身用药，药物剂量显著降低,HPA,轴抑制作用显著降低,通过消化道和呼吸道进入血液药物量小，大部分被肝脏灭活,缺点,给药装置种类繁多,对操作技能及患者培训要求较高，患者通常缺乏装置使用的知识,2021/5/27,48,吸入型糖皮质激素筛选和研制方向,局部抗炎活性和全身作用的比例,局部抗炎活性越强越好,亲脂性要高,与皮质激素受体亲和力要高,到达靶细胞药物要多，停留时间要长,全身作用越少越好,药物代谢动力学性质,首过代谢要强，,吸收要少，,生物利用度低，,胃肠道吸收后具有很快的全身清除率,代谢物活性要小，,在肝脏快速广泛代谢成无活性代谢产物,半衰期要短,2021/5/27,49,吸入型糖皮质激素特点,倍氯米松,二丙酸酯,布地奈德,氟替卡松,相对亲脂性,79432,3980,31622,肺生物利用度,20%,39%,30%,全身生物利用度,15-20%,10%,2%,代谢,首过效应,首过效应,首过效应,2021/5/27,50,吸入型糖皮质激素不良反应,全身不良反应,吸入给药具有较高的呼吸道内活性，局部用药的全身不良反应与全身用药相比少而轻,80,-90,沉积在口腔内,其中,40,-50,进入消化道吸收入血，通过肝脏首过效应而使全身生物利用度明显降低。,10,-20,吸入呼吸道，其中,4,呼出体外，其余沉积在下呼吸道，有一部分被吸收入血。,所以，按正确的使用方法，吸过后及时漱口，真正被吸收入血的药量很小。,发生全身不良反应的危险因素增加,严重哮喘患者吸入激素的治疗剂量提高,干粉吸入剂储药量增加,咽喉部刺激,咽部不适，口干，咳嗽，嘶哑，,口咽部霉菌感染,2021/5/27,51,吸入性糖皮质激素类药物使用注意事项,吸入品种的选择不能随意用全身用糖皮质激素替代,地塞米松雾化吸入疗法：,全身吸收广泛，,HPA,轴抑制,泼尼松雾化吸入疗法：,水溶性强，局部疗效弱,氢化可的松雾化吸入疗法：,水溶性强，局部疗效弱,不同类激素在使用中不能随意替换,2021/5/27,52,