第四章+片剂+.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四章 片 剂,2010,版药典收载的普通制剂,21,种：,片剂，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，散剂，栓剂；,软膏剂，眼膏剂，膜剂，凝胶剂,；,注射剂，酊剂，滴眼剂，糖浆剂，口服溶液剂、混悬剂、乳剂，滴耳剂，滴鼻剂，洗剂，搽剂,；,气（粉）雾剂和喷雾剂,；,透皮贴剂,。,一、概 述,（一）片剂的发展,1,、片剂是在丸剂的使用基础上发展起来的，创始于,19,世纪,40,年代；,2,、,19,世纪末随着压片机械的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。,片剂（,Tablets,）,是指药物与辅料均匀混合后经制粒或不经制粒压制而成的片状制剂,，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊形、三角形等）。,（二）片剂的定义及特点,剂量准确，含量均匀，应用方便,质量稳定：主要体现在化学稳定性高,生产机械化、自动化程度高，产量大，成本低,携带、运输、贮存方便,可制成各种不同类型的片剂，并加压标志或着色以增加美观。,片剂的优点,婴、幼儿和昏迷病人不易吞服,辅料的加入，使片剂中药物的释放产生问题,如主药含挥发油成分，久贮含量会有所下降,片剂的缺点,（三）片剂的分类,1,、口服用片剂,7,种,2,、口腔用片剂,3,种,3,、皮下给药片剂,2,种,4,、外用片剂,2,种,缓释片（,sustained release tablets,）或控释片（,controlled release tablets,）：,多层片（,multilayer tablets,）：,舌下片（,sublingual tablets,）：,颊额片（,buccal tablets,）：,口含片（,toroches,）：,缓释片即缓慢释片剂。它们的共同特点是药物释放的速度得到控制。,由两层或多层构成的片剂。可以避免复方制剂中不同成分的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果。,将片剂置于舌下，药物经粘膜直接且快速吸收而发挥全身作用的片剂。,又称唇颊片，它与舌下片的区别在于含服位置不同，一般将药片放在上唇与门齿牙龈一侧之间的高处。,又称含片，是指在口腔内缓慢溶解而发挥局部或全身治疗作用的片剂。,二、片剂常用的辅料,片剂辅料的一般要求：,化学稳定性较高，不与主药发生任何物理化学反应。对人体无毒、无害、无不良反应。不影响主药的疗效和含量测定。,片剂辅料的,5,大功能：,有粘性，可使片剂成型。有吸湿性，可使片剂迅速崩解。有润滑性，可使颗粒具有流动性。有吸收性，可使液体药物成为固态。有稀释性，能使任何小剂量的药物均可制成片剂。,（一）稀释剂（,diluents,），填充剂,稀释剂是指用以增加片剂的重量或体积，利于成型和分剂量的辅料。,由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于,6mm,、片重多在,100mg,以上。,如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂。,水溶性：,乳糖、糖粉、甘露醇,亲水性：,淀粉、糊精,微晶纤维素,不溶于水：,碳酸钙、磷酸氢钙,水不溶性,稀释剂分为：,1,、淀粉（,starch,）,最常用的稀释剂。,玉米淀粉最常用，还有马铃薯淀粉，小麦淀粉。,优点：,化学性质稳定，可与大多数药物配伍，不溶于醇，很少溶于水，吸水膨胀但不潮解，遇热易糊化。,缺点：,可压性较差，常于可压性好的辅料混合使用。,2,、可压性淀粉,又称,预胶化淀粉（,pregelatinized starch,），,-,淀粉是淀粉经结构改造的产物并且可压性较好，解决了淀粉可压性差的缺点。,国外商品名,Starch 1500,3,、糖粉（,sugar,）,结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎而成的白色粉末,优点：,粘合力强，可以增加片剂的硬度,缺点：,吸湿性较强，在空气中易受潮结块，使得片剂硬度过大，造成崩解和溶出的困难,糖粉一般用于口含片和咀嚼片,5,、乳糖（,lactose,）,是一种理想的片剂填充剂，由等分子的葡萄糖和半乳糖组成,一般所说的乳糖就是,-,乳糖,，溶解度很小，适合于做普通片；在加热至,93.5,时，由,-,乳糖转化为,-,乳糖，溶解度增大，适用于做溶液片或注射用片,6,、微晶纤维素（,microcrystalline cellulose,，,MCC,）,由纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性粉末，有,“干粘合剂”,之称,除作为填充剂外还具有,润滑和崩解,的作用，当片剂中含,20,以上微晶纤维素时崩解较好,缺点：,它有一定的吸湿性,国外商品名,Avicel,23,8,、硫酸钙（无机盐类）,白色或微黄色的无臭无味粉末。,化学性质稳定，具有抗吸湿性，与多种药物不起化学反应。,硫酸钙只有二水物和无水物遇水不固化，是挥发油的吸收剂。,24,9,、碳酸钙,白色粉末，不溶于水。,化学性质稳定，遇酸易产生中和反应。,在片剂中，用以保护易受胃酸分解失效的药物，是油类的吸收剂，但吸收力不如磷酸氢钙，并易引起便秘，可用碳酸镁治疗。,（二）润湿剂与粘合剂,药物粉末或者颗粒能够压制成片剂的先决条件是物料必须具有粘性,粘合剂（,adhesives,）：,指能对无粘性或粘性,小的物料给予粘性，,从而使物料聚集成粒,的固体粉末或粘稠液,体。,润湿剂（,moistening,agent,）,系指本身没有,粘性，但能诱发物料,的粘性，以利于制粒,的液体。,常用的润湿剂,1,、蒸馏水（,distilled water,）,一般用于西药或本身粘性较弱的物料制粒,由于水易被物料迅速吸收，难以分散均匀 ，造成结块、溶解等现象，因此很少单独使用,2,、乙醇,凡药物本身具有粘性，或遇水易变质或遇水粘性太大的药物制粒时可采用乙醇或乙醇与水的混合物（,30,70,）,常用的粘合剂,1,、淀粉浆,是淀粉在水中受热糊化而得,价廉且粘合性较好，是常用的粘合剂之一,常用的浓度为,8,15,制法有两种：冲浆法和煮浆法,羟丙基纤维素（,HPC,）,是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基,53.4%,77.5%,。加热至,50,发生胶化或溶胀现象，可作湿法制粒的粘合剂，也可作粉末直接压片的干粘合剂,羧甲基纤维素钠（,CMC-Na,）,是纤维素的羧甲基醚化物的钠盐，粘性强，常用浓度为,1,2,，可以作为干粘合剂使用,甲基纤维素（,MC,）,是纤维素的甲基醚化物，含甲氧基,26.0%,33.0%,。水溶性较好，颗粒的压缩成型性好且不随时间变硬。,乙基纤维素（,EC,）,是纤维素的乙基醚化物，含乙氧基,44.0%,51.0%,。不溶于水，适合于水敏感性药物的粘合剂。,常用于缓、控释制剂的包衣材料。,3,、聚维酮（,PVP,）聚乙烯比咯烷酮,PVP,既溶于水，又溶于乙醇，可分别溶在水或乙醇中对水溶性药物和对湿热敏感药物进行制粒，同时也可以作,干粘合剂,4,、胶浆,常用,10,20,的明胶溶液或,10,25,的阿拉伯胶溶液,也可用糊精浆，是高纯度糊精与水加热，经喷雾干燥而得的白色颗粒,（三）崩解剂（,disintegrants,）,1,、崩解剂的作用机理,毛细管作用,膨胀作用,产气作用,酶解作用,是促使片剂在胃肠道中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。用量为片重的,5,20,实现片剂的崩解，有利于片剂中主药的溶解和吸收。,2,、常用的崩解剂,淀粉及其衍生物,低取代羟丙基纤维素（,L-HPC,）,泡腾崩解剂（,effervescent disintegrants,）,其他,表面活性剂、交联羧甲基纤维素钠（,CC-Na,）、交,联聚维酮（,PPVP,）、海藻酸钠等,3,、崩解剂的加入方法,内加法：,外加法：,内外加法：,崩解速度：,外加法内外加法内加法；,溶出速度：,内外加法内加法外加法,将崩解剂加入制粒之前的物料，片剂的崩解将发生于颗粒内部,将崩解剂加入压片之前、整粒之后的干颗粒中，片剂的崩解将发生于颗粒之间。,即内加一部分，外加一部分，崩解既发生在颗粒内部也发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。,（四）润滑剂（,lubricants,）,（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述,助流、抗粘和润滑,三种作用,抗粘剂（,Antiadherent,）,是防止原辅料粘着于,冲头表面的物质。,助流剂（,Glidants,）,是,降低颗粒之间摩擦力,从而改善粉末流动性,的物质。,疏水性及水不溶性润滑剂,硬脂酸、硬脂酸钙和硬脂酸镁,硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广,用量一般为,0.1%,1%,，不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂,滑石粉（,talc,）,应用最广的润滑剂之一，用量在,0.1,3,因为比重大，不易混合，作为润滑剂使用时很少单独使用,氢化植物油,不是液体，是氢化植物油经过精制、漂白、除臭以后，经喷雾干燥而得的粉末,国外商品名是“,Sterotex”,水溶性润滑剂,聚乙二醇类（,PEG4000,，,PEG6000,）,适用于,50m,以下的颗粒压片,十二烷基硫酸镁（钠）,润滑作用较,PEG,和滑石粉都强，加入适量可以改善硬脂酸镁对崩解的影响,（五）色、香、味调节剂,着色剂,多使用浅色的不溶性色素，用量不超过,0.05,芳香剂和甜味剂,常用芳香剂有芳香油，即香精,甜味剂一般不需另加，可在稀释剂中加入,常用辅料品种分类及用途分类,稀 吸,释 收,剂 剂,崩,解,剂,润 粘,湿 合,剂 剂,润 助,滑 流,剂 剂,淀粉,羧甲基淀粉钠,羟丙基淀粉,改良淀粉,预胶化淀粉,常用辅料品种分类及用途分类,稀 吸,释 收,剂 剂,崩,解,剂,润 粘,湿 合,剂 剂,润 助,滑 流,剂 剂,微晶纤维素,MC,、,CMC,、,EC,HPMC,稀 吸,释 收,剂 剂,崩,解,剂,润 粘,湿 合,剂 剂,润 助,滑 流,剂 剂,糊精,乳糖,糖粉,糖浆,常用辅料品种分类及用途分类,常用辅料品种分类及用途分类,稀 吸,释 收,剂 剂,崩,解,剂,润 粘,湿 合,剂 剂,润 助,滑 流,剂 剂,无机钙盐,轻质氧化镁,滑石粉,微粉硅胶,常用辅料品种分类及用途分类,稀 吸,释 收,剂 剂,崩,解,剂,润 粘,湿 合,剂 剂,润 助,滑 流,剂 剂,氢氧化铝,硼酸,硬脂酸镁,氢化植物油,常用辅料品种分类及用途分类,稀 吸,释 收,剂 剂,崩,解,剂,润 粘,湿 合,剂 剂,润 助,滑 流,剂 剂,PEG,类,明胶浆,PVP,浆,水、醇,三、片剂的制备方法,制法分类,制粒压片,直接压片,湿法制粒压片,干法制粒压片,粉末（结晶）直接压片,空白颗粒压片,压片三大要素：,流动性、压缩成型性、润滑性,药物,对湿、热稳定的,湿法制粒压片,对水、热不稳定，有吸湿性,或采用直接压片法流动性差的,干法制粒压片,对湿、热不稳定,且剂量小（,25mg,）,空白颗粒压片,粉末直接压片,结晶性或颗粒性药物,流动性、可压性好,结晶直接压片,（一）干法制粒压片法,某些对湿、热不稳定的物料，不能使用湿法制粒压片法，但是本身的流动性、可压性也不好，也不能粉末直接压片，因此必须使用干法制粒,干法制粒，是将药物粉末与粉状的填充剂、润滑剂或粘合剂等混匀后，用适宜的设备压成块状或大片状，然后再将其破碎成大小适宜的颗粒进行压片,干法制粒压片法工艺流程图,干法制粒压片法可分为,:,滚压法,重压法,50,重压法,(double compression),在重型压片机下，先将物料粉末压成大的胚片,(20 25mm),，然后粉碎成一定大小的颗粒，必要时加入一些崩解剂和润滑剂，混合均匀后，即可压片。,51,滚压法,(pressure roll process),利用转速相同的两个滚动圆筒之间缝隙，将药物粉末滚压成板状物，,然后粉碎成一定大小的颗粒，必要时加入一些崩解剂和润滑剂，混合均匀后，即可压片。,（二）直接压片法,粉末（结晶）直接压片法,53,对于非结晶型药物粉末，遇湿、热易分解失效时，可直接加入适宜赋形剂,(,具有良好流动性和压缩成形性,),，压片，如维生素,C,片，便是维生素,C,粉末与羧甲基纤维素钠和少量润滑剂混合后，直接压成的片剂。,适用于粉末直接压片的,优良辅料,有：微晶纤维素、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、可压性淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙二水合物、微粉硅胶等。,54,粉末直接压片的,优点,：省时节能、工艺简单、工序少、适用于湿热不稳定性药物。,粉末直接压片的,缺点,：粉末流动差、片重差异大、容易造成裂片等。,随着,GMP,规范化管理的实施，简化工艺也成为制剂生产关注的热点之一。,目前，各国直接压片品种不断增多，有的国家高达,40%,以上。,空白颗粒压片法,半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒,(,空白颗粒,),混合进行压片的方法。,半干式颗粒压片法适合于对湿热敏感不宜制粒，而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料。,主药加入方法：,溶于乙醇喷洒在干颗粒上，密封贮放数小时后压片,（三）湿法制粒压片法,湿法制粒压片的过程录像,原、辅料的处理,制颗粒,干燥,整粒和总混,压片,混,合,压,片,粉,碎,和,过,筛,制,软,材,干,燥,整,粒,混,合,制,湿粒,填充剂,挥发物,润滑剂,粘合剂,崩解剂,润滑剂,崩解剂,湿法制粒压片工艺流程图,1,、原、辅料的处理,粉碎,细度：通,过,80,100,目,筛,（尤其是毒性药物、有色药物）,过筛,干燥,2,、制颗粒,制粒的目的：,改善物料的流动性,改善压缩成形性,改善润滑性,增大物料的松密度,避免粉末分层和细粉飞扬,制颗粒主要包括制,软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥,60,湿法制粒技术,(,一,),湿法制粒的方法与设备,1,、挤压制粒方法与设备,(1),挤压制粒方法：,先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通具有一定大小的筛孔而制粒的方法。,61,(2),挤压制粒机,(,螺旋式、旋转式、摇摆式,),摇摆式颗粒机及制粒示意图,料斗,辊柱,筛网,投料口,b,63,(3),挤压制粒的特点,颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在,0.3,30mm,左右，粒子为圆柱状，粒度分布较窄；,颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应压片的需要；,制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；,制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。,64,2,、转动制粒方法与设备,(1),转动制粒方法,在药物粉末加入一定的量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。,(2),转动制粒过程,母核形成阶段：,在粉末中喷入少量液体使其润湿，在滚动和搓动作用下使粉末聚集在一起形成大量母核。在中药生产中叫起模。,母核长大阶段：,母核在滚动时进一步压实，并在转动过程中向母核表面均匀喷撒一定量的水和药粉，使药粉层积于母核表面，如此反复多次，可得一定大小的药丸。在中药生产中称此为泛制。,压实阶段：,在此阶段停止加入液体和药粉，在继续转动过程中多余的液体被挤出表面或未被充分润湿的层积层中，从而颗粒被压实形成具有一定机械强度的微丸。,3,、高速搅拌制粒方法与设备,(1),高速搅拌制粒方法,先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，高速搅拌制粒的方法。,高速搅拌制粒机,(2),高速搅拌制粒机理,(3),高速搅拌制粒主要影响因素,粘合剂的种类、加入量、加入方式；,原料粉末的粒度,(,粒度越小，有利于制粒,),；,搅拌速度；,搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。,(4),高速搅拌制粒的特点,颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平均的结果决定；,可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒；,在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速。,4,、流化床制粒方法与设备,(1),流化床制粒方法,又称一步制粒法。一步制粒法是将沸腾混合、喷雾制粒、气流干燥甚至包衣等工序在一台设备中完成。简化了工序和设备，减少了物料的损失,（,动画,流化床制粒示意图,）,(2),流化床制粒机理,(3),流化床制粒主要影响因素,粘合剂的种类、加入量；,原料粉末的粒度；,操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。,(4),流化床制粒的特点,制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。,在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。,5,、复合型制粒方法与设备,复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元单个操作在一个机器内进行的新型设备。,多以流化床为母体进行的多种组合。,(,二,),湿法制粒的机理,1,、粒子间的结合力,Rumpf,提出粒子间的结合力有五种不同方式：,(1),由范德华力、静电力、磁力产生的固体粒子间引力在粒径,P,，进行干燥；,Pw=P,，干燥即行停止；,Pwt,w,。,空气的湿度越小，,t,和,t,w,的差值越大。,干球温度,(dry bulb temperature),是用普通温度计在空气中直接测得的温度，常用,t,表示。湿球温度,(wet bulb temperature),是在温度计的感温球包以湿纱布放置在空气中，传热和传质达到平衡时所测得的温度，常用,t,w,表示。,(2),湿度与相对湿度,空气湿度,(humidity,，,H),系单位质量干空气带有的水蒸气的质量,(kg,水蒸气,/kg,干空气,),。,H=0.622,p,/(P-,p,),式中，,P,为湿空气的总压，,Pa,；,p,为水蒸气分压；,0.622,为水分子量,18,与空气分子量,29,之比。,相对湿度,(relative humidity,，,RH),是指在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压,p,与饱和空气中水蒸气分压,p,s,之比的百分数，常驻用,RH%,表示。,RH%=,p,/,p,s,100%,饱和空气的,RH=100%,；,未饱和空气的,RH100%,；,绝干空气的,RH=0%,；,3,、物料中水分的性质,(1),平衡水分与自由水分,根据物料中所含水分,能否干燥,来划分平衡水分与自由水分。,平衡水分,(equilibrium water),系指在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压，此时物料所含水分为平衡水分，是不能干燥的水分。,平衡水分与物料的种类、空气状态有关,，根据干燥要求选择适宜的空气条件。,自由水分,(free water),系指物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或称游离水分，是能干燥除去的水分。,(2),结合水分与非结合水分,根据物料中所含水分的,干燥难易程度,来划分结合水分与非结合水分。,结合水分,(bound water),系指以物理化学方式结合的水分，数字上等于,RH=100%,时物料的平衡水分。,由于结合水分与物料结合力强，干燥速度缓慢，如动植物细胞壁内的水分、物料内毛细管中的水分、可溶性固体溶液中的水分等。,非结合水分,(nonbound water),系指以机械方式结合的水分，与物料结合力很弱，干燥速度较快。,若非那西丁的含水量为,7%,，在,RH=20%,，,t=20,的空气条件下干燥，根据平衡曲线查到：结合水分为,3%,；非结合水分为,4%,；平衡水分为,0.4%,；自由水分为,6.6%,。,结合水分仅与物料的性质有关，而平衡水与物料的性质及空气状态有关。,影响干燥的因素,干燥速率,a.,定义,b.,干燥过程：,预热阶段 恒速干燥阶段 降速干燥阶段,影响物料干燥的因素,温度,空气的湿度和流速,干燥方法与暴露面,干燥速率,压力,物料的性质,干燥方法和设备,常压干燥,减压干燥,喷雾干燥,沸腾干燥,冷冻干燥,红外线干燥,微波干燥,吸湿干燥,厢式干燥器,隧道型干燥器,蒸汽入口,冷凝器,干燥箱,抽气泵,冷凝液接收器,冷凝水排出口,水,减压干燥器,喷雾干燥器,料液入口,除尘器,干燥塔,旋风器,出料口,红外线干燥器,微波干燥器,4,、整粒和总混,整粒：,目的是使在干燥时结块、粘连的颗粒分,散开，得到大小均匀的颗粒,一般采用过筛法，常用,12,20,目筛网,总混：,在整粒以后，压片之前，还需要在颗粒中加入,润滑剂或崩解剂等，这一过程称为“总混”,加入润滑剂；加入崩解剂；加入主药中,所含液体挥发油或挥发性成分,5,、压片,片重计算,按主药含量计算片重,按干颗粒重量计算片重,用这种方法计算片重往往比较复杂，需将原料的损耗计算在内,例题,1,：设某复方片剂颗粒中含,A,47,，,B,32,，,C,7,，根据有关规定计算出三种成分在每片的标示量范围分别为,A,：,0.209,0.231g,，,B,：,0.143,0.153g,，,C,：,0.0315,0.0385g,，试计算片重。,解：,在上述三组成分重量范围的下限中，选择最大值,0.45,，在上限中选择最小值,0.478,，求出每片的颗粒重为（,0.45,0.478,）,2,0.464,，所以,0.464,再加上压片前每片应加入的平均辅料重量，即为片重。,压片机和压片过程,常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转压片机；按压制片形分为圆形片压片机和异性片压片机,普通,单冲压片机,的产量大约在,80,100,片,/,分,旋转压片机,根据冲模的数量可以分为,17,冲、,19,冲、,33,冲旋转压片机；旋转压片机的产量大约在,900,1600,片,/,分,单冲压片机构造及压片过程示意,组成,a,冲模,：模圈、上冲、下冲,b,施料装置：饲料靴、加料斗,c,调节器：片重调节器、出片调节器、压力调节器,压片机组装（动画）,压片机的使用,：加料 加压 出片,（动画）,主要工作部件,不同型号：,工作原理,动画,旋转压片机的优点,按冲数分：,16,、,19,、,27,、,33,、,55,、,75,冲,按流程分,单流程,双流程,旋转压片机构造及压片过程示意,四、片剂成形的影响因素,压缩成形性,塑性形变和弹性形变：前者易于成形。,药物的熔点及结晶形态,立方晶易于成型,鳞片状或针状结晶不能直接压片,树枝状结晶易于成型，但流动性极差,粘合剂和润滑剂,粘合剂增加颗粒间结合力，易于成形，但过多易粘冲。,常用的润滑剂为疏水性物质，如硬脂酸镁可减弱颗粒间结合力。,水分,适量水分有利于颗粒在压缩时相互靠近，易于成形，但过多易粘冲。,压力,压力，结合力，硬度。,当压力超过一定范围后，对片剂硬度的影响减小，甚至出现裂片。,压片过程可能出现的问题及解决方法,松片,添加粘合剂；调整压力,裂片,调整压力；降低车速,黏冲,重新干燥，防潮；,选用适当的润滑剂；调整或擦亮冲头,崩解迟缓,选用适当、适量的粘合剂、润滑剂；减小压力；,片重差异过大,重制颗粒；清洗调换冲模；及时疏通加料斗、施粉器；,变色和色斑,针对问题，及时检查；,叠片,停机检修；,卷边,更换冲头；调整机器,麻点,颗粒过硬,五、,片剂的包衣,包衣的概念,:(,片芯、素片,)+,衣层,种类：,糖衣、薄膜衣、压制包衣,质量要求,包衣方法及设备,包糖衣的方法,包,薄膜衣方法,包衣的目的：,掩盖不良臭味，减少对胃肠的刺激。,使药品与空气、光线等隔绝，起防潮、避光、防变质的作用。,使药物发挥定向作用。,使药物发挥长效作用。,改善片剂外观，使患者赏心悦目，乐于接受，起精神疗法的作用。,包衣方法及设备,(,一,),滚转包衣法,1.,普通滚转包衣法,操作方法：,片芯,+,包衣液加热干燥,组成,:,2.,埋管式包衣锅,(,二,),流化包衣法,:,片,芯流化,包衣液喷雾,(,三,),压制,(,干压,),包衣法,:,压片,压制包衣,包衣锅,动力部分,加热装置,接排风装置和吸粉罩,2,、包衣装置,锅包衣装置,(,倾斜型、水平型,),；,转动包衣装置,(,水平旋转圆板型、倾斜皿型,),；,流化包衣装置,(,流化层型、喷流层型、流化转动型,),。,(1),倾斜包衣锅和埋管包衣锅,应用：适合于糖包衣、薄膜包衣以及肠溶包衣等。,(2),高效水平包衣锅,特点：,粒子的运动不依赖于气流的运动，适合于片剂和较大颗粒的包衣；在运动中可随意停止送入空气；粒子的运动比较稳定，适合于易磨损的脆弱粒子的包衣；装置可密闭，卫生、安全、可靠。,缺点：,干燥能力相对较低，小粒子的包衣易粘连。,应用：,适合于糖包衣、薄膜包衣。,(3),转动包衣装置,特点：,粒子的运动主要靠圆盘的机械运动，不需强的气流，防止粉尘飞扬；由于粒子运动激烈，小粒子的包衣时可减少颗粒间粘连；在操作过程中可开启装置的上盖，直接观察颗粒的运动与包衣情况。,缺点：,由于粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒子的包衣；干燥能力相对较低，包衣时间较长。,(4),流化包衣装置,分类：流化型、喷流型、流化转动型。,流化型的特点：,粒子的运动主要依靠气流运动，干燥能力强，包衣时间短；装置密闭，卫生、安全、可靠。,流化型的缺点：,依靠气流运动的粒子运动较缓慢，大粒子运动较难，小粒子包衣易产生粘连。,喷流型的特点：,喷雾区域粒子浓度低，速度大，不易粘连，适合于小粒子包衣；可制成均匀、圆滑的包衣膜。,喷流型的缺点：,容积效率低，大型机的放大有困难。,流动转动的特点：,粒子运动激烈，不易粘连；干燥能力强，包衣时间短，适合于比表面积大的小颗粒包衣。,流动转动的,缺点：,粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒子的包衣；设备结构较复杂，价格高。,(5),压制包衣机,特点：,可避免水分、高温对药物的不良影响；,生产流程短、动化程度高、劳动条件好。,缺点：对压片机的精度要要较高。,包糖衣的方法,包糖衣的生产工艺,1.,隔离层,2.,粉衣层,3.,糖浆,4.,食用色素,5.,打光剂,片芯,打光,包隔离层,包粉衣层,包有色糖衣层,图 包糖衣的生产工艺流程,包糖衣层,防止水分进入，常用,10-15,明胶液、,10,玉米朊乙醇液、,10%,邻苯二甲酸醋酸纤维素（,CAP,）溶液等。,消除片剂棱角，常用材料为,65,（,g/g),或,85%,（,g/ml),糖浆和滑石粉。,使片面光滑平整、细腻坚实，常用材料为,浓度较稀的糖浆。,操作同上，便于识别。,增加光泽和疏水性，常用川蜡,。,包,薄膜衣,薄膜包衣工艺优于包糖衣，其操作简单,在包衣锅内装入适当形状的挡板，以利于片芯的转动与翻动；,将片芯放入锅内，喷入一定量的薄膜衣材料的溶液，使片芯表面均匀湿润；,吹入缓和的热风使溶剂挥发,(,温度最好不超过,40,，以免干燥过快，出现,“,皱皮,”,或,“,起泡,”,现象；也不能干燥过慢，否则会出现,“,粘连,”,或,“,剥落,”,现象,),。重复几次，直达一定厚度为止；,固化，一般在室温或略高于室温下自然放置,6-8h,使之固化完全；,为了使残余的有机溶剂完全除尽，一般还要,50,下干燥,12-24h,。,包,薄膜衣方法,（一）一般薄膜,1.,材料,:,常用薄膜衣材料,HPMC,、,HPC,、,MC,、,HEC,等,片芯,成品,喷包衣液,缓慢干燥,固化,图 包薄膜衣的生产工艺流程,缓慢干燥,其他常用的材料：,增塑剂：,甘油、丙二醇、,PEG,、蓖麻油、玉米油、液体石蜡、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯,释放速度调节剂：,蔗糖、氯化钠、表面活性剂、,PEG,溶剂、着色剂、蔽光剂,等。,(,二,),肠溶衣,使在胃中保持完整而在肠内崩解或溶解的包衣层。,包肠溶衣主要材料,肠溶衣在胃酸中,(pH1.53.5),不溶解，在肠液中,(pH4.76.7),可溶解。,羟丙基纤维素酞酸酯,(HPMCP),、邻苯二甲酸醋酸纤维素,(CAP),、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂,(EuS100,、,EuL100),。,（三）缓释型报包衣材料,乙基纤维素，丙烯酸树脂类,包衣的问题和解决方法,六、片剂的质量检查,（一）外观性状,（二）片重差异,（三）硬度和脆碎度,（四）崩解度,（五）溶出度或释放度,（六）含量均匀度,（一）外观,片形一致、完整光洁、边缘整齐、色泽均匀、字迹清楚,（二）片重差异,平均片重,重量差异限度,0.3g,0.3g,7.5%,5%,超出重量差异限度的药片不得多于,2,片，且不得有,1,片超出限度的,1,倍,糖衣片和薄膜衣片在包衣前检查素片的重量差异,（三）硬度与脆碎度,一般来说，手工压制的片剂硬度在,5,10kg,，机器压制的片剂一般在,10kg,以上,测量硬度的仪器叫,硬度仪,测量脆碎度的仪器叫,脆碎度仪,仪器以,25,转分转动，,4,分钟或,100,转后，取出片剂称重，要求重量损失在,0.8,以内方为合格,（四）崩解时限,片剂在体内的吸收必须经历,崩解、溶出,两个过程,大多数口服片都需要测崩解时限，除了口含片、咀嚼片以及药典规定必须做溶出度的缓控释制剂,药典规定测量片剂崩解度的仪器是崩解仪。测量时，取样品,6,片，必须全部在规定时间内崩解方为合格，如有一片不能完全崩解，应另取,6,片重新测试，需全部合格,片剂类型,崩解介质,规定要求,普通片,素片,蒸馏水,15min,糖衣片、薄膜衣片、浸膏片,盐酸溶液,60min,肠溶片,0.9%,盐酸溶液,PH6.8,磷酸缓冲盐,2h,每片不裂缝、软化,60min,崩解,药典规定片剂崩解时限要求,（五）含量均匀度,片剂的含量测定可以根据药典的规定进行,含量均匀度的计算：,以标示量为,100,求出每片的相对含量,X,求,X,的平均值,X,1,和标准差,S,及标示量与均值之差的绝对值,A,100,X,1,计算，若,A,1.8S15,，即表示供试品的含量均匀度符合规定,参照,2010,年版的药典,（六）溶出度与释放度,溶出度,是指在规定介质中药物从片剂等固体制剂中溶出的速度和程度,缓控释制剂和肠溶制剂的溶出度称为,释放度,，其溶出介质不同于一般片剂,常用的溶出度测定方法有：,转篮法、浆法、循环法,，最常用的是转篮法和浆法,溶出度仪及转篮、浆板示意图,本章要求,掌握,片剂处方的一般组成，片剂辅料的分类和作用及常用辅料的种类；,掌握,湿法压片的一般过程；,掌握,片剂的质量要求及测定方法；,本章练习题,试述片剂按用途分的种类及各类片剂辅料组成的特殊要求。,片剂有哪五类基本辅料？它们的主要作用是什么？,片剂制备的主要方法及湿法制粒压片的一般过程。,中药片剂根据其处理后的原料特性会造成哪些困难？如何克服？,片剂制备中出现的裂片、松片、片中差异超限、均匀度不符合要求等问题有哪些主要原因造成？,End,