第23章-肾素血管紧张药.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,第二十三章 肾素,-,血管紧张素系统药理,掌握,ACE,抑制药的基本药理作用、临床应用及主要不良反应；血管紧张素,II,受体（,AT1,）拮抗药的基本药理作用、临床应用。,熟悉代表药卡托普利、,氯,沙坦的药理作用、临床应用及主要不良反应。,了解其他,ACE,抑制药及血管紧张素,II,受体（,AT1,受体）拮抗药的特点。,2,ACE,抑制剂的基本药理作用、临床应用、主要不良反应,；,卡托普利的特点,。,血管紧张素,II,受体拮抗药的基本药理作用与应用；,AT,1,受体拮抗药与,ACE,抑制剂比较及合用问题,；,3,第节 肾素,-,血管紧张素系统,（,renin-angiotensin system,RAS,）,RAS,是由肾素、血管紧张素及其受体,构成的重要体液系统,在调节心血管系统的正常生理功能与,高血压、心肌肥大,、,充血性心力衰竭,等的病理过程中具有重要作用,4,Aldosterone,6,作用于,Renin-Angiotensin System,（,RAS,）的药物分类,1,、,Renin Antagonists,肾素抑制剂,2,、,Angiotensin Converting Enzyme,Inhibitors,（,ACEI,）,3,、,Angiotensin Receptor Antagonists,血管紧张素受体特异性阻断药,7,Angiotensinogen,Angiotensin,Angiotensin,Blood Pressure,Converting,enzyme,Converting enzyme,inhibitors,Angiotensin,receptor,Renin,Renin antagonists,Angiotensin receptor antagonists,8,第二节 血管紧张素转化酶抑制药,A,ngiotensin,C,onverting,E,nzyme,I,nhibitors,（,ACEI,）,一、化学结构与分类,1,ACEI,的化学结构和构效关系,：,ACE,的活性部位有两个结合点，其中一个含,Zn,2+,的是,ACE,抑制药有效基团的必须结合部位。一旦结合，,ACE,的活性消失。,10,现有的,ACE,抑制药与,Zn,2+,结合的基团有三类：,（,1,）含有,巯基,(-SH),：如卡托普利。,（,2,）含有,羧基,（一,COOH,）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。,（,3,）含有,磷酸基,（,POO,）：如福辛普利。,一般来说，含羧基的,ACEI,比其他两类与,Zn,2+,结合牢固，故作用也较强、较久。,11,2,活性药与,前药,许多,ACEI,为,前药（,prodrug,）,如,依那普利,等含有一,COOC,2,H,5,，它必须在体内转化为一,COOH,，成为,依那普利酸,（,enalaprilat,），才能与,Zn,2+,结合起作用,福辛普利,（,fosinopril,）的一,POOR,必须转化为含一,POOH,的,福辛普利酸,(fosinoPrilat,）才能起作用。,13,否,15,肾素血管紧张素醛固酮系统,是促进,心肌间质重构的最重要因素,血管紧张素,II,和醛固酮可以刺激心肌纤维母细胞大量合成,I,、,III,型胶原，这样导致胶原合成增多，同时抑制了间质金属蛋白酶,I,，该酶是降解胶原的关键酶，使胶原分解减少，大量的胶原沉积在心肌间质，使,心肌僵硬度变大，顺应性下降，影响心肌的舒张功能。,16,【2】,保存缓激肽的活性：,动物实验与临床观察发现长期用,ACEI,降压时，其降压作用与其血浆,Ang,水平无平行关系。提示,ACE,抑制药阻止,Ang,的生成不是它降压作用的唯一机制,18,【3】,保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：,ACEI,有保护血管内皮细胞的作用，,恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用,。,多种,ACEI,有,抗动脉粥样硬化作用,，同时降低血浆脂质过氧化，提示与,抗氧化作用,有关。,【4】,抗心肌缺血与心肌保护作用：,。,此,心肌保护作用可能与激肽,B,2,受体、,PKC,等有关,。,19,【5】,对胰岛素敏感性的影响：,卡托普利及其他多种,ACEI,能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。推测是由缓激肽介导的。,20,【6】,阻止心血管病理性重构：,ACEI,能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实验表明此作用可能和缓激肽,B,2,受体有关。,21,临床应用,1.,治疗高血压：,ACEI,治疗高血压疗效好,轻中度高血压病人单用,ACEI,加用利尿药增效，比加大,ACE,抑制药的剂量更有效。,肾性高血压因其肾素水平高，,ACEI,特别,有效，,对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。,对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人,ACEI,为首选药。,22,优越性：,适于各型高血压，不伴有反射性心率加快,可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。,长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍,24,3.,治疗糖尿病性肾病和其他肾病：,对,1,型和,2,型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。,对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。,25,其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。也有缓激肽的参与。,但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的,双侧肾血管病,，,ACE,抑制药能加重肾功能损伤（详见不良反应）。,26,三、不良反应,ACEI,的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下：,1,首剂低血压,2,咳嗽,无痰干咳是,ACEI,较常见的不良反应。西方报道发生率为,6,12,。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因。,3,高血钾,因减少醛固酮生成,28,6,妊娠与哺乳,可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的,ACEI,如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。,7,血管神经性水肿,8,含一,SH,化学结构的,ACEI,的不良反应：,含有一,SH,基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等,29,四、常用,ACEI,的特点,卡托普利（,captopril,）,是第一个口服有效的,含巯基,ACEI,。,【,药理作用,】,-,降压作用起效快，口服后,30min,开始降压，,-1h,达高峰。降压效果与患者,的,RAS,活动状态有关。,-,含有一,SH,基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。,31,【,临床应用,】,1,高血压,2,充血性心力衰竭,3,心肌梗死,4,糖尿病性肾病,是,FDA,唯一批准的,用于该疾病治疗的,ACEI,。,卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者。,32,依那普利,enalapril,1,、在肝内转化成有活性的,依那普利酸,；,2,、抑制,ACE,比,captopril,强,10,倍，维持,24h,每,日一次,3,、明显增加肾血流量,4,、长期应用逆转心肌肥厚,5,、用于高血压、,CHF,6,、不良反应较少（,10%,）。,不含,-SH,，不引,起味觉、嗅觉等障碍。双侧肾动脉狭窄禁用,33,赖诺普利,lisinopril,与,enalapril,相似,苯那普利,benazepril,1,、在肝内转化为,苯那普利酸,后起效,2,、口服吸收快（,1h,起效），每日,1,次,3,、作用与应用与,enalapril,相似,34,第三节 血管紧张素,受体,（,AT,1,受体）拮抗药,一、,基本药理作用与应用,AT,1,受体,拮,抗药，在受体水平阻断,RAS,，对,AT,1,受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。具有作用专一的特点,有,氯沙坦（,losartan,）、缬沙坦（,valsarrall,）、伊白沙坦,(erbesartan),、坎替沙坦（,candesartan,）、他索沙坦（,tasosartan,）、依普沙坦（,eptosartan,）与替米沙坦（,telndsartan,）。,35,AT,1,受体被阻滞后，,Ang,收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用,同时，,AT,1,受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素,2,3,倍，导致血浆,Ang,浓度升高，激活,AT,2,受体,，进而激活缓激肽一,NO,途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，,有益于高血压与心力衰竭的治疗。,36,-,不引起咳嗽，高血钾和血管神经性水肿等不良反应较少。,-ACEI,与,AT,1,-R Blockers,合用的优点增强作用：,ACEI,不能抑制糜酶旁路合成,Ang II,而,AT,1,-R Blockers,不能抑制缓激肽降解。,疗效提高而不增加不良反应。,37,38,39,40,谢 谢,