1-2型糖尿病的隐形杀手内脏脂肪-VA.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2,型糖尿病的隐形杀手“内脏脂肪”,VA0049,内容,我们真的了解糖尿病吗？,1,如何在高效降糖的同时减少内脏脂肪,2,利拉鲁肽带给,2,型糖尿病患者的临床获益,3,2015,年,Claude Bernard,大奖的启示,“,2,型糖尿病发病机理的转变,，,中枢,胰岛素,抵抗发生在病程早期，可能是代谢异常的原因,之一”,Hans-Ulrich,Hring,教授,EASD,“,Claude,Bernard,大奖”获得者,,www.easdvirtualmeeting.org/resources/understanding-phenotypes-of-prediabetes-essential-to-influencing-progression-to-type-2-diabetes,胰岛素受体广泛分布,于动物,和人类,的中枢神经系统,1978,年发现胰岛素受体广泛分布于啮齿,类,动物中枢神经系统，且在嗅球,中,最高,1,1.Havrankova J,et al.,Nature.1978,Apr 27;272(5656):827-9,.,2,.,Hopkins DF,et,al.,Diabet Med.1997 Dec;14(12):1044-50,.,1997,年证实,人类,中枢神经系统也,广泛,分布胰岛素,受体,，在下丘脑,和小脑,中明显,多于大脑皮层,2,嗅球,下丘脑,小脑,中枢胰岛素受体和中枢葡萄糖摄取无关,0,点时注射利用放射标记的葡萄糖和胰岛素,或安慰剂,，观察不同组织在胰岛素的作用下对葡萄糖的利用,情况,Hom,FG,et al.,D,iabetes.,1984,Feb;33(2):141-52.,*,DPM/mg=,放射性浓度单位，放射性浓度越高则组织摄取葡萄糖越多,脑组织,DPM/mg,*,h,12000,10000,8000,6000,4000,2000,0,0 1 2,h,0 1 2,DPM/mg,*,肌肉,5000,4000,3000,2000,1000,0,对照,胰岛素,大脑皮质,下丘脑后侧,下丘脑前侧,对照,胰岛素,心脏,四头肌,敲除,中枢,胰岛素,受体明显增加小鼠体重及白色脂肪堆积,2000,年使用最新技术敲除小,鼠,中枢胰岛素,受体，观察中枢胰岛素受体对代谢调节的,作用,Brning,JC,et al.,Science.2000,Sep 22;289(5487):2122-5.,胰岛素受体表达,(%of WT),WT KO,120,100,80,60,40,20,0,40,35,30,25,20,15,WT,KO WT KO,雄性小鼠,雌性小鼠,*,*,WAT(mg/gr BW),*,*,WT,KO WT KO,体重,(gr),雄性小鼠,雌性小鼠,*p0.05;*p0.005,120,100,80,60,40,20,0,WT,：野生型小鼠,KO,：中枢胰岛素受体敲除小鼠,脂肪,堆积,轻度增加小鼠的外周胰岛素抵抗及胰岛素分泌,Brning,JC,et al.,Science.2000,Sep 22;289(5487):2122-5.,胰岛素注射,后时间,(,分,),腹腔内注射胰岛素耐量试验,(,胰岛素剂量,0.75U/kg),野生雄性小鼠,胰岛素受体敲除雄性小,鼠,野生雌性小鼠,胰岛素受体敲除雌性小鼠,空腹状态下,10,8,6,4,2,0,*,WT,KO WT KO,雄性小鼠,雌性小鼠,血浆胰岛素,*,p0.005,血糖,110,100,90,80,70,60,50,40,30,0 15 30 60,血糖,(mg/dl),WT,KO WT KO,雄性小鼠,雌性小鼠,120,100,80,60,40,20,0,WT,：野生型小鼠,KO,：中枢胰岛素受体敲除小鼠,动物中枢胰岛素受体参与机体的能量代谢，,与,外周,胰岛素,抵抗和胰岛素分泌相关,人类大脑中胰岛素受体存在,多重,生理作用,海马,区：,记忆相关,梭状回：,目标识别,(,包括食物,),表达积极,情绪,奖赏,下丘脑：,全身能量代谢的调节中枢,食物摄入的,自我调节,额前区：,整合感觉信息,控制饮食,对食物的兴趣,嗅觉,记忆,与情绪,外周,FFA,自主神经系统,可溶性因子,肝脏代谢,外,周胰岛素敏感性,食物摄入,内脏,脂肪含量,体重,Heni,M,et al.,Nat Rev Endocrinol.2015 Oct 13.,中枢胰岛素抵抗会增加脂解作用，增加肝糖生成,Scherer,T,et al.,C,ell Metab.,2011,Feb 2;13(2):183-94.,交感神经系统,去甲肾上腺素,胰岛素,胰岛素受体,白色脂肪组织,脂解作用,甘油三酯和游离脂肪酸,肝脏,肝糖生成,下丘脑内侧基底部,交感神经,中枢胰岛素抵抗会诱发,T2DM,，内脏脂肪是重要诱因之一,Heni M,et al.Nat Rev Endocrinol.2015 Oct 13.,Scherer T,et al.Cell Metab.2011Feb 2;13(2):183-94.,内脏脂肪,是,2,型糖尿病的,“隐形杀手”,母体代谢,内脏脂肪堆积,基因,年龄,中枢胰岛素抵抗,白色脂肪脂解作用增加,游离脂肪酸增加,外周胰岛素抵抗增加,脂毒性增加,T2DM,的发生发展,中枢胰岛素抵抗,摄食,/,能量代谢调节降低,内脏脂肪堆积,俗话说：,人心隔肚皮。,在临床中，,如何评估,看不见,摸不着的内脏脂肪呢？,影像学,检查是临床评价内脏脂肪的金标准,通过影像学检查，判断腹腔内脏脂肪的面积,判定标准,：,中国：,CT,或,MRI,所测腹腔,内脂肪面积,（,VA,）,80cm,2,判定,为,腹型,肥胖,1,但在临床评估中受到一定限制，如成本、实用性、图像采集时间和分析专业技术等,1.Bao,Y,et al.Atherosclerosis.2008 Dec;201(2):378-84.,0 60 80 100 120 140,腰围可有效反映内脏型肥胖程度,腰围能很好反映,腹部内脏脂肪组织的蓄积情况,Desprs JP,et al.BMJ.2001;322(7288):716-20.,内脏脂肪含量,(cm,2,),腰围（,cm,）,r=0.80,300,250,200,150,100,5,0,0,腰围是指南推荐的腹型肥胖的评判标准,中国成人超重和肥胖症预防控制指南,.,人民卫生出版社,.2006,年,4,月第,1,版,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE.2013;8(3):e57319,腹型肥胖,男性,:WC,90,cm,女性,:WC,85,cm,中国腹型肥胖评判标准：,内容,利拉鲁肽带给,2,型糖尿病患者的临床获益,3,我们真的了解糖尿病吗？,1,如何在高效降糖的同时减少内脏脂肪？,2,GLP-1,受体激动剂降糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪,HbA1c,体重,内脏脂肪,二甲双胍,磺脲（,SU,）,噻唑烷二酮（,TZD,）,DPP-4,抑制剂,GLP-1,受体激动剂,Silvil,E,JAMA.2002;287:360-72 AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm.Endocr,Pract.2013;19:327-36,基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围,(,内脏脂肪,),越多,Diabetes 2010;59(Suppl.1)(Abstract 1894-P).,利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平,相关，纳入,LEAD1-6,，,Lira-DPP-4i,研究治疗,26,周数据分析,60-95.5cm 95.5-104cm 104-113.5cm 113.5-156.1cm,Q1 Q2 Q3 Q4,基线腰围分层,0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,-3.5,-4.0,腰围变化（,cm,）,P0.05,P0.05,P0.05,利拉鲁肽,1.8mg,利拉鲁肽,1.2mg,安慰剂,机制如何？,内脏脂肪堆积,能量摄入增加,“原料”增加,耗,能降低,消耗减少,脂肪生成因子增加,“催化剂”增加,下丘脑是食欲调节的重要中枢,结构,Simpson et al.Expert Rev Endocrinol,Metab.2008;3:577-592 Cooke,5:919-931,ARC,：下丘脑弓状核,；,LHA,：下丘脑外侧区；,DMN,：下丘脑背内侧核,PVH,：下丘脑前区；,VMH,：下丘脑腹内侧核,皮质层,前额,皮质层,杏仁体,伏隔核,瘦素,脑干,迷走神经出入,脑肠肽,脂肪组织,肠道,食欲减退的神经肽,(,饱食信号,),前阿黑皮素原,(POMC),可卡因,-,苯丙胺调节转录肽,(CART),促进食欲的神经肽,(,饥饿信号,),神经肽,Y(NPY),刺,鼠肽基因相关蛋白,(AgRP),下丘脑,CART,POMC,Diabetes 2010;59(Suppl.1):A159(poster 583),利拉鲁肽治疗后，弓状核中的,CART mRNA,水平明显增加，而,POMC mRNA,无明显,变化,GLP-1RA,增加弓状核饱食信号的,水平,0,2.5,0.5,1.0,mRNA,表达水平（任意单位）,2.0,1.5,0,2.5,0.5,1.0,2.0,1.5,P0.05,mRNA,表达水平（任意单位）,安慰剂,利,拉鲁肽,饮食,控制对照组,安慰剂,利,拉鲁肽,饮食,控制对照组,P0.05,GLP-1RA,抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的增加,AgRP,NPY,安慰剂,利,拉鲁肽,饮食,控制对照组,0,2.5,0.5,1.0,2.0,1.5,p,0.05,mRNA,表达水平（任意单位）,p,0.05,0,2.5,0.5,1.0,2.0,1.5,p,0.05,p,0.05,mRNA,表达水平（任意单位）,安慰剂,利,拉鲁肽,饮食,控制对照组,相比体重,匹配的禁食对照组,，,利,拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号,AgRP,和,NPY mRNA,水平的,增加,Diabetes 2010;59(Suppl.1):A159(poster 583),GLP-1,受体激动剂的中枢减重机制,Holst JJ.Physiol Rev.2007;87:140939,增加下丘脑的饱食信号,减少下丘脑的饥饿信号,GLP-1RA,增加饱食感,减少,热量摄入,PPAR-,和,C/EBP,是脂肪生成的“催化剂”,Farmer SR.Cell Metab.2006Oct;4(4):263-73.,胰岛素,糖皮质激素,血清促分裂原,脂肪细胞,CAMP,GLP-1RA,可以抑制脂肪生成“催化剂”的水平,*,P,0.01 vs,对照组,动物研究,证实利,拉鲁肽可以明显抑制内脏脂肪中的脂肪生成转录因子,水平,Shao Y,et al.Drug Des Devel Ther.2015 Feb 18;9:1177-84,+,利拉鲁肽,-,利拉鲁肽,1.5,1.0,0.5,0.0,*,*,mRNA,相对水平,PPAR,C/EBP,*,5,4,3,2,1,0,PPAR,的相对水平,-,利拉鲁肽,+,利拉鲁肽,*,P,0.0001 vs,对照组,机制如何？,内脏脂肪堆积,能量摄入增加,“原料”增加,耗能降低,消耗减少,脂肪生成因子增加,“催化剂”增加,GLP-1RA,可以增加白色脂肪棕色化,UCP-1,解偶联蛋白,-1,，,主要存在于棕色脂肪,中,;,PRDM16,棕色脂肪特异性因子，诱导棕色脂肪转化,Beiroa D,et al.Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.,安慰剂,(24h,.),利拉鲁肽,3g(24h.),*P0.05 vs,安慰剂组和饮食,限制的安慰剂对照组,安慰剂,利拉鲁肽,(3g/,鼠,),饮食限制的安慰剂对照组,白色脂肪中,mRNA,水平,(%,对照组,),1000,900,800,700,600,500,400,300,200,100,0,*,*,UCP1 PRDM16,GLP-1RA,可以增加棕色脂肪产热,注射利拉鲁肽,12h,，,大鼠肩胛部棕色脂肪产热的照片,安慰剂,(,12h.),利拉鲁肽,10ug(12h,.),Beiroa D,et al.Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.,安慰剂,利拉鲁肽,(3g/,鼠,)ICV,饮食限制的安慰剂对照组,BMP7,PRDM16,PGC1,ADR1,ADR2,ADR3,CIDEA,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,*P0.05,100,150,200,250,300,350,400,0,50,FGF21,产热的生物标志物,BAT,mRNA,水平,(%,Control),*,*,*,*,*,GLP-1RA,会增加能量消耗，降低小鼠体重,Beiroa,D,et,al.Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.,每克非脂肪组织的能量消耗,(kcal/kg/h),24,小时体重改变,(g),20,15,10,5,0,安慰剂,饮食限制的,安慰剂对照组,利拉鲁肽,(3ug/,鼠,),P0.05,P0.001,1.5,1,0.5,0,0.5,-1,1.5,-2,安慰剂,饮食限制的,安慰剂对照组,利拉鲁肽,(3ug/,鼠,),P,0.05,机制如何？,内脏脂肪堆积,能量摄入增加,原料增加,耗,能降低,消耗减少,脂肪生成因子增加,催化剂增加,GLP-1,受体激动剂开流节源，有效减少内脏脂肪,节源,开流,中枢抑制食欲，,能量摄入减少，,减少脂肪,生成,白色脂肪棕色化，,增加能量消耗,我们真的了解糖尿病吗？,1,内容,如何在高效降糖的同时减少内脏脂肪,2,利拉鲁,肽带来给,2,型糖尿病患者的临床获益,3,利拉鲁肽能够减轻胰岛素抵抗,Lancet.2009;373(9662):473481.,LEAD 3,研究结果,利拉鲁,肽,1.2mg,利拉鲁肽,1.8mg,格列美脲,8mg,-0.65%,-1.35%,+0.85%,P=0.0249,P=0.0011,胰岛素抵抗,(,HOMA-IR),*p0.0001,和*,p0.05 vs.,利拉鲁肽,1.8 mg;,p0.0001,和,p0.001 vs.,利拉鲁肽,1.2 mg,LEAD,研究荟萃分析,:,仅利拉鲁肽可改善,细胞功能的两个指标,艾塞那肽,10g BID(n=231),罗格列酮,4mg,OD(n=231),利拉鲁肽,1.8 mg,OD(n=1363),利拉鲁肽,1.2 mg,OD(n=896),格列美脲,2-4mg,OD(n=490),安慰剂,(n=524),胰岛,细胞功能指数,(%),*,*,*,胰岛素原：胰岛素比值,*,*,*,Matthews D,et al.Diabetes.2010;59(Suppl 1):S1513-P.,利,拉鲁,肽,能够,改善,细胞,功能,BID,每日,两次,;OD,每日一,次,利拉鲁肽可以明显降低,T2DM,患者的,HbA1c,Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),联合,SU,LEAD-1,联合,MetLEAD-2,联合,Met+TZD LEAD-4,联合,Met+SU LEAD-5,单药,LEAD-3,Met,和,/,或,SU,LEAD-6,艾塞那肽,罗格列酮,4mg,利拉鲁肽,1.8 mg,利拉鲁肽,1.2 mg,格列美脲,安慰剂,甘精胰岛素,全部患者,除,之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受,OAD,单药治疗的患者,*与对照相比具有显著差异,基线,HbA1c%,8.3,8.1,8.6,8.5,8.4,8.7,8.6,8.4,8.3,8.8,8.7,8.5,8.5,8.4,8.2,8.1,HbA1c,变化,(%),*,*,*,*,*,*,*,*,利拉鲁肽可以明显降低,T2DM,患者的体重,Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),联合,SU,LEAD-1,联合,MetLEAD-2,联合,Met+TZD LEAD-4,联合,Met+SU LEAD-5,单药,LEAD-3,Met,和,/,或,SU,LEAD-6,全部患者,除,之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受,OAD,单药治疗的患者,*与对照相比具有显著差异,艾塞那肽,罗格列酮,4mg,利拉鲁肽,1.8 mg,利拉鲁肽,1.2 mg,格列美脲,安慰剂,甘精胰岛素,体重的变化,(Kg),*,*,*,*,*,*,*,*,利拉鲁肽改善肥胖,/,超重的,2,型糖尿病患者的血糖水平,中国进行的多中心开放性自身对照研究，评价利拉鲁肽对于肥胖,/,超重,2,型糖尿病患者的疗效,HbA1c7%,HbA1c6.5%,8.54%,35.37%,1.52%,16.77%,N=328,Feng P,et al.Acta Pharmacol Sin.2015Feb;36(2):200-8.,*,P,0.01 vs,基线,8.66%,6.92%,*,HbA1c,(%),利拉鲁肽明显降低肥胖,/,超重的,2,型糖尿病患者的体重和腰围,Feng P,et al.Acta Pharmacol Sin.2015Feb;36(2):200-8.,*,P0.01,治疗,24,周后患者体重及腰围和基线相比有统计学差异,自基线的体重,降低,(kg),自基线的腰围,减少,(cm),N=328,7.51kg,*,7.52cm,*,周,周,利拉鲁肽治疗,24,周，约,8,成患者体重降幅超,5%,Feng P,et al.Acta Pharmacol Sin.2015Feb;36(2):200-8.,5%5%-,10%,10%,体重,降低,患者比例,(%),BMI24,24,BMI28,BMI,28,0 24,周,P0.01,N=328,0,10,2,0,30,4,0,50,0,2,0,40,6,0,80,100,基线,BMI/,腰围越大，则利拉鲁肽减重效果越明显,Feng P,et al.Acta Pharmacol Sin.2015Feb;36(2):200-8.,N=328,自基线的体重,降低,(kg),基线,BMI(kg/cm,2,),25,20,15,10,5,0,-5,20 30 40 50,50 100 150 200 250,自基线的体重,降低,(kg),基线,腰围,(cm,),25,20,15,10,5,0,-5,意大利真实世界研究：,利拉鲁肽治疗,1,年明显降低糖尿病患者血糖,意大利的回顾性研究分析了,481,名血糖控制不佳,(HbA1c7.5%),的,2,型糖尿病患者，在原有降糖药基础上加用利拉鲁肽治疗,12,个月，观察其疗效,*P 0.001 vs,基线,Lapolla A,et al.Clin Ther.2015 Mar 1;37(3):574-84,HbA1c,(%),8.70%,7.68%,7.67%,7.50%,基线,n=481,4,个月,n=412,(85.7%),8,个月,n=367,(76.3%),12,个月,n=322,(66.9%),*,*,*,9,8.5,8,7.5,7,6.5,6,146.7,145.5,143.9,168.5,*,*,*,基线,n=481,4,个月,n=412,(85.7%),8,个月,n=367,(76.3%),12,个月,n=322,(66.9%),FPG,(mmol/L),175,170,165,160,155,150,145,140,135,130,*P 0.001 vs,基线,意大利真实世界研究：利拉鲁肽治疗,1,年明显减少糖尿病患者体重及腰围,Lapolla A,et al.Clin Ther.2015 Mar 1;37(3):574-84,腰围,(cm),119.7,117.1,基线,治疗,12,个月,P0.001,*P 0.001 vs,基线,基线,n=481,4,个月,n=412,(85.7%),8,个月,n=367,(76.3%),12,个月,n=322,(66.9%),*,*,*,体重,(kg),106.7kg,103.2kg,110,108,106,104,102,100,98,意大利真实世界研究：利拉鲁肽联合二甲双胍，达标率更高,*,复合终点：,HbA1c 7%+,无低血糖,+,无体重增加,Lapolla A,et al.Clin Ther.2015 Mar 1;37(3):574-84,HbA1c7%,达标率,复合终点达标率*,患者比例,(%),P0.05,P0.05,总结,2015,年,Claude Bernard,大奖揭示中枢胰岛素抵抗可能诱发,2,型糖尿病，而内脏脂肪是中枢胰岛素抵抗的重要诱发,因素,腰围是临床上内脏脂肪堆积的评价标准，中国腹型肥胖的诊断标准为：男性腰围,90cm,，女性腰围,85cm,GLP-1RA,通过多条通路，节源开流，,有效减少,内脏,脂肪,人,GLP-1,类似物利拉鲁肽可以明显降低胰岛素抵抗及,改善,细胞功能,多项研究证实，利拉鲁肽可以明显改善糖尿病患者的血糖水平，并带来显著的降重减围的额外,获益,谢 谢！,