肛周Paget病合并肺腺癌和肛管癌1例并文献复习.pdf

中南大学学报（医学版）J Cent South Univ(Med Sci)2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.肛周Paget病合并肺腺癌和肛管癌1例并文献复习周凛梅，杨美，王涛，张建勇(遵义医科大学附属医院呼吸与危重症医学科，贵州 遵义 563000)摘要 肛周Paget病(perianal Pagets disease，PPD)是一种罕见皮肤恶性肿瘤。本文报道1例PPD合并肺腺癌和肛管癌的患者资料。患者为76岁女性，反复下腹部疼痛伴肛周瘙痒5年。体格检查示右侧肛周皮肤5 cm6 cm大小菜花状新生物，局部皮肤破溃并有少量液体渗出，累及左侧肛周。胸膝位，距肛缘2 cm直肠56点直肠黏膜下触及质硬包块。胸部 CT 示双肺多发病变，考虑转移瘤。氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像(fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and computed tomography，FDG-PET/CT)提示双肺多发代谢增高结节，全身多发代谢增高淋巴结，左侧臀部小片皮肤早期FDG摄取增高，直肠肛管区FDG摄取增高。支气管镜下右上叶前段开口新生物活检，组织病理学提示肺腺癌。最终诊断为PPD合并肺腺癌、肛管癌、全身多发淋巴结转移。PPD合并消化道肿瘤和其他恶性肿瘤的发生率高，完善结肠镜检查、FDG-PET/CT、组织病理学及免疫组织化学检查，能早期识别局部淋巴结和远处受累，鉴别诊断潜在恶性肿瘤。目前治疗手段多样化，可术后联合或单一化学治疗、放射治疗、靶向治疗及光动力学治疗等，且随着治疗的进展，需重新评估外科手术的范围和有效性。关键词 乳房外Paget病；肛周Paget病；氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像；免疫组织化学Perianal Pagets disease complicated with lung adenocarcinoma and anal canal carcinoma:A case report and literature reviewZHOU Linmei,YANG Mei,WANG Tao,ZHANG Jianyong(Department of Pulmonary and Critical Care Medicine,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563000,China)ABSTRACT Perianal Pagets disease(PPD)is a rare malignant cutaneous tumor.This paper reported a case of PPD complicated by lung adenocarcinoma and anal canal cancer.The patient,a 76-year-old female,had been experiencing recurrent lower abdominal pain and perianal DOI：10.11817/j.issn.1672-7347.2023.220617收稿日期(Date of reception)：2022-12-08第一作者(First author)：周凛梅，Email:,ORCID:0009-0004-7526-3910通信作者(Corresponding author)：张建勇，Email:,ORCID:0000-0001-5478-6182 基金项目(Foundation item)：遵义市科技计划项目(2021)19号。This work was supported by the Science and Technology Plan of Zunyi,China(2021)No.19.CASE ANALYSIS 临床病例讨论临床病例讨论1274肛周Paget病合并肺腺癌和肛管癌1例并文献复习 周凛梅，等Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.pruritus for the past 5 years.Upon physical examination,a cauliflower-like neoplasm in size of 5 cm6 cm was observed on the right perianal skin,with local skin ulceration and a small amount of fluid discharge.The left perianal skin was also involved.In thoracoknee position,a hard mass was palpable in the rectal submucosa at 56 points 2 cm from the anal verge.Chest CT revealed multiple lesions in both lungs,indication of metastatic tumors.Further evaluation with fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography(FDG-PET/CT)indicated multiple hypermetabolic nodules in the lungs,hypermetabolic lymph nodes throughout the body,early FDG uptake in a small patch of skin on the left hip,and increased FDG uptake in the anorectal region.Histopathological examination confirmed the diagnosis of lung adenocarcinoma.This resulted in the patient being diagnosed with PPD,lung adenocarcinoma,anal canal cancer,and systemic multiple lymph node metastasis.The combination of PPD with gastrointestinal tumors and other metachronous malignant tumors is highly prevalent.Colonoscopy,FDG-PET/CT,histopathology,and immunohistochemistry play crucial roles in early identification of local lymph node and distant involvement,facilitating the evaluation of potential malignant tumors and differential diagnosis.Treating methods for PPD are currently diverse,including postoperative combined or single chemotherapy,radiotherapy,targeted therapy,and photodynamic therapy.As trerapeutical options continue to develop,the extent and efficacy of surgery need to be reassessed.KEY WORDS extramammary Pagets disease;perianal Pagets disease;fluorodeoxyglucose-positron emission tomography;immunohistochemistry乳房外 Paget 病(extramammary Pagets disease，EMPD)最早于19世纪80年代报道1-2，其病理特征为鳞状上皮内可见圆形或椭圆形、胞质丰富、淡染的恶性腺上皮细胞(Paget细胞)，大小不等，可侵犯附属器和真皮，易发生于富含顶泌汗腺的部位，特别是外阴、阴茎、阴囊、会阴和肛周部位3。肛周Paget病(perianal Pagets disease，PPD)在肛门疾病中的占比少于 1%，在所有 Paget 病中少于 6.5%，在EMPD中少于20%，目前文献报道200余例4-6，其解剖区域在齿状线下方，以肛门为中心，直径 6 cm范围。本文报道1例PPD合并肺腺癌和肛管癌患者，并结合文献复习，探讨结肠镜、氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像(fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT，FDG-PET/CT)在 PPD 中的应用价值，以及PPD的组织病理学、免疫组织化学(以下简称“免疫组化”)特点和诊治进展，以期提高临床医师对该病认识。1 病例资料 患者，女，76岁，2021年8月就诊于遵义医科大学附属医院。入院前2个月因肛周瘙痒就诊于重庆市某三甲医院，肛周皮肤活检病理诊断表皮角化不全，棘层肥厚，表皮突伸长增宽，部分表皮细胞排列紊乱，核大深染，侵及表皮全层，部分胞质淡染，成群分布，细胞角蛋白(CK)7、CK20阳性，巨囊性病液状蛋白-15(gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15)阴性，肿瘤增殖抗原 67(Ki-67)为 80%，诊断为PPD。1个月前无明显诱因出现轻度咳嗽，偶有少量白色黏液痰，未予重视，1周前于当地医院行胸部CT检查发现双肺多发大小不等结节，无发热、畏寒，无咯血、胸痛及呼吸困难。起病以来精神、饮食差，体重减轻约5 kg，大便时肛周疼痛，平素肛周少量渗液。既往5年前出现肛周皮肤瘙痒，长出少量颗粒状新生物，并逐渐增多，时有少量黄色黏液分泌，多次在当地医院诊断为“皮炎”，治疗效果不佳。体格检查：左侧锁骨上可触及一枚黄豆大小扁1275中南大学学报 (医学版),2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.平淋巴结，边界清楚，质硬，无触痛，无红肿及破溃；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音；心脏及腹部检查未见异常。专科检查(截石位)：右侧肛周见5 cm6 cm大小菜花状新生物，局部皮肤破溃并有少量液体渗出，累及左侧肛周少量皮肤，皮疹与周围皮肤分界清楚，轻微触痛，无出血及流脓(图1)。专科检查(胸膝位)：距肛缘2 cm直肠56点直肠黏膜下触及质硬包块，大小约3.5 cm2.0 cm，指套退出见淡红色血染。胸部CT示双肺多发结节，考虑转移瘤(图2)，右中叶支气管壁增厚，纵隔及右肺门淋巴结增多、部分增大，双侧胸膜轻度增厚。FDG-PET/CT示双肺多发代谢增高结节；右颈II区、左锁骨上、纵隔5区、腹膜后腹主动脉旁、双侧髂动脉旁及双侧腹股沟多发代谢增高淋巴结，考虑恶性病变(图3A、3B)，左侧臀部皮肤早期见小片FDG摄取增高，直肠肛管区 FDG 摄取增高且最大标准摄取值(maximum standard uptake value，SUVmax)为10.9。支气管镜下见右上叶前段开口新生物形成(图4)，表面光滑，边界清楚，余支气管未见异常；新生物组织病理学HE染色见异型腺体增生(图5A)，免疫组化结果提示腺癌(图5B)。病理检查结果示：CK7、CK20阳性；尾型同源盒转录因子 2 抗体(tail homeobox transcription factor 2，CDX2)阳性、Ki-67 为 40%；GCDFP-15 阴性；CK5/6、天冬氨酸蛋白酶A(NapsinA)、甲状腺转录因子 1(thyroid transcription factor 1，TTF1)、P40、P63、波形蛋白及人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)均为阴性。患者最终诊断为PPD合并肺腺癌和肛管癌，全身多发淋巴结转移。患者拒绝化学治疗(以下简称“化疗”)及手术治疗，1年后患者死亡。图3 PPD患者的氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像Figure 3 Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and computed tomography of PPD patientA:SUVmax of pulmonary nodules by FDG-PET/CT was 1.4 to 7.5.B:Multiple nodules in both lungs,multiple lymph node enlargement throughout the body,increased FDG uptake in small pieces of skin on the left hip,and increased FDG uptake in the anorectal area(SUVmax=10.9).SUV:Standard uptake value.FDG-PET/CT:Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and computed tomography;PPD:Perianal Pagets disease.图2 PPD患者胸部CTFigure 2 CT of the chest was performed of PPD patientChest CT shows multiple pulmonary nodules with a diameter of 0.2 to 1.2 cm.PPD:Perianal Pagets disease.图1 PPD患者肛周病变外观Figure 1 Appearance of perianal lesions of PPD patientRight perianal skin cauliflower neophyte involving left side.PPD:Perianal Pagets disease.1276肛周Paget病合并肺腺癌和肛管癌1例并文献复习 周凛梅，等Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.2 讨 论 本文作者分别以“肛周Paget病”“乳腺外Paget病”“Perianal Pagets disease”“Extramammary Pagets disease”为检索词在中国生物医学医学文献服务系统、万方医学数据库、中国知网和PuMed数据库进行检索，并进行文献综述。截至2022年6月，共检索到国内文献7-10报道病例33例，以单病例报道为主。PPD患者的年龄为1791(平均67)岁，男女比例1815，大部分患者的首发症状为肛周瘙痒及疼痛，病变累及直肠时出现大便变形及便血；90%的患者曾误诊为肛周湿疹等疾病，反复治疗无好转，最后行组织活检明确诊断；原发性PPD发生率48%，继发性PPD发生率52%；合并的同期或异时性肿瘤主要是结直肠癌(36%)及肛管癌(5%)，与肿瘤间隔时间最长为21年7；80%的早期PPD患者采用广泛局部手术治疗，随访2年大部分患者预后良好。国外研究11-17主要以小范围报道形式，共检索到约200例相关病例。目前认为CK7及CK20阳性是识别Paget细胞的较好标志物，但GCDFP-15、CDX2表达情况能否作为判断原发性和继发性PPD的标志物还存在争议；手术切除是PPD治疗的首选方法，可以选择广泛局部切除或腹会阴切除等不同手术方式，术后联合化疗、放射治疗(以下简称“放疗”)及光动力学治疗；PPD复发风险高，应加强随访。PPD是一种罕见的疾病，目前有关的临床数据少，本病例资料完整，可进一步探讨PET/CT及结肠镜检查在PPD 中的应用价值，PPD 的组织病理学、免疫组化特点及诊治进展。PPD被定义为肛周皮肤上皮内腺癌，分为原发性和继发性：原发性PPD细胞起源于多能性表皮干细胞、附件干细胞、大汗腺和图5 PPD患者的支气管新生物病理学表现Figure 5 Pathological features for new neoplasm in the bronchus of PPD patientA:HE staining in histopathology showing dysplasia of glands(200);B:Immunohistochemical staining(200).PPD:Perianal Pagets disease.图4 PPD患者的支气管镜下表现Figure 4 Bronchoscopic findings PPD patientWhite arrow shows a new organism opening in the upper right anterior segment.PPD:Perianal Pagets disease.1277中南大学学报 (医学版),2023,48(8)http:/Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.表皮内托克细胞，诊断时无其他恶性肿瘤存在，部分具有侵袭性；继发性PPD在诊断时存在同期或异时性的恶性肿瘤，可能是原发肿瘤向表皮扩散。原发性PPD和继发性PPD手术方式和预后存在显著差异，早期进行鉴别诊断很有必要。中国33例PPD病例中36%合并结直肠癌，5%合并肛管癌。国外几个较大的回顾性研究11-12发现31%38%的 PPD 病例与同期或异时性肿瘤相关，28%合并直肠癌，其中少数病例为前列腺癌、膀胱癌等。PPD合并消化道肿瘤的发生率较高，因此建议所有PPD患者都进行结肠镜检查。结肠镜检查属于有创操作，本例患者年龄大，患者及家属拒绝肠镜检查，缺少直肠组织病理资料，但后期FDG-PET/CT检查显示直肠肛管区 FDG 摄取增高，SUVmax为 10.9，是诊断直肠癌的重要依据。FDG-PET/CT是无创检查方法，在PPD或EMPD的诊断、分期及评价中具有重要价值13，不仅可以早期识别局部淋巴结和远处受累，而且可同时评估隐匿的恶性肿瘤。研究14-15发现：PPD或EMPD原发病变的PET/CT诊断主要取决于病变的厚度，而不是病变大小；在病灶较薄平均厚度为0.63(0.500.70)cm的患者中，18F-FDG 的摄取较少(SUVmax为 3.250.24)，而在病灶较厚(厚度 2.0 cm 和 1.3 cm)的患者中，18F-FDG的摄取较强(SUVmax为14.9和7.5)。但由于该病罕见，目前FDG-PET/CT摄取值方面的数据较少，部分较薄的病灶因其SUVmax摄取量较低可能被诊断为炎症性病变。有研究16发现：与18F-FDG PET/CT相比，原发肿瘤、盆腔肿大淋巴结及右侧颌面部病变68Ga-成纤维细胞活化蛋白抑制剂PET/CT的摄取值更高。本病例FDG-PET/CT检查提示双肺多发结节，直径0.21.2 cm，SUVmax为1.47.5；颈部及左锁骨上多发淋巴结，直径 0.81.0 cm，SUVmax为 3.37.1；纵隔及双肺门多发淋巴结，最大直径 1.2 cm，SUVmax为10.1；腹腔及腹股沟多发淋巴结，直径0.21.5 cm，SUVmax为1.64.6；右侧臀部小片皮肤FDG摄取增高；直肠肛管区 FDG 摄取增高，SUVmax为10.9。直肠肛管区及纵隔直径约1.2 cm的肿大淋巴结SUVmax最高，较小的肺部结节、淋巴结及皮肤肿瘤SUVmax较低，FDG-PET/CT的敏感性较低。PPD或EMPD的诊断需要依靠组织病理学及免疫组化检查。组织病理学方面，根据Paget细胞的不同形态分为3型17：1)大细胞型(经典型)。细胞大，核大，呈空泡状，核仁明显，偶见有丝分裂，胞质丰富而淡染，含大量蓝色细微颗粒。2)印戒样细胞型。胞质淡染或苍白色，可见大的黏液颗粒，核偏于一侧呈印戒样表现。3)小细胞型。细胞小，核小圆、深染，稍异形，核仁不清，胞质嗜伊红或淡染。其中，印戒样细胞型具有较明显的浸润和转移倾向，预后较差；3种不同类型Paget细胞可相互间移行与混合18。本病例中肺腺癌是原发性还是转移性可以从多个方面进行分析。首先，影像学上可见双肺多发结节，是典型转移瘤的表现；其次，可对PPD与肺腺癌组织进行比较，但由于患者PPD的组织标本为外院结果，无法进行对比；最后，TTF1与NapsinA是原发性肺腺癌的关键标志物19，特异性及敏感性都较高，但在本病例中表达均为阴性。因此，可认为本例双肺多发结节为转移性肺腺癌。目前没有非常有用的标志物来区别原发性肺腺癌与转移性肺腺癌，可能需要分子检测、完整的分子谱来进行鉴别诊断20，这也是目前研究的方向。有研究8认为原发性 PPD 或 EMPD 免疫表型为CK7+/CK20/+/GCDFP15+，继发性 PPD 或 EMPD 为CK7/+/CK20+/GCDFP15。其中，CK7免疫染色已被证明不管是原发性PPD，还是继发性PPD或EMPD，都是灵敏标志，阳性率接近100%；GCDFP15为大汗腺上皮特异性标志物，其表达为阳性时常提示具有大汗腺表型的原发性PPD或EMPD。但有研究21报道无论原发性PPD还是继发PPD或EMPD，都有一部分肿瘤细胞 CK20+和 GCDFP15+，PPD 患者的 CK7、CK20、CDX2和GCDFP15免疫染色结果不能预测原发性或继发性类型，免疫表型的差异可能与所选标本的不同有关。CDX2在消化道来源的肿瘤中通常呈阳性表达，PPD合并消化道肿瘤发生率高，常在继发性PPD中表达阳性，原发性PPD中表达阴性22。本病 例 Paget 细 胞 表 达 为 CK7/CK20+/GCDFP15/CDX2+，Paget细胞具有侵袭性，结合疾病特点、影像学及病理学，考虑肛周 Paget 病合并转移性肺腺癌、转移性肛管癌。免疫组化染色对判断Paget细胞是否具有侵袭性及定位不同肿瘤组织来源仍有局限性，需要更多的数据来佐证。外科手术是 PPD 治疗的基础。1990 年 Shutze等23针对继发性PPD或EMPD肿瘤扩散的程度，提出分期和治疗标准。I期：Paget细胞局限在肛周真皮及其附器不伴原位癌，行广泛性局部切除(wide local excision，WLE)；IIA 期：表皮 Paget 病且伴随附件癌，行WLE术；IIB期：表皮Paget病且伴随肛管直肠癌，行经腹会阴直肠切除术(abdominoperineal resection，APR)；III期：Paget病且伴随癌已有局部淋巴结转移，行根治切除+局部淋巴结清扫；IV期：Paget病且伴随癌已有远处转移，行放疗+化疗+局部姑息治疗。Tsutsumida分期根据原发性PPD或EMPD的病理侵袭程度将其分为4组：1)病变位于原位或上1278肛周Paget病合并肺腺癌和肛管癌1例并文献复习 周凛梅，等Journal of Central South University(Medical Science).All rights reserved.皮内；2)乳头状真皮微侵袭；3)侵袭至网状真皮；4)侵袭皮下组织24。过去认为PPD的高复发率主要是由于不完全切除所致25，常选择的手术范围大，需要临时造口和大面积植皮重建，但复发率仍然很高11。随着对疾病认识的深入及技术手段的发展，Mohs显微手术(Mohs micrographic surgery，MMS)能最大程度地减少组织损失和降低复发率，优势在于手术边缘100%评估，同时评估手术边缘组织病理状况3,26。Kim等27报道19例MMS中有2例(11%)复发，而45例WLE中有16例(36%)复发，MMS似乎创伤更小，复发率更低。PPD的治疗手段多样，可术后联合或单一放疗9,28、化疗29、靶向治疗30及光动力学10,31。有研究32-33发现，局部有效切除的患者与接受广泛局部切除的患者的总生存率相似，原发性和继发性PPD患者的总生存期相似。本病例结合病史、体格检查及相关辅助检查结果，考虑PPD合并肺腺癌、肛管癌、全身多发淋巴结转移，诊断为PPD IV期。患者年龄大，全身状态差，手术治疗风险较大，可尝试放疗、靶向治疗、光动力学治疗等综合治疗方法，以减轻痛苦，缓解症状，延长生存时间，但患者及家属均拒绝，1年后死亡。PPD并发消化道肿瘤和其他恶性肿瘤的发生率相对较高，FDG-PET/CT可以早期识别局部淋巴结和远处受累，同时评估隐匿的恶性肿瘤；CK7、CK20、CDX2和GCDFP15等指标免疫化学染色阳性，对于诊断PPD是原发性还是继发性，还有待更多数据证实；随着多样化治疗手段的进展，需重新评估外科手术的范围和有效性。作者贡献声明：周凛梅 病例收集，论文撰写；杨美 资料采集、分析；王涛 对文章的知识性内容作批评性审阅；张建勇 研究指导，论文撰写，对文章的知识性内容作批评性审阅。所有作者阅读并同意最终的文本。利益冲突声明：作者声称无任何利益冲突。参考文献1Porter C.A disease of the mammary areola preceding cancer of the mammary glands,Pagets diseaseJ.N Engl J Med,1882,106:412-414.https:/doi.org/10.1056/NEJM188205041061802.2Crocker H.Pagets disease affecting the scrotum and penisJ.Trans Pathol Soc London,1889(40):187-191.3Asel M,LeBoeuf NR.Extramammary Pagets diseaseJ.Oncol Clin N 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