肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识.pdf

国家感染性疾病临床医学研究中心，等.肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识国家感染性疾病临床医学研究中心，北京医学会肝病学分会，中国老年学和老年医学学会转化医学分会通信作者：陆荫英，（ORCID：0000000277372334）摘要：肝病相关血小板减少症指肝病或肝病治疗所致的血小板减少症，发生率与肝病病程及严重程度相关。血小板减少症对肝病患者临床结局的直接影响是出血风险增加，间接影响涉及因潜在出血风险导致的治疗延迟或终止。肝病相关血小板减少症的病理生理机制涉及血小板生成减少、分布异常、破坏或消耗增加等。目前，针对不同机制的治疗策略包括促血小板生成药物、手术、免疫抑制药物及输注血小板等，但临床应用有待进一步规范。为提升我国肝病相关血小板减少症在诊断、分型及治疗方案合理选择等方面的临床管理水平，国家感染性疾病临床医学研究中心组织专家，参考领域最新循证医学证据，讨论制定了本共识。关键词：肝疾病；血小板减少；共识Chinese expert consensus on clinical management of hepatopathyrelated thrombocytopeniaNational Clinical Research Center for Infectious Diseases；Society of Hepatology，Beijing Medical Association；Translational Medicine Branch，Chinese Association of Gerontology and GeriatricsCorresponding author：LU Yinying，（ORCID：0000000277372334）Abstract：Hepatopathyrelated thrombocytopenia refers to a decrease in platelet count caused by liver disease or its treatment，and the incidence rate of this disease is associated with the course and severity of liver disease.The direct effect of thrombocytopenia on the clinical outcome of patients with liver disease is an increased risk of bleeding，and its indirect effect involves delay or discontinuation of treatment due to the potential risk of bleeding.The pathophysiological mechanisms of hepatopathyrelated thrombocytopenia involve reduced platelet production，abnormal platelet distribution，and increased destruction or consumption.Current treatment strategies aiming at different mechanisms include thrombopoietic agents，surgery，immunosuppressants，and platelet transfusion，but their clinical application needs further standardization.In order to improve the clinical management of hepatopathyrelated thrombocytopenia in China in terms of diagnosis，typing，and rational selection of treatment regimens，National Clinical Research Center for Infectious Diseases organized experts to discuss and develop these consensus statements with reference to the latest evidence of evidencebased medicine in this field.Key words：Liver Diseases；Thrombocytopenia；Consensus慢性肝病患者中血小板减少症（thrombocytopenia，TP）的患病率非常高，其中慢性肝炎患者TP患病率为6%16%，肝硬化患者 TP 患病率高达 78%1。最常见的肝炎病毒相关TP是由于肝脏病变、脾脏病变、免疫破坏和骨髓抑制等因素导致血小板（platelet，PLT）生成减少和破坏增加，最终导致TP2。而对于肝脏肿瘤患者，除肝病本身外，肿瘤治疗会进一步加剧血小板减少，如接受经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）治疗患者TP发生率为21.3%，3级者为2%3，接受索拉非尼或索拉非尼联合肝动脉化疗灌注术（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）治疗的患者3级TP发生率分别为12.0%和34.0%4。指南与规范DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.0072307临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.10，Oct.2023TP与肝病患者诸多不良结局密切相关，如肝切除术后肝衰竭、有创操作相关出血、肝纤维化进展等5。尽管现有多项指南/共识对TP管理提出推荐意见，但尚缺乏针对肝病相关TP的系统性诊疗推荐。本共识聚焦肝病相关TP，全面梳理相关病理生理机制、诊断、分型及治疗文献，结合专家经验，总结归纳出临床诊疗细则，旨在为肝病相关TP的规范化诊疗提供参考。1方法学通过对PubMed数据库、中国知网、万方等数据库进行了检索，获得肝病相关血小板减少的关键文献，检索关键词包括：liver disease、thrombocytopenia、肝病、血小板减少症等。在共识制定会议期间，共识专家组成员筛选和评估了用于审阅的重要数据，基于证据级别和专家意见，通过专家投票最终形成13条推荐意见。本共识推荐级别及其代表意义见表1。2定义肝病相关血小板减少症（hepatopathyrelated thrombopenia，HRT）是指各种急慢性肝病患者（包括急慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病、隐源性肝病及肝脏肿瘤等）在疾病发展过程中，因肝病本身或肝病相关治疗所致的血小板减少，国际上定义为血小板计数低于 150109/L，国内通常定义为血小板计数低于100109/L67。推荐意见1：HRT定义：因肝病或肝病相关治疗所致的血小板计数低于100109/L（推荐级别：2A）。3病理生理机制HRT是一个多因素参与的复杂病理生理过程，涉及多种机制：包括血小板生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加等。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）主要由肝实质细胞和肝窦内皮细胞产生，是调节巨核细胞增殖分化、成熟和介导血小板生成的主要细胞因子。肝病患者由于肝细胞破坏导致TPO分泌减少，TPO水平降低，成熟巨核细胞数量减少、血小板生成减少。病毒（HAV、HBV、HCV等）、药物（硫唑嘌呤、内酰胺类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、干扰素、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨等）可引起骨髓巨核细胞成熟障碍或生成减少导致血小板生成不足。约64%慢性肝病患者可产生抗血小板抗体，引起免疫性血小板破坏8；肝硬化脾肿大，脾内巨噬细胞数量增加、吞噬能力增强，导致血小板破坏增加9；肝硬化引起脉管系统内剪切力增加，高剪切力状态下血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）从球状构象转变为对血小板更具黏附性的长链构象，引起血小板过度聚集，也会使血小板破坏增加10。血小板减少还与血小板分布异常有关。肝硬化门静脉高压患者脾脏血液回流受阻，脾脏瘀血肿大11，滞留在脾脏血管池内的血小板数量明显增加。在脾脏极度肿大的情况下，脾脏内的外周血血小板滞留百分比可由生理状态下的30%增加至90%，导致外周血血小板计数明显下降9。此外，肝硬化时纤维蛋白溶解增加，凝血和抑制因子产生减少，血管内凝血加速，血小板过度消耗。肝病患者接受手术操作，如经肝动脉介入、局部消融、肝切除等，会增加出血风险，引起血小板消耗增加（图1）。推荐意见2：HRT的发生与肝病病因、病程、严重程度等多种因素相关，机制涉及TPO生成减少、血小板破坏增加和血小板分布异常、骨髓抑制等；了解这些病理生理机制，是HRT临床诊治的基础（推荐级别：2A）。4诊断及鉴别诊断4.1血小板功能检测血小板功能检测用于辅助诊断血小板相关疾病及抗血小板聚集治疗疗效监测，常用检测指标包括：TPO水平、血栓弹力图（thromboelastography，TEG）、血小板抗体等12（表2）。推荐意见3：TPO水平、TEG、血小板抗体等3种血小板功能性检测指标可作为鉴别诊断TP的主要参考依据（推荐级别：2B）。4.2诊断及鉴别诊断HRT的临床诊断标准包含下述要点：（1）外周血血小板计数50109/L时，出血症状较少见；血小板计数（2550）109/L时，患者可表现为皮肤紫癜、瘀斑；血小板计数（1025）109/L时，患者会因外伤出血难止；血小板计数10109/L时，患者可能出现危及生命的出血风险。推荐意见5：根据患者血小板计数判定临床TP的严重等级，评估出血风险，给予相应治疗，预防出血的发生（推荐级别：2B）。图1肝病进展中的TPFigure 1Thrombocytopenia during progression of liver disease表2血小板功能相关检测Table 2Platelet function related tests指标TPO水平检测TEG血小板抗体检查检测设备离心机、37 恒温水浴箱、酶标仪、移液器、洗板机等TEG仪（检测方法按仪器说明书进行操作）离心机、恒温水浴箱、酶标仪、移液器、振荡器等标本血清样本或血浆（EDTA或柠檬酸钠或肝素抗凝）样本均可动脉血或静脉血均可血清样本或血浆（EDTA 或枸 橼 酸 钠 抗凝）样本均可正常值最广泛使用的ELISA法测定的正常值为（6441）pg/mL（范围27188 pg/mL）参考医院提供的实验室检查正常值范围标准结果判定：阴性临床意义根据 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版），血清TPO水平测定的意义：（1）鉴别不典型再生障碍性贫血（AA）、低增生骨髓增生异常综合征；（2）用于常规治疗无效患者及脾切除前疾病重新评估凝血因子定性分析、纤维蛋白原的定性分析、血小板数量与质量的定性分析、检测血液中是否有肝素的影响、测定纤溶活性、诊断高凝状态、判断血栓风险、鉴别术后渗血和出血、准确判断原因、诊断弥散性血管内凝血（DIC）、监测体外循环和心脏介入治疗等的抗凝情况、监测肝移植手术的出血及凝血状态，以及监测抗血小板药物治疗效果和并发症等用途：（1）人类血小板抗原（HPA）抗体检测；（2）HPA型。根据 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版），血小板糖蛋白特异性自身抗体检查的意义：（1）鉴别非免疫性血小板减少；（2）常规治疗无效患者及脾切除前疾病重新评估；（3）指导静脉注射人免疫球蛋白治疗注：EDTA，乙二胺四乙酸。2309临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.10，Oct.2023表3HRT鉴别诊断Table 3Differential diagnosis of HRT病因血小板生成减少血小板破坏增加血小板分布异常血小板消耗增加其他疾病AA16肿瘤骨髓转移17营养不良药物诱导的非免疫性TP感染18免疫性TP12风 湿 免 疫 系 统 疾病19：系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、成人斯蒂尔病等妊娠期血小板减少20脾功能亢进药源性血小板减少症（DITP）溶血性贫血21、阵发性睡眠血红蛋白尿弥漫性血管内凝血22EDTA相关假性TP23临床特征全血细胞减少，网织红细胞计数减少，淋巴细胞比例增高；多部位骨髓增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显减少；骨髓活检全切片增生减低，造血组织减少，非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞临床症状为骨痛、脊髓压迫、病理性骨折、出血；血液系统改变多见于血细胞减少，包括一系或二系血细胞减少，最常见的是贫血，其次是TP由于摄入的造血物质不足，长期营养不良很有可能会引起巨幼细胞性贫血等症状发病前应有确切的应用引起血小板减少的药物（化疗、肿瘤靶向、免疫治疗等药物）停药后血小板减少所致症状与体征逐渐减轻或血小板计数恢复正常；再次使用同样抗肿瘤药物后，TP再次出现因感染性疾病就诊，出血症状较轻或不明显；实验室检查：外周血象WBC水平升高，Hb轻度降低，血小板轻度或中度减少，严重时可降至10109/L20109/L。纤维蛋白原偏高至少连续2次血常规检查示血小板计数减少，外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常；脾脏一般不增大；巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍，幼稚或颗粒型巨核细胞比例明显增多，产血小板型巨核细胞减少或缺如部分患者并发血小板减少，且疾病不同可伴有不同程度出血现象，包括皮肤、黏膜、消化道出血等症状。骨髓绝大多数无异常，巨核细胞成熟无障碍，产板无减少妊娠前及既往无血小板减少病史，多见于妊娠中晚期，期间无其他相关临床表现及出血史；患者虽有血小板下降，但MPV、PDW并无变化存在脾肿大和全血细胞减少，骨髓巨核细胞功能未受损，形态无异常改变用药（抗生素、肝素等）后出现血小板减少，停药后血小板计数恢复；重新用药后血小板再次减少慢性溶血多表现贫血、黄疸和脾肿大三大特征，可并发胆石症和肝功能损害。急性溶血发病急骤，短期大量溶血引起寒战、发热、头痛、呕吐、四肢腰背疼痛及腹痛，继之出现血红蛋白尿，严重者可发生急性肾衰竭、周围循环衰竭或休克，其后出现黄疸、面色苍白和其他严重贫血的症状和体征有多部位的出血倾向，皮肤瘀斑、紫癜、咯血、消化道出血等症状患者并无血小板减少，减少的表象是因为血小板与抗凝剂在体外反应而聚集于抗凝管中；通过新鲜样本或检查外周血涂片重复血小板计数检查实验室/影像检查血常规、骨髓穿刺、骨髓活检、TPO 水平检测、血小板抗体检测、TEG骨髓涂片、骨髓活检、TPO水平检测、PETCT、免疫细胞化学、流式细胞仪、分子测定和荧光原位杂交维生素 B12、叶酸、TPO 水平检测血常规、TPO水平检测血常规、骨髓穿刺、血小板抗体检查、C反应蛋白、降钙素原、病原学诊断、TPO 水平检测血常规、血涂片、骨髓活检、血小板抗体检测、影像学检查、TPO浓度检测、TEG血常规、抗核抗体、类风湿因子、TPO 水平检测、血小板抗体检测血清铁蛋白、叶酸、维生素B12水平、TEG血常规、B超、MRI等辅助检查、TPO水平检测血常规、抗核抗体、HIT抗体检测、TEG、TPO水平检测血常规、骨髓涂片、抗人球蛋白试验、蔗糖溶血试验、流式细胞术检测、酸化血清溶血试验等进行溶血筛查凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、D二聚体、纤维蛋白降解产物、TPO水平检测、血小板抗体检测血常规、荧光染色法（PLTO法）复检2310国家感染性疾病临床医学研究中心，等.肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识5治疗5.1治疗目标及时机TP 管理的主要目的是预防和治疗出血，避免延迟或影响相关治疗。血小板计数50109/L是临床及文献报道中常见的干预目标值，但血小板计数的安全阈值往往因实施手术或操作者的技术水平、手术或操作本身的出血风险和患者自身其他出凝血情况而异25。肝病患者血小板减少同时往往伴随凝血功能异常，如凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间显著延长，凝血酶原活动度、纤维蛋白原下降，D二聚体值增加等，其中凝血酶原活动度30%的重症肝病患者经外周静脉穿刺中心静脉置管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）局部渗血率高达100%。肝病患者处于出血再平衡状态，促凝和抗凝因子同时下降，以下推荐的血小板计数参考阈值仅为相对禁忌（表5）。推荐意见6：对于接受侵入性操作、手术及抗肿瘤药物治疗的HRT患者，建议参考上述血小板阈值，必要时给予升血小板治疗，以确保治疗的相对安全（推荐级别：2B）。对于肝病合并TP患者，消化内镜诊治前，需充分告知潜在的出血风险。有条件者，建议通过输注血小板等方法，将血小板提升至50109/L以上，以降低出血风险（推荐级别：2B）。推荐意见7：HRT的病理生理机制复杂，往往非单一病因所致，且同一病因往往可通过不同病理生理机制引发血小板减少。因此，具体治疗方案的选择需在病因治疗基础上，根据TP的病因、病理生理机制和患者的风险获益综合决策，避免非必要的升血小板治疗（推荐级别：2B）。5.2促血小板生成类药物5.2.1血小板生成素受体激动剂（TPO receptor agonist，TPORA）目前，国内已获批上市的TPORA包括罗普司亭、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕、艾曲泊帕和海曲泊帕，其中阿伐曲泊帕和芦曲泊帕获批用于HRT。阿伐曲泊帕两项期研究显示，择期行侵入性操作的肝病合并TP（血小板50109/L）患者，治疗组无需血小板输注或发生出血需抢救的患者比例均显著高于安慰剂组，且侵入性操作当天血小板计数50109/L患者比例更高、血小板计数增幅更大37。一项肝癌回顾性研究38显示，合并重度TP（血小板50109/L）的患者，给予阿伐曲泊帕连续治疗5 d，81.7%患者血小板计数峰值50109/L 且相较基线增幅20109/L，对阿伐曲泊帕应答患者肿瘤的疾病控制率较高。此外，有报道阿伐曲泊帕用于重型肝炎相关AA和仑伐替尼相关SAA患者的造血功能改善明显3940。芦 曲 泊 帕 通 过 日 本（LPLUS1）、全 球（LPLUS2）和中国的期研究4142证实了其疗效和安全性确切，可有效降低血小板输注和急救性输血风险。此外，芦曲泊帕是TPORA类目前唯一无饮食限制的口服药物43，主要经CYP4A11酶进行代谢，与常规药物互不影响。研究报道相比安慰剂对照组，艾曲泊帕能够显著降低患者操作前至操作后7天血小板输注的比例（72%vs 19%，P0.001）44，但有发生急性肝衰的风险45，FDA和NMPA均给予艾曲泊帕肝毒性的黑框警告。表5HRT患者诊疗相关操作血小板计数参考阈值推荐Table 5Recommendation of reference threshold for platelet count in diagnosis and treatment related procedures of patients with HRT诊疗类型操作或手术胸穿、腹穿；内镜检查；中心静脉置管25拔牙26腰椎穿刺25；内镜下活检、食管胃底静脉曲张镜下治疗、大息肉切除，内镜下治疗出血，内镜下逆行胰胆管造影括约肌切开术，或内镜下超声细针穿刺25；经皮肝穿27；TACE28；消 融29；HAIC30；TIPS31；PTCD；非神经手术25；人工肝血液净化治疗32神经或血管手术26系统治疗免疫治疗（PD1/PDL1）33靶向治疗（酪氨酸激酶抑制剂）34化疗35其他钇90（90Y）微球选择性内放射治疗36血小板计数参考阈值20109/L40109/L50109/L100109/L50109/L60109/L75109/L80109/L注：PTCD，经皮肝内胆道引流术；TIPS，经颈静脉肝内门体分流术。表4TP分级标准Table 4Criteria for grading thrombocytopenia级别1级2级3级4级血小板计数（109/L）7510050752550252311临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.10，Oct.2023罗普司亭小样本研究46提示术前用于HCV感染相关TP患者（血小板50109/L），可使大部分患者血小板70109/L。海曲泊帕至今未见HRT的临床研究报道。5.2.2 重 组 人 血 小 板 生 成 素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）rhTPO与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用，可针对肝病患者TPO生成减少发挥外源性补充作用，目前正在开展治疗拟择期行侵入性手术的慢性肝病相关血小板减少症患者的期注册临床研究。已有研究47-48显示rhTPO用于治疗肝病相关血小板减少症可显著提升血小板计数，减少出血风险及降低血小板输注率。病毒性肝炎肝硬化合并血小板30109/L 的患者，rhTPO治疗后1个月、6个月时血小板提升到基线2倍的比例最高能达到 73.3%和 54.8%47；慢性肝病血小板50109/L 的患者 rhTPO 治疗后血小板计数平均增加（58.6579.24）109/L，90%患者无需输注血小板48。5.2.3 重 组 人 白 介 素 11（recombinant human interleukin11，rhIL11）rhIL11 在中国获批用于实体瘤、非髓性白血病化疗后 34级 TP的治疗。肝硬化脾功能亢进所致TP（血小板计数75109/L）患者接受皮下注射rhIL11 3 mg/次，1次/d，平均治疗时间（6.823.51）天，治疗结束后血小板计数平均升高幅度仅为（5.9512.31）109/L49。此外，rhIL11球结膜充血、心动过速、水钠潴留等副作用发生率较高，用药时需观察是否会加重患者腹水症状（表6、7）。推荐意见8：拟接受择期操作、手术或特殊治疗的HRT患者，术前可给予促血小板生成类药物治疗以达到要求的血小板计数阈值，但需监测血小板计数，以免增加血栓形成风险（推荐级别：2A）。5.3免疫抑制剂有研究52报道慢性肝病合并ITP患者进行糖皮质激素治疗可达到完全缓解或部分缓解。HBV感染可能是诱发ITP的病毒之一，但是糖皮质激素等免疫抑制剂治疗可能导致HBV再激活，严重者可发生肝衰竭。因此，HBV感染者合并继发免疫性血小板减少症应用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗时，应同时应用恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸丙酚替诺福韦进行抗病毒治疗（表8）。推荐意见9：糖皮质激素等免疫抑制剂治疗HBV感染患者合并继发免疫性TP时应同时应用恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸丙酚替诺福韦进行抗病毒治疗，以防HBV再激活（推荐级别：2A）。5.4有创治疗肝病患者继发脾肿大/脾功能亢进相关TP的有创治疗措施包括脾脏切除、部分脾动脉栓塞（partial splenic embolization，PSE）、热消融等。有创治疗可使脾肿大/脾功能亢进相关TP患者获得相对长期的持续改善，但PSE和热消融治疗后血小板持续改善时间往往与脾栓或消融的体积密切相关，且往往面临较高的术后并发症发生风险，远期获益仍待进一步评估。表6中国（NMPA）获批上市的促血小板生成类药物5051Table 6Thrombopoietic agents approved for market in China（NMPA）项目TPO受体结合给药途径半衰期饮食影响与阳离子相互作用肝功能不全者需降低剂量需增加肝功能监测可用于肾衰竭国内获批适应证rhIL11NA注射（6.91.7）hNA无否否需减量CITrhTPO胞外注射（40.29.4）hNA无否否是CIT、ITP二线罗普司亭胞外注射134 d（中位3.5 d）NA无否否是ITP二线艾曲泊帕跨膜，胞外口服2132 h是+是是可能可以ITP二线阿伐曲泊帕跨膜口服约为19 h是无否否可能可以择期行诊断性操作或者手术的慢性 HRT 的 成 年患者芦曲泊帕跨膜口服约为27 h否无否否可能可以计划接受手术（含诊断性操作）的慢性肝病伴TP的成年患者海曲泊帕跨膜口服11.940.1 h是+是是无数据ITP二线、SAA二线注：CIT，肿瘤化疗相关血小板减少症。2312国家感染性疾病临床医学研究中心，等.肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识5.4.1部分脾动脉栓塞（PSE）PSE可提升并维持较长时间的血小板计数，但栓塞面积较难掌握，术后易出现间歇性发热、腹痛、恶心、呕吐、腹胀、食欲不振和栓塞后综合征，且肝硬化患者脾动脉栓塞有较高的内脏静脉血栓形成风险，术后内脏静脉血栓的发生率达11.7%53。肝硬化并发门静脉高压症患者接受TIPS联合PSE治疗后血小板计数获显著提升，术后7天较术前血小板提升200109/L左右，早期给予低分子肝素联合华法林抗凝处理能有效预防TIPS联合PSE术后门静脉系统血栓形成，门静脉血栓形成发生率为2.354。5.4.2脾脏热消融治疗热消融用于治疗门静脉高压性脾功能亢进具有微创、安全、疗效显著等优点，其理想的消融量为 50%70%。但热消融因目前没有统一应用标准、对操作者的技术要求较高、射频仪器及耗材费用高等原因，实际应用较少。研究55报道肝硬化脾功能亢进患者分别接受热消融和脾切除治疗，随访36个月时RFA组外周血小板计数显著降低，48个月时恢复至基线水平，其中脾消融率低于50%患者脾功能亢进在6个月后复发。5.4.3脾脏切除术有报道56 肝细胞癌（HCC）合并肝硬化患者脾切除术后血小板计数获得3年持续改善。术后门静脉或脾静脉血栓，胰腺损伤发生率更高，但围手术期死亡率相比未行脾切患者无明显增加；静脉曲张再出血、肿瘤进展或复发明显降低，但长期死亡率无显著差异57。此外，研究提示肝硬化合并门静脉高压和脾功能亢进患者接受脾次全切除术可长期改善食管胃底静脉曲张破裂出血58，但肝硬化患者在脾切除术后门静表7促血小板生成类药物用于HRT用法用量推荐Table 7Recommended usage and dosage of thrombopoietic agents for HRT促血小板生成药物阿伐曲泊帕37芦曲泊帕41艾曲泊帕44罗普司亭46rhTPO4748rhIL1149临床研究数据研究类型期期期单中心、单臂、开放标签多中心、真实世界研究单中心、单臂、回顾性分析单中心、非随机对照研究患者人群及病例数择期行侵入性操作的慢性HRT（血小板50109/L）患者（n=277）计划接受手术（含诊断性操作）的慢性肝病伴TP（血小板50109/L）的成年患者（n=96）择期行侵入性操作的慢性HRT（血小板50109/L）患者（n=143）择期手术的HCV感染继发血小板减少（血小板50109/L）患者（n=35）乙型肝炎肝硬化合并TP（血小板30109/L）（单药组，n=29）择期行侵入性操作肝病合并TP（血小板50109/L）患者（n=100）肝硬化脾功能亢进所致TP（血小板75109/L）患者（n=42）用法用量血小板40109/L，口服阿伐曲泊帕60 mg/d，连续5 d；血小板4050109/L口服阿伐曲泊帕40 mg/d，连续5 d口服芦曲泊帕3 mg/d，连续7 d口服艾曲泊帕75 mg/d，连续14 d注射罗普司亭2 g/kg，1次/周，最长给药1个月，目标血小板为70109/LrhTPO 15 000U皮下注射，1次/d，治疗中位时间4周rhTPO 15 000U皮下注射，1次/d，平均用药12 d皮下注射rhIL11 3 mg/次，1次/d，平均治疗时间（6.823.51）d备注期研究因发生6例门静脉血栓导致研究提前终止说明书提到水钠潴留副作用本共识推荐用法血小板40109/L，口服阿伐曲泊帕60 mg/d，连续5 d；血小板4050109/L口服阿伐曲泊帕40 mg/d，连续5 d口服芦曲泊帕3 mg/d，连续7 d因国外血栓风险而暂停期研究，所以待积累国内临床用药经验后再补充2 g/kg皮下注射，1次/周，12周停药标准：连续两次血小板70109/L15 000U皮下注射，1次/d，7 d停药标准：当血小板计数升高至50109/L且较基线升高10109/L皮下注射，3 mg/次，1次/d，连续714 d表8糖皮质激素用法用量参考Table 8Usage and dosage of glucocorticoid for reference激素用量（mg/d）60304020105减量方法血小板30109/L后减量持续1周持续1周持续1周维持注：依据病情酌情调整。2313临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.10，Oct.2023脉或脾静脉血栓形成事件发生率可达22.2%59。推荐意见10：脾脏切除术、脾脏栓塞术、脾脏热消融术等有创治疗用于HRT患者需充分评估患者的风险与获益，建议术前采取MDT模式，综合各学科意见，制定最佳治疗方案，并注意术后血栓等并发症的防治（推荐级别：2B）。5.5血小板输注一个单位的浓缩血小板（标准成人血小板剂量）含（30033）109个血小板，血小板浓缩物储存温度为20 24，持续轻缓振摇不超过5 d60。研究发现肝硬化合并血小板减少患者输注1个标准成人剂量血小板后，血小板计数中位数可从39109/L（16109/L64109/L）提 升 至 52109/L（19109/L91109/L）61；肝病患者术前输注2 U血小板术后24 h血小板变化值为（15.1718.23）109/L，输注1 U血小板变化值为（9.0211.25）109/L61；慢性肝病患者通过血小板输注将血小板计数提升至 50109/L以上仅能维持2 d62。部分血小板减少患者在连续 2次及以上接受足够剂量血小板输注后，会出现临床出血症状未见改善、血小板计数未见明显增高等血小板输注无效（platelet transfusion refractoriness，PTR）情况，而输注经配型选择的相容性血小板是解决免疫性因素所致PTR 的有效方法。反复血小板输注的相关风险有：（1）产生同种免疫，使以后的血小板输注疗效降低，是多次输注患者常见问题。（2）不良反应：以非溶血性发热和过敏反应多见，报告发生率为3%63。推荐意见11：血小板输注仍是最快提升血小板计数的治疗措施，可用于各种病因及病理生理机制所致血小板减少；鉴于其保存期短、临床供应紧缺及潜在输注风险等，建议仅用于有危及生命出血风险及需接受紧急手术患者（推荐级别：2B）。推荐意见12：导致血小板输注无效的原因通常有非免疫性因素和免疫性因素；针对非免疫性因素进行对症治疗或者排除病因，对明确诊断免疫性血小板输注无效患者，应申请血小板配型（推荐级别：2A）。5.6其他治疗利可君、咖啡酸片等在临床实践中常被用于各种原因所致TP，小样本研究提示利可君、咖啡酸片亦可一定程度改善 HRT患者血小板计数。此外，中医学基于整体观念进行辨证论治，TP多从虚证辨治，如阴虚血热则滋阴退热，气血亏虚则益气养血，再佐以止血类中药预防出血，在改善患者全身症状的同时，对HRT具有一定临床疗效。研究64也提示在肝癌的治疗方案中联合中药辨证论治，可降低治疗相关的TP的发生率。推荐意见13：HRT患者根据血小板减少的严重程度及紧急性，在血小板输注、应用升血小板药物等治疗基础上，经中医辨证后可联合中医中药治疗（推荐级别：2B）。6HRT患者的抗凝治疗肝硬化患者门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）患病率为 5%20%，年发病率为 3%17%65。有2项Meta分析研究提示，抗凝治疗后肝硬化PVT的门静脉再通率为 66%71%，门静脉完全再通率为41.5%53%6667。一项随机对照研究68发现，低分子肝素注射治疗1个月后口服华法林5个月的抗凝治疗方案对肝硬化PVT患者安全、有效。显然抗凝治疗对肝硬化患者PVT具有很好的治疗效果，但临床上仍然担心抗凝治疗可能带来的出血风险，尤其是肝硬化失代偿期患者；肝硬化门静脉血栓管理专家共识 将近期出血史、严重的胃底食管静脉曲张、严重的TP作为肝硬化患者抗凝治疗的主要禁忌证69。国际静脉血栓栓塞医学预防登记处（PROVEE）的数据来评估住院患者出血发生率，发现血小板计数50109/L、肝衰竭、既往有出血史和胃十二指肠溃疡是住院患者发生出血的危险因素且可能会影响抗凝治疗70；另有研究表明，当血小板计数50109/L时，癌症患者接受静脉血栓栓塞症的抗凝治疗出血风险显著增加71。针对慢性肝病血小板减少症患者应该选择何种的抗凝方案才能减少出血风险，相关支持性研究较少。“2022 EHA指南：肿瘤合并TP患者抗栓治疗管理”72推荐3级TP伴静脉血栓栓塞或房颤患者不使用口服抗凝剂和维生素K拮抗剂；平衡出血和血栓形成风险后，急性静脉血栓栓塞患者应使用低分子肝素，预防性或治疗性剂量均应减少50%。4级TP患者不推荐进行抗凝治疗。推荐意见14：肝病合并血小板计数50109/L的患者，抗凝治疗需充分评估出血和血栓风险后谨慎进行，低分子肝素剂量需减半或暂缓治疗（推荐级别：2B）。7总结和展望本共识汇总了HRT领域的最新文献、临床研究报道、相关指南或共识，综合了共识编撰专家的临床经验及意见，推荐意见考虑了目前HRT治疗措施提升血小板计数的有效性及其潜在不良反应，方案实施时需结合患者的具体情况，充分评估患者的出血及血栓风险，平衡风险获益，为广大临床医生提供了HRT诊断、鉴别诊断及临床治疗管理的全方位指导（图2）。但本共识所引用的文献多数仍为回顾性或前瞻性观察性研究，患者接受侵入性操作或手术的血小板安全阈2314国家感染性疾病临床医学研究中心，等.肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识值、脾切除等有创治疗的获益人群、血栓合并重度TP的抗凝治疗等临床问题仍缺乏高水平的循证医学证据。后续随着该领域循证的不断积累，本共识将依据新的临床证据进行相应调整和修订。共识编撰委员会主任委员：王福生（解放军总医院第五医学中心）副主任委员：陆荫英（解放军总医院第五医学中心）、刘连新（中国科学技术大学附属第一医院）、胡亮钉（解放军总医院第五医学中心）、高春记（解放军总医院第五医学中心）、虞朝辉（浙江大学医学院附属第一医院）、张晶（首都医科大学附属北京佑安医院）执笔：于航（解放军总医院第五医学中心）、闫涛（解放军总医院第五医学中心）、孙耀（解放军总医院第五医学中心）委员会专家（按姓氏拼音排序）：安勇（山东第一医科大学第一附属医院）、陈荣新（复旦大学附属中山医院）、陈韬（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、程家敏（解放军总医院第五医学中心）、党双锁（西安交通大学第二附属医院）、董政（解放军总医院第五医学中心）、高春记（解放军总医院第五医学中心）、高沿航（吉林大学白求恩第一医院）、郜玉峰（安徽医科大学第一附属医院）、胡亮钉（解放军总医院第五医学中心）、黄建荣（浙江大学医学院附属第一医院）、金龙（首都医科大学附属北京友谊医院）、黎军和（南昌大学第一附属医院）、陆伟（上海市公共卫生临床中心）、陆荫英（解放军总医院第五医学中心）、卢实春（解放军总医院第一医学中心）、路筝（解放军总医院第五医学中心）、李海洋（贵州医科大学附属医院）、李建军（首都医科大学附属北京佑安医院）、李克（厦门大学附属翔安医院）、李卫（阜阳市第二人民医院）、李文华（太原市第三人民医院）、李志伟（深圳市第三人民医院）、郭亚兵（南方医科大学南方医院）、郭亚荣（山西医科大学第一医院）、高杰（北京大学人民医院）、刘连注：ALD，酒精性肝病；AIH，自身免疫性肝炎。图2HRT诊疗流程Figure 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