抗生素(Antibiotics).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第11章 抗生素（Antibiotics）,制药工程教研室,抗感染药物,一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/,寄生虫等）引起的感染疾病的药物。,二、分类：,细 菌：-内酰胺类、大环内酯类,真 菌：咪康唑、酮康唑,病 毒：阿昔洛韦,寄生虫：青蒿素、阿苯达唑,1、按病原性微生物,2、根据来源,天然：,大蒜中大蒜素,黄连中的黄连素,海洋鱼中的鱼素,人工合成：,微生物发酵,半合成阿莫西林等,全合成氯霉素、喹诺酮类,动植物提取,三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位,1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是,影响人类健康的三大疾病,2、感染药物临床应用,术后预防,感染疾病治疗,基础疾病引发的合并感染,4、药物研发及市场份额,9100年全球上市新药441个,其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。,5、分类,按抗生素的抗菌谱-适合临床用药,按抗生素的化学结构,-内酰胺抗生素,大环内酯类抗生素,四环素类抗生素,氨基糖甙类抗生素,氯霉素类,作用机制,抑制细菌,细胞壁,干扰蛋白质,合成,作用机制,干扰核酸,的复制,作用细菌,细胞膜,氨基糖苷类/四环素类,多烯类、多粘菌素,利福霉素/博来霉素,-内酰胺类,11.1,-内酰胺类抗生素(,-Lactam Antibiotics)11.1.1,-内酰胺抗生素的分类,基本结构：分子中含有由四个原子组成-内酰胺环,是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。,因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学,性质不稳定易发生开环导致失活。,-内酰胺抗生素的结构特点,分类：经典结构药物,青霉素类,(Penicillins),头孢菌素,(Cephalosporins),两者结构特征及性质比较,均含COOH，酸性、与碱可成盐,均含内酰胺环，张力大、易水解,C,6,氨基侧链R改变，,活性不同,五元氢化噻唑环,抗菌谱窄,六元部分氢化噻嗪环,C,7,氨基侧链及 C,3,R改变，,活性不同、药代不同,抗菌谱广,非典型结构药物,碳青霉烯(Carbapenem),青霉烯(Penem),单环的-内酰胺(Monobactam),氧青霉烷(Oxypenam),亚胺培南（泰能）,克拉维酸,氨曲南,-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制,-内酰胺环水解开环,过敏反应,-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性,外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；,内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。,使用前应进行皮试,11.1.2青霉素类抗生素,A：6-位酰基侧链,B：6-氨基青霉烷酸,青霉素类结构组成,6-氨基青霉烷酸,（6-aminopenicillanic acid）,四氢噻唑环,-内酰胺环,6-酰胺侧链,11.1.2.1天然青霉素,来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取,天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等,构型：2S，5R，6R,2,4,5,6,1,青霉素 Benzylpenicillin,化学名：,(2,S，,5,R，,6,R,)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸(2,S，,5,S，,6,R,)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0 heptane-2-carboxylic acid)。青霉素G(Penicillin G)。,Penicillins的性质,Penicillins类化合物母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大,结构中-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂,青霉素的化学性质及特点,碱性条件下,N,H,O,S,H,O,O,H,H,N,H,O,N,H,O,S,H,O,O,H,H,N,H,H,O,O,H,-,C,O,2,N,H,O,S,O,H,H,N,H,H,O,H,g,C,l,2,N,H,O,C,H,O,C,O,O,H,S,H,N,H,2,O,H,-,o,r,E,n,z,y,m,e,P,e,n,i,c,i,l,l,o,n,i,c,A,c,i,d,P,e,n,i,l,l,o,i,c,A,c,i,d,P,e,n,i,l,l,o,a,l,d,e,h,y,d,e,+,P,e,n,i,c,i,l,l,a,m,i,n,e,OH,+,or Enzyme,Penicilloic acid,HgCl,2,OH,-,-CO,2,对稀酸不稳定，发生重排,对羰基亲核反应,分解,重排,PH=4,青霉二酸,青霉醛,青霉胺,-CO,2,对强酸不稳定，重排,PH=2 or HgCl,2,青霉酸+青霉醛酸,青霉醛,a,-环开裂,-CO,2,a,HOOC,b,b,-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，-环开裂、活性降低或消失,遇胺醇不稳定,11.1.2.1半合成青霉素(semi-synthetic penicilin analogues),天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。,1、耐酸青霉素结构特点：,天然青霉素V对酸稳定,因C,6,侧链含吸电子基团-O-,降低侧链羰基上氧的电子,密度，不能对内酰胺进攻。,R,青霉素V,R构型,氨苄西林,阿莫西林,R构型,2、耐酶青霉素结构特点及设计原理,发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定,人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与,酶活性中心结合,又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，,而降低分子与酶活性中心作用的适应性,加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用,苯唑西林,C-6侧链含大基团,空,间位阻作用。,苯唑西林,氯唑西林等,（P265）,(Oxacillin Sodium),苯唑西林系列,半合成的广谱青霉素,青霉素N 氨苄西林 阿莫西林,羧苄西林 磺苄西林,阿莫西林Amoxicillin,化学名为(2,S，,5,R，,6,R,)-3，3-二甲基-6-(,R,)-(-)-2-氨基2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物(2,S，,5,S，,6,R),-3，3-Dimethyl-6-(,R,)-(-)-,2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0heptane-2-carboxylic,acid trihydrate)。又名羟氨苄青霉素。,半合成青霉素典型药物,側链为对羟基苯甘氨酸，,有一个手性碳原子，,临床用其右旋体，其构型为R-构型,共含4个手性C,阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应,青霉素的构效关系,6-位的-H被-OCH,3,取代,增加对-内酰胺酶的稳定性,R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收,3个手性中心构型是必须基团,3位二甲基为非活性基团,11.1.2.4半合成青霉素衍生物的合成方法,6-氨基青霉烷酸,1.酰氯法：,2.酸酐法,3.DCC法,4.,固相酶法,用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题,11.1.3头孢菌素类(Cephalosporins),A：6-位酰基侧链,B：7-氨基头孢烷酸,结构特点,头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(,Cephalosporium,)真菌中分离出含有,-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素N抗菌活性较低，而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用,。,头孢菌素稳定性,头孢菌素类抗生素的结构改造,.7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性。-内酰胺酶稳定性,.7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。,.环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。,.3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。,7-ACA的制备,亚硝酰氯法:,硅酯法:,青霉素扩环法,：,头孢氨苄,(Cefalexin),构型：6R，7R；7位侧链为R构型,作用：一代头孢，G+；口服效果好,意义：C-3位取代基的改变，得到好的药物,结构：,头孢噻肟,(Cefotaxime Sodium),结构,H,H,顺式OCH3，增加了对酶的稳定性,2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高,故耐酶、广谱,顺式活性 反式40-100倍，光照构型转换，,故注射时应避光、快速滴注,C-7侧链,半合成头孢菌素分类,第四代,3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。,第二代,对G,+,抗菌效能与第一代相近或较低，对G,-,的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广,。,第三代,对G,+,的抗菌效能普遍低于第一代(个别品,种相近)，对G,-,的作用较第二代更为优越。,第一代,对G,-,的-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。,11.1.4非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂(Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors),-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,80%因产-内酰胺酶,8%因靶蛋白亲和力改变,12%因外膜通透障碍,文献：中国临床药理学杂志.1998；14（1）：53,-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,产生-内酰胺酶，灭活-内酰胺类抗生素,改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入,菌体发挥抗菌作用,改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用,流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药,克拉维酸钾/棒酸(Clavulanic Acid),构型：2R；5R；3Z式;和异噁唑环并合,性质：易吸潮、不稳定、分解变色,作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；,本身无抗菌活性。,是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂,1,5,4,3,2,结构,乙烯基醚结构的存在使-内酰胺环更不稳定,克拉维酸的作用机制,克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂用于治疗耐阿莫西林所引起的感染,舒巴坦(Sulbactam)（青霉烷砜）,舒巴坦,(Sulbactam),（青霉烷砜）,口服吸收差,他唑巴坦,(Tazobactam),抑酶活性及抑酶谱,最强,阿莫西林/克拉维酸：5/1 力百汀,替卡西林/克拉维酸：15/1 特美汀,氨苄西林/舒巴坦：2/1 优立新,头孢哌酮/舒巴坦：1/1 舒普深,哌拉西林/他唑巴坦：8/1 特治星,含内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂,11.1.4.2单环-内酰胺类,氨曲南(Aztreonam),第一个全合成单环-内酰胺类抗生素,对需氧G,-,有很强的活性（包括绿脓杆菌）,对需氧G,+,和厌氧菌作用较小,对-内酰胺酶稳定,可透过血脑屏障,副反应少,11.2 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）,四环素Tetracycline 6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide。,在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个p,Ka,值，分别为2.83.4、7.27.8、9.19.7。,四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。,四环素 的化学性质,酸性条件下：,在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。,在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体（4-Epitetracycline）。某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且毒性为四环素的23倍，主要毒性为可引起Fanconi综合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸中度。四环素与其4-差向异构体在一定的条件下以动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其含量进行不程度的控制。,碱性条件下：,在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体(isotetracycline)。,与金属离子的反应：,四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。,半合成四环素类抗生素,盐酸多西环素Doxycycline,又名强力霉素，由于脱去6-位羟基，增加四环素的稳定性。本品为广谱抗菌素，比四环素强10倍，对四环素耐药菌有效。,四环素类抗生素的构效关系,1.四环素类抗生素结构中的四环是生物活性所必须的结构，A环中1-4位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。,2.C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。,3.5-9位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。,4.6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒副作用比较大。,四环素类抗生素的作用机制和耐药性,四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗性造成的。原敏感均获得抗性基因后就形成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。,11.3 氨基糖苷类抗生素,(Aminoglycoside Antibiotics),氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇部分链霉胺（Streptamine）2-脱氧链霉胺（2-Deoxystreptamine），放线菌胺（Spectinamine）与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。,这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。,抗菌谱：G,+,、G,-,、霉菌,抗菌机制：干扰蛋白质的合成,临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、,阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等,11.3.1,链霉素(Aminoglycoside Antibiotics),.性质：,1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐,2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定,3)氧化还原性：-CHO基团,.性质：,1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐,2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定,3)氧化还原性：-CHO基团,副作用：肾毒性、耳毒性,耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶,作用：抗结核、尿路等感染,O,链霉酸 无活性,H,双氢链霉素 仍有活性,11.3.2,庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives),氨基糖苷类的抗菌机制,抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括五个方面：1.于细菌核蛋白体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物；2.引起辨认三联密码错误：3.抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；4.抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；5.抑制70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。,细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制,为通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。,11.4,大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),大环内酯类开发历程,50年代:红霉素,80年代:罗红霉素,阿奇霉素,克拉霉素,70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙红霉素,结构特点,为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH,与一些糖类以甙键相连。,抗菌谱：多数G+、少数G-、支原体、衣原体;,与其他抗生素交叉耐药小,作用机理,大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。,1、1952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色,链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：,红霉素,A：活性强 B:活性小,毒性大 C:活性小于A,红霉素A为活性代表；B及C为杂质,2、性质：,碱性：含叔按结构，显弱碱性,水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定,脱水环合：H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应,3、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感,4、缺点：,水溶性差，只能口服,与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）,因易在胃中破坏将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯：,如琥乙红霉素（利君沙），可口服,11.5,氯霉素类抗生素,一、氯霉素及其衍生物(Chloramphenicol and its Derivatives),氯霉素 甲砜霉素,琥珀氯霉素 棕榈氯霉素,氯霉素的作用机理,抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能与细菌的70S核糖体的50S亚基可逆性结合，从而特异性地阻断氨酰tRNA与核糖体上受体结合，抑制肽链的延长，人的某些细胞线粒体中的70S核糖体与细菌相同，因此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰婴综合症。细菌对氯霉素耐药机制主要通过质粒介导，产生的乙酰转移酶是氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活。,氯霉素构效关系,1.苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素，不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注射给药、无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素，其作用与甲砜霉素相似，但硝基以-CN、-CONH2、-NH2、-NHR、-OH等取代时，则活性消失。,2.苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降。,3.氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R,2R-D(-)异构体才显示抗菌活性。,4.二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。,氯霉素Chloramphenicol,化学名为,D,-苏式-(-)-,N,-,a,-(羟基甲基)-,b,-羟基对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺(,D,-Threo-,(-)-,N,-,a,-(hydroxymethyl)-,b,-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloro acetamine)。,氯霉素结构,含2个 C,本品为天然抗生素中可全人工合成的抗生素,氯霉素的立体结构,D（-）,L（+）D（-）L（+）,苏阿糖,苏阿糖 赤鲜糖 赤鲜糖,氯霉素的合成,