第五章-抗溃疡药物.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Your company slogan,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,第五章 消化系统药物,第一节 抗溃疡药,消化性溃疡是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。,消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。,曾有人估计在一般人口中，约有,5-10%,在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。,各种类型的胃溃疡,1,、,缓解症状,（疼痛、恶心、呕吐、胃灼热）,2,、,治愈率高（现已达90%）,3,、,防止复发和并发症,4,、,免除药物的副反应,5,、,价廉易得,针对防御因子的治疗,黏膜保护药,具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等）,-,促进碳酸氢盐的分泌,-,提高胃黏液层厚度,针对攻击因子的药物治疗,抗酸剂,传统的溃疡治疗方法,碳酸氢钠、氢氧化铝等,胃酸分泌抑制剂,70,年代后,抗胆碱能药物,H2,受体拮抗剂,抗胃泌素药 质子泵抑制剂,抗,菌,药,阿莫西林 克拉霉素 四环素,1,、降低胃液,PH,值,引起胃壁自身消化,2,、加速胃蛋白酶元转变成胃蛋白酶，提高胃蛋白酶的活性，使胃壁自身消化。,抗组胺药,苯海拉明,有效地减弱组胺的许多反应,抗过敏疾病,(,现在把这批抗组胺药叫作,H,1,受体拮抗剂,),但不能拮抗胃部组胺对,胃酸分泌,的促进作用,H,1,和,H,2,受体,人们猜想：,存在 组胺受体的两个亚型,H,2,受体,可能在胃壁细胞存在,与胃酸分泌有关,H,2,受体拮抗剂的发展,Histamine,H,2,激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转,生理,pH7.4,N,脒基组胺,激动,/,拮抗,提示：,H,2,受体存在两个阴离子性质的部位。,SKF 91486,拮抗活性,6-8,倍,，,弱激动作用,SKF 91581,侧链无碱性,，,激动,（,-,），,弱拮抗,咪丁硫脲（,burimamide,）,高选择性,第一个,H,2,受体拮抗剂（,100,）,不可口服,动态构效关系分析,吸电子基 有利于,型,推电子基 有利于,型,明确研究方向,通过基的变化（吸电子基团的引入）,增加,1,，,4,互变异构体的量,在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。,“,我们接到公司的电话，说甲硫米脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”,甲硫咪脲被枪毙,得到西咪替丁,用电子等排体,胍的取代物,替换硫脲基,在胍的亚氨基氮上引入,氰基,减少碱性,西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,第一个,H,2,受体拮抗剂药物，,1976,年在英国率先上市,甲硫咪脲,西咪替丁,西咪替丁的发现,-,开辟了抗溃疡药新领域,西咪替丁的发现历程,1,9,6,4,1,9,6,6,1,9,6,8,1,9,7,0,1,9,7,2,1,9,7,4,1,9,7,6,1,9,7,8,关于西咪替丁,在治疗上的成功,-,改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法,-,胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,在商业上的成功,-,上市时,20,美元,100,粒,-,药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,咪唑类（第一代）,西咪替丁（,cimetidine,）,理化性质,1,咪唑环：,弱碱性,2,氰基胍：,中性，强酸条件下（,pH 1,）高温,100,加热,2,小时，氰基失去,氨甲酰胍,胍,理化性质,3,鉴别反应：,胍基的鉴别,:(,硫酸铜氨水,),西咪替丁,盐酸胍,理化性质,4,代谢：,S,氧化，咪唑环甲基羟基化,5.,与其它药物的相互作用,-,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性,-,延缓某些药物的消除,注意联合用药,6.,不良反应,雌激素受体亲和作用,呋喃类（第二代）,1981,年上市,抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的,5,8,倍，副作用低,用途,用于治疗胃及十二指肠溃疡等。,副作用较西咪替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小。,具有高效、速效、长效的特点。,销售赶超西咪替丁,噻唑类（第三代）,胍基增加了与受体的结合力,1986,年问世,作用是西咪替丁的,50,倍，是雷尼替丁的,6-10,倍。,高选择性,噻唑类,1987,年上市,作用为西咪替丁的,5-18,倍，生物利用度为,90-100%,保留了雷尼替丁,的硝基脒侧链,哌啶甲苯类,雷尼替丁的,5-10,倍,慢性毒性大,1986,年上市,西咪替丁的,4-6,倍,（三）,H2,受体拮抗剂的构效关系,（除第四类）,中间连接链：一条易曲挠旋转的柔性原子链。链的长度为,4,个原子，以含硫原子最佳,-,与拮抗性有关,碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环,-,与受体谷氨酸残基阴离子作用,平面、极性的基团,-,与受体形成氢键,二、质子泵抑制剂,H,+,/K,+,-ATP,酶又称为质子泵，分布在胃壁细胞；,催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌,H,+,，重吸收,K,+,的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸,质子泵抑制剂的作用特点,1,、作用面广,2,、作用最强,3,、作用专一，选择性高，副作用较小,为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？,质子泵抑制剂的发现,第一个上市的质子泵抑制剂,奥美拉唑,苯并咪唑,吡啶环,亚磺酰基,硫,上两个烃基不同时，硫,有手性,S,构型活性强，,药用外消旋体,S,构型单体（埃索美拉唑）于,2000,年上市,作用机制,奥美拉唑,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,次磺酰胺的前药,临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等,较西咪替丁强,5-8,倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高,速效和长效,作用特点,比传统的,H,2,受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少,自,1997,年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,其它药物,药物,R,1,R,2,R,3,R,4,上市时间,奥美拉唑,CH,3,OCH,3,CH,3,OCH,3,1988,年,兰索拉唑,CH,3,OCH,2,CF,3,H,H,1991,年,泮托拉唑,OCH,3,OCH,3,CH,3,OCHF,2,1994,年,雷贝拉唑,CH,3,O(CH,2,),3,OCH,3,H,H,1997,年,吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分,质子泵抑制剂的缺陷,共价二硫键,-,不可逆结合,不宜长期连续使用,长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制,导致高胃泌素血症,可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌,希望得到,可逆,的质子泵抑制剂,非共价键的结合,可逆的质子泵抑制剂,结构上没有亚磺酰基，至今未见上市产品。,习题,组胺受体主要有,H,1,受体和,H,2,受体两种亚型，,H,1,受体拮抗剂临床用作,_,药，,H,2,受体拮抗剂临床用作,_,药,抗过敏药的主要类别有,_ _ _.,3,抗过敏药马来酸氯苯那敏属于,_H,1,受体拮抗剂。,(),A.,三环类,B.,丙胺类,C.,氨基醚类,D.,乙二胺类,4,属于咪唑类抗溃疡药的是,(),A.,西咪替丁,B.,奥美拉唑,C.,雷尼替丁,D.,氢氧化铝,5.,奥美拉唑为,(),A.H,1,受体拮抗剂,B.H,2,受体拮抗剂,C.,质子泵抑制剂,D.,叶酸合成酶抑制剂,思考题,:,大部分,H,2,受体拮抗剂的化学组成结构是怎样的？,H,2,受体拮抗剂的主要临床用途是什么？,学习要求,熟悉抗溃疡药物的,类型,和作用机制。,掌握药物：,西咪替丁,奥美拉唑,熟悉药物：,雷尼替丁,法莫替丁,熟悉,H2,受体拮抗剂的,构效关系,