药物化学之循环系统第七-八-九节.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Captopril,利用酶分子结构进行新药设计,，并获得成功的典型例子。,1,氯沙坦,Losartan,结构特征,四氮唑环,联苯,咪唑环,1,5,4,3,2,1,5,4,3,2,2,硝酸甘油,Nitroglycerin,化学名:,1,，2，3-,丙三醇三硝酸酯,3,地高辛,Digoxin,狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙,甾体母核,-D-,洋地黄毒糖,4,第七节 调 血 脂 药,Lipid Regulators,5,一、羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂,（抑制体内胆固醇的合成）,8,胆固醇的生物合成,羟甲戊二酰辅酶,A,（限速酶）,9,鲨烯,羊毛甾醇,胆固醇,10,羟甲戊二酰辅酶,A(HMG-CoA),还原酶抑制剂,类药物开发成功，使降血脂药物研究取得突破性进展。,该类药物可竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶,HMG-coA,还原酶，而降低体内的内源性胆固醇水平，选择性强，疗效确切。,11,能显著降低血液中胆固醇及,LDL,水平，并能提高,HDL,水平，使胆固醇结合形式从有害到无害。这对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效较好的药物。,12,洛伐他汀(,Lovastatin),康帕定（,Compactin）,美伐他汀(,Mevastatin),羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂的发展,13,普伐他汀(,pravastain),辛伐他汀(,Simvastatin),开环活性代谢产物,14,氟伐他汀(,Fluvastatin),瑞士,Sandoz,公司研制开发。,15,其中,洛伐他汀,(,Lovsstatin，I),是默克公司于1987年投放市场的第一个他汀类药物，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，明显降低冠心病发病率和死亡宰。,辛伐他汀,(,Simvastatin，),结构与之相似，但疗效强，并有长效特点，一日一次服药。,两者均为前体药物，须在体内(主要在肝脏)水解转化为,-,羟基酸后方显效。,16,普伐他汀(,pravastain),辛伐他汀(,Simvastatin),开环活性代谢产物,17,(一)结构组成,1、六氢萘环(母核),2、四氢吡喃基(六元内酯环),3、2-甲基丁酸酯基,洛伐他丁,Lovastatin,18,（二）性质及作用特点,无活性前药。,内酯环在体内及体外均能水解。,水解后成为开链的,-,羟基酸衍生物（活性物质）。,羟基酸衍生物为,HMG-CoA,还原酶的抑制剂。,竞争性抑制,HMG-CoA,还原酶。,19,（三）作用机制,为无活性前药，需在体内水解为开链的,-,羟基酸衍生物才有抑制酶活性。,因开链的,-,羟基酸结构部分恰好与,HMG-CoA,还原酶,的,底物,羟甲戊二酰辅霉,A,的戊二酰部分具有相似性,，HMG-CoA,还原酶与其结合后即失去催化活性,，,使胆固醇合成受阻,，,降低其浓度,。,20,（四）代谢,内酯开环。,3位羟基化。,代谢物主要随胆汁排出。,21,（,五）,Lovastatin,的结构改造,他汀类药物具有肌毒性、肝损害等不良反应，其结构改造工作一直在进行，不断有新药上市。,六元内酯环,或,开链羟基酸,结构是必须的。,22,西立伐他汀,(,拜耳,2001,年停售,),23,立普妥,（阿托伐他汀）,辉瑞公司，,1997,年在美国上市。,24,立普妥,（阿托伐他汀）,1997,年在美国上市，已在全球的,65,个国家上市，在其中在,27,个国家已经成为了第一位的他汀类药物。,至,2000,年成为销售额第一位的他汀类药物，,2000,年全球销售额达到了,50,亿美金，,2004,年销售收入达,109,亿美元。,有,2000,万病人,/,年的用药经验。,25,立普妥全面的调脂作用,26,立普妥对比辛伐他汀,降低,LDL-C,疗效强,23%,降低,TC,疗效强,21%,降低,TG,疗效强,53%,降低,Apo B,疗效强,13%,载脂蛋白,B,：,低密度脂蛋白中的主要结构蛋白。,27,立普妥,10mg,对比辛伐他汀,10mg,一项多中心，双盲对照研究在,177,名高胆固醇血症患者中比较立普妥,10mg,（,n=132,）和辛伐他汀,10mg,（,n=45,）治疗,16,周后的血脂参数。,28,立普妥各剂量水平降低,LDL-C,的疗效均显著优于其他他汀类药物,5,（,P0.01,）,（,534,例高胆固醇血症患者）,29,立普妥具有良好的安全性，与其他他汀类药物相当,30,立普妥的优势,全面调脂：,LDL-C 41-61%,；,TC30-46%,；,TG23-45%,；,HDL-C7-9%,。,疗效强劲：,立普妥降脂疗效显著优于相当剂量的其他他汀类药物。,达标率高：,10mg,起始剂量即可使,72%,的患者,LDL-C,达到,NCEP,（美国全国血脂教育计划）血脂治疗目标。,应用广泛：,包括单纯性和混合型高脂血症,伴高血压和,2,型糖尿病患者、妇女、老年人等。,简便安全：,每日一次，不受时间和进餐限制；耐受性好，副作用轻微。,31,P158,（,五）,Lovastatin,的构效关系,32,二,、,影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物,P159,1,、苯氧基烷酸类,2,、烟酸类,3,、胆汁酸结合树脂类,4,、甲状腺素类,33,吉非贝齐（,Gemfibrozil),苯氧基烷酸类,降低,VLDL，,升高,HDL,显著。,1982年在美国上市。,34,（一）结构与化学名,化学名:,2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧,基)戊酸,1,2,3,4,5,35,结构特点：,为戊酸衍生物，戊酸2位有两个甲基取代，5位有一个2，5-二甲基苯氧基取代基。,36,（二）发现,因胆固醇在体内生物合成是以乙酸为起始原料，所以合成乙酸衍生物来干扰胆固醇体内生物合成，以降低体内胆固醇含量。,37,1962年，发现氯贝丁酯（,Clofibrate），,被迅速推广应用。,氯贝丁酯不良反应严重。,因长期使用因胆结石造成的死亡率高于改善冠心病的病死率。所以临床已少用。,38,对氯贝丁酯进行结构改造，又合成了数以百计结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，用于临床约30个（,P159），,本品为典型代表。,39,（,三）,Gemfibrozil,的合成,切断,合成路线,P162,40,(四)代谢,苯环：羟化。,苯环上甲基：羟化、氧化为羧基。,41,（五）构效关系,吉非罗齐,为最佳。,P162,42,第八节 抗 血 栓 药,Antithrombotic Drugs,在血管形成血栓是产生,冠脉血栓,（冠心病）和,脑血栓,等血管病的主要原因,。,防止血栓形成是预防产生此类疾病的有效措施,。,43,抗血栓药分类,按作用机制分类:,1、抗血小板药,2、抗凝血药,3、溶血栓药（生化药物）,44,按结构分类:,P163,1、水杨酸类化合物:,Aspirin,2、,咪唑类化合物:奥扎格雷,3、,噻吩并吡啶类:噻氯匹定,、,氯吡格雷,4、含磺酰基及苯丙氨酸结构片段:替罗非班,5、香豆素类化合物:华法林、双香豆素、醋硝香豆素,6、含甘氨酸、精氨酸片段和磺酰基:阿加曲班,45,1899年作为解热镇痛药应用至今，1954年发现其可延长出血时间，1971年发现可抑制血小板花生四烯酸代谢，使血栓素,A,2,合成受阻。,(老药新用),水杨酸类：阿司匹林,46,噻吩并吡啶类,氯吡格雷,Clopidogrel,（一）结构特点,噻吩并四氢吡啶,乙酸甲酯,邻氯苯基,一个手性碳,47,（二）作用及代谢,临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病。,体外无活性，在体内经肝细胞色素,P,450,酶系转化后产生活性，但其活性代谢物至今未明确。,48,（三）合成,反合成分析：,49,合成路线：,氯吡格雷,50,香豆素类,华法令钠,Warfarin Sodium,51,（一）作用,华法林钠能阻止,VK,代谢，导致凝血因子合成减少，起到抗血栓作用。,由于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。,52,（二）合成,反合成分析,53,合成路线,54,第九节 其他心血管系统药物,Miscellaneous Agents,一,、,作用于,-肾上腺素受体的药物,P167,55,二,、,作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物,P169,56,利血平(,Reserpine),从萝芙木树根中提取的生物碱，为第一个用于临床的来自植物的抗高血压药物。亲脂性很强，极易透过神经细胞膜与囊胞膜结合，抑制囊胞对递质的再摄取，导致神经末梢递质耗竭。,57,利血平,的构性关系,两个酯键：,易水解。,（酸、碱）,C-3:,差向异构。,四氢吡啶环：,去氢。,光,58,胍乙啶(,Guanthidine),进入囊胞中，将肾上腺素取代出来，同样起到耗竭神经递质的作用。,胍乙啶(,Guanthidine,),59,课堂小结:,1.了解各类药物的发展、分类、作用及构效关系。,2.熟悉洛伐他汀的结构及性质。,3.,熟悉吉非罗齐的结构、命名。,4.,熟悉利血平的构性关系。,5.了解吉非罗齐、氯吡格雷、华法林钠的的合成。,60,