甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因型相关性.pdf

甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因型相关性虎鹏娟1，谷 成2，姚宇平2，高福林2，张 乐1，张 毅21 甘肃中医药大学 第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2 甘肃省人民医院 神经内科，甘肃 兰州 730000收稿日期：2023-05-18基金项目：甘肃自然科学基金资助项目（20JR10RG302；23JRRA1290）；兰州市城关区科技计划项目（2018KJGG0036）作者简介：谷 成，女，副主任医师，研究方向为神经变性疾病，e-mail:，通信作者摘要：目的目的 分析甘肃地区阿尔茨海默病患者和健康人群载脂蛋白E基因型分布，探讨阿尔茨海默病与载脂蛋白E的相关性。方法方法 选取2018年10月-2022年6月在甘肃省人民医院神经内科确诊为阿尔茨海默病的患者63例作为阿尔茨海默病组，另收集同期体检中心健康人群96例作为对照组，通过聚合酶链式反应限制性片段长度多态性技术对载脂蛋白E基因型进行检测，分析比较两组基因型和等位基因分布情况，并测定血浆中的生化指标和脑脊液生物标志物水平。采用SPSS 25.0 软件进行数据分析。结果结果（1）阿尔茨海默病组和对照组载脂蛋白E基因型频率差异有统计学意义（P=0.04），阿尔茨海默病组和对照组等位基因总体构成比较，差异有统计学意义（2=11.65，P=0.003）。对2、3、4等位基因频率分别进行组间比较，阿尔茨海默病组4等位基因频率高于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。（2）两组总胆固醇、空腹血糖、尿酸水平比较，差异有统计学意义（P 0.05）。（3）两组脑脊液生物标志物淀粉样蛋白42、淀粉样蛋白42/淀粉样蛋白40比值、磷酸化蛋白及人神经轻链蛋白水平比较，差异有统计学意义（P 0.05）。（4）Logistic回归分析表明体重指数是阿尔茨海默病的保护性因素（OR=0.854，95%CI：0.759，0.961，P=0.009），收缩压（OR=1.029，95%CI：1.007，1.053，P=0.011）及载脂蛋白E 4（OR=3.147，95%CI：1.484，6.674，P=0.003）是阿尔茨海默病的危险因素。结论结论 4是阿尔茨海默病的危险因素，甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因相关。关键词：阿尔茨海默病；载脂蛋白E基因；生化指标；生物标志物；危险因素中图分类号：R741.02文献标识码：Adoi：10.13885/j.issn.1000-2812.2023.07.009Correlation between apolipoprotein E genotype andAlzheimers disease patients in GansuHu Pengjuan1,Gu Cheng2,Yao Yuping2,Gao Fulin2,Zhang Le1,Zhang Yi21 The First Clinical Medical School,Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China;2 Department of Neurology,Gansu Provincial Peoples Hospital,Lanzhou 730000,ChinaAbstract：Objective To analyze the distribution of apolipoprotein E genotypes in patients with Alzheimers disease and healthy people in Gansu province,and to explore the correlation between Alzheimers disease and apolipoprotein E.Methods A total of 63 patients diagnosed with Alzheimers disease in the Department of Neurology of Gansu Provincial Peoples Hospital from October 2018 to June 2022 were selected as the disease group,and 96 healthy people in the physical examination center during the same period as the control group.The apolipoprotein E genotype was detected by polymerase chain reaction-restriction fragment length poly-morphism technique.The distribution of genotypes and alleles was compared between the two groups,and biochemical indexes in plasma and biomarkers in cerebrospinal fluid were determined.SPSS25.0 analysis 文章编号：1000-2812(2023)07-0064-07第49卷 第7期2023年7月兰州大学学报（医 学 版）Journal of Lanzhou University（Medical Sciences）Vol.49 No.7Jul.2023中国是阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）患者最多的国家，60岁及以上人群中有983万AD患者1。随着年龄金字塔发生变化，AD作为死亡和残疾原因的比例正在增加，对医疗保健产生巨大且不断增长的负担，同时也影响患者的生活质量和加重照料者的负担。载脂蛋白E（apo-lipoprotein E，APOE）基因是迟发性AD最强的遗传风险因素，被认为与AD的多种致病过程有关，其位于19号染色体，编码含有299个氨基酸的蛋白质和主要脂质转运体，在神经元的保护和修复中起重要作用2。本研究通过检测甘肃地区人群APOE基因，探究甘肃地区AD患者与APOE基因的相关性。本研究已通过甘肃省人民医院伦理委员会审批（批准文号：2022-085）。1资料与方法资料与方法1.1 一般资料2018年10月-2022年6月在甘肃省人民医院神经内科确诊为AD的患者63例（男性36例，女性27例）作为AD组；另收集同期体检中心健康人群96例（男性55例，女性41例）作为对照组。所有受试者均知情同意。AD 组纳入标准：（1）年龄55 岁；（2）符合美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册第四册修订版痴呆的诊断标准；（3）符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会规定的“很可能”的AD诊断标准；（4）患者及家属均同意，且自愿参与研究；（5）所有患者无阳性家族史，且户籍属于甘肃地区并长期居住。AD组排除标准：（1）突然起病，早期普遍的情景性记忆障碍；（2）患有足以引起相关症状的其他疾病，如抑郁症、脑血管病、路易体痴呆、帕金森病及额颞叶痴呆疾病；（3）无法配合临床研究者。对照组纳入标准：（1）性别、年龄、受教育程度及生活环境与病例组患者相匹配的甘肃地区健康人群；（2）认知量表的评分在正常范围内；（3）日常生活能力良好，无认知功能减退；（4）家族中无痴呆患者。对照组排除标准：（1）认知量表的评分低于正常范围；（2）日常生活能力，认知功能减退；（3）不能配合检查者。1.2 量表评估采用Hanchiski缺血指数量表，大于4分排除血管性痴呆。应用简易智能状态量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）进行认知功能筛查评定。MMSE评分：文盲 17分，小学 20分，初中及以上 24分；MoCA评分：文盲1314分，小学1920分，初中及以上2425分。1.3 APOE基因多态性检测方法采集研究对象静脉血35 mL，由甘肃省人民医院基因转化所进行APOE基因型检测，所有检测步骤均严格按照仪器及试剂说明书进行。software was used for data analysis.Results(1)There was significant difference in Apolipoprotein E geno-type frequency between Alzheimers disease group and control group(P=0.04),and also a significant differ-ence in allele composition between the two(2=11.65,P=0.003).The frequencies of 2,3 and 4 alleles were compared between them,and the frequencies of 4 alleles in the Alzheimers disease group were higher than those in the control group,with the differences being statistically significant(P 0.05).(2)There were statistically significant differences in the levels of total cho-lesterol,fasting blood glucose and uric acid between the two groups(P 0.05).(3)There were statistically significant differences in the ratio of cerebro-spinal fluid biomarkers-amyloid 42,-amyloid 42/-amyloid 40,phosphorylated tau protein and neurofila-ment light chain levels between the two(P 0.05).(4)Logistic regression analysis showed that body mass index was the protective factor for Alzheimers disease,while systolic blood pressure and Apolipoprotein E 4 were the risk factors.Conclusion 4 is a risk factor for Alzheimers disease.Apolipoprotein E gene is associated with Alzheimers disease in Gansu Province.Keywords:Alzheimers disease;Apolipoprotein E gene;biochemical indexes;biomarker;risk factor第7期虎鹏娟，等：甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因型相关性651.4 生化指标检测采集两组受试者清晨空腹静脉血，检测甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein choles-terol，LDL-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、尿酸和空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）。生化指标测定使用同一台全自动生化分析仪 雅培贸易（上海）有限公司，检测步骤严格按照试剂盒操作说明书进行。1.5 脑脊液生物标志物检测采用ELISA测定AD组23例APOE 4携带者和35例非APOE 4携带者的脑脊液淀粉样蛋白40（-amyloid 40，A40）、淀粉样蛋白42（-amy-loid 42，A42）、磷酸化 蛋白（phosphorylated tau protein，P-）、总 蛋白（total tau protein，T-）水平；其中，在AD组9例APOE 4携带者和16例非APOE 4携带者中测量人神经丝轻链蛋白（neu-rofilament light chain，NfL）水平。1.6 统计学方法运用SPSS 25.0软件分析数据，计数资料用例数和比率（%）表示，组间比较采用 2检验或fisher精确检验；符合正态分布的计量资料采用（x s）表示，两组比较用t检验，不符合正态分布采用中位数四分位数M（P25，P75）表示，两组间比较用非参数检验Mann-Whitney U。正态性检验采用非参数检验方法；AD影响因素分析采用二元 Logistic回归，变量的筛选采用逐步回归分析方法。当P 0.05），具有可比性；AD 组 的 体 重 指 数（body mass index，BMI）、MMSE、MoCA评分明显低于对照组，收缩压高于对照组，差异具有统计学意义（P 0.05）；AD组TC和FBG高于对照组，尿酸低于对照组，两组比较差异有统计学组别AD组（n=63）对照组（n=96）t/Z/2值P值男性/例（%）36（57.14）55（57.29）0.001 0.985年龄/岁69.75 7.5369.26 5.820.4570.648体重指数/（kgm-2）23.22 3.0924.29 3.05-2.144-0.034收缩压/mmHg131.70 17.45125.99 15.142.1880.030舒张压/mmHg78（72,86）77（70,80）-1.730-0.084吸烟史/例（%）11（17.46）23（23.96）0.9550.328饮酒史/例（%）9（14.29）16（16.67）0.1630.687组别AD组（n=63）对照组（n=96）t/Z/2值P值高血压病史/例（%）25（39.68）48（50.00）1.6310.202糖尿病史/例（%）13（20.63）19（19.79）0.0170.897高脂血症病史/例（%）18（28.57）33（34.38）0.5880.443高同型半胱氨酸血症/例（%）15（23.81）34（35.42）2.4040.121教育水平/年8（5,14）8（5,11）-0.194-0.846MMSE评分15（8,23）28（27,29）-10.159 -0.001MoCA评分11（6,18）28（27,29）-10.541 -0.001表1 基本资料MMSE为简易智能状态量表；MoCA为蒙特利尔认知评估量表；AD为阿尔茨海默病。组别AD组（n=63）对照组（n=96）t/Z值P值TC/（mmolL-1）4.58 1.304.16 1.02 2.2650.025TG/（mmolL-1）1.51 0.671.59 0.66-0.792-0.428HDL-C/（mmolL-1）1.23 0.301.15 0.271.5690.119LDL-C/（mmolL-1）2.62 0.942.71 0.92-0.659-0.511尿酸/（molL-1）291.54 70.97325.83 87.73-2.594-0.010FBG/（mmolL-1）5.72 1.145.37 0.73 2.1600.033HCY/（molL-1）14.4（12,20）16.0（13,20）-0.802-0.423TC为总胆固醇；TG为甘油三酯；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；FBG为空腹血糖；HCY为同型半胱氨酸；AD为阿尔茨海默病。表2 生化指标第49卷兰州大学学报（医 学 版）66意义（P 0.05），具有群体代表性。AD组基因型3/3 3/4 4/4 2/4 2/3，未见到2/2型；对照组基因型3/3 3/4 2/3 2/4 4/4 2/2；AD组和对照组 APOE 基因型频率差异有统计学意义（P=0.04）。AD组4/4基因型频率高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P=0.002，表3）。2.4 等位基因频率分布比较AD组和对照组等位基因总体构成比较，差异有统计学意义（2=11.65，P=0.003）。对2、3、4等位基因频率分别进行组间比较，AD组4等位基因频率高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P 0.05），4 等位基因是 AD 的危险因素（P 0.05，表4）。2.5 AD 组 APOE 4携带者和非 APOE 4携带者脑脊液生化指标比较APOE 4携带者A42水平和A42/A40比值低于非 APOE 4 携带者，P-及 NfL 水平高于非APOE 4 携带者，两组比较差异有统计学意义（P 0.05，表5）。2.6 AD危险因素的二元Logistic回归分析二元 Logistic 回归分析结果表明，BMI 增高是AD的保护因素；收缩压升高及APOE 4基因型为其危险因素。携带APOE 4等位基因的患者组别AD组（n=63）对照组（n=96）APOE基因型频率2/202（2.08）3/336（57.15）66（68.75）4/46（9.52）3（3.13）2/44（6.35）4（4.17）2/3 2（3.17）10（10.42）3/415（23.81）11（11.45）n（%）表3 APOE基因型频率分布AD为阿尔茨海默病；APOE为载脂蛋白E。组别AD组（n=63）对照组（n=96）2值P值OR 95%CIAPOE等位基因频率24.76%9.38%2.3200.1920.4830.186，1.253370.63%79.69%3.4300.0800.6130.364，1.032424.60%10.94%10.390 0.0022.6571.447，4.881表4 AD组与对照组APOE等位基因频率分布AD为阿尔茨海默病；APOE为载脂蛋白E。组别APOE 4携带者n=23非APOE 4携带者n=35t/Z值P值A42/（pgmL-1）427（335，559）644（484，815）-2.917-0.004A40/（pgmL-1）11 590.485 048.2912 479.765 629.630.6130.543A42/A400.040.020.060.023.0630.003P-/（pgmL-1）80.22（69.99，125.80）62.94（45.21，85.40）-2.058-0.040T-/（pgmL-1）463（255，698）387（243，569）-0.803-0.422NfL/（pgmL-1）1 417（797，5297）482（369，782）-3.340-0.001表5 AD组APOE 4携带者和非APOE 4携带者脑脊液生化指标比较（MP25，P75）A40为淀粉样蛋白40；A42为淀粉样蛋白42；P-为磷酸化蛋白；T-为总蛋白；NfL为人神经丝轻链蛋白；AD为阿尔茨海默病；APOE为载脂蛋白E。第7期虎鹏娟，等：甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因型相关性因素体重指数收缩压APOE 4基因型回归系数-0.158-0.029-1.147标准误差0.0600.0110.384Wald 26.8996.4298.937P值0.0090.0110.003OR值0.8541.0293.14795%CI0.759，0.9611.007，1.0531.484，6.674表6 阿尔茨海默病危险因素分析APOE为载脂蛋白E。67患病率是非携带者的3.147倍，见表6。3讨论讨论流行病学证据表明，一些生活习惯和环境因素可能与APOE等位基因相互作用，协同影响AD的患病风险3。APOE 4等位基因在不同地域人群中的分布并不完全一致，北欧、南欧到西欧的APOE 4的 3级梯度说明了这一点，如芬兰和瑞典（22%）、意大利和西班牙（8%）及西班牙巴斯克人（6%）4。根据目前研究来看，中国等位基因频率分布在南北地区似乎也存在一定差异。例如，APOE 4等位基因在 8 132例北京地区汉族人群中的占比约为18%19%5；而河南地区汉族人群 APOE 4 等位基因的占比约为 11%12%6；华中地区汉族人群APOE 4等位基因分布率约为16%17%7。本研究发现APOE基因型主要有3/3、3/4、2/3、2/4、4/4、2/2。3等位基因携带者最为普遍，2、4等位基因携带者较少见。本研究 AD 组中 2 等位基因频率为 4.76%，低于中国普通人群（10.5%）；4等位基因频率为24.60%，高于中国普通人群（7.1%）8。本研究发现，AD 组和对照组的 APOE 4基因型频率及等位基因频率的差异具有统计学意义。与其他相关研究结果比较，APOE 4等位基因在本研究的占比低于陆峥等9的研究占比（47.6%），但高于周昌龙等10的研究占比（21.32%），考虑造成这种差异的原因可能与基因的地域分布差异有关，甘肃地区处于亚高原环境，人群为了适应这种低压缺氧环境，可能会发生基因突变。AD组4等位基因频率高于对照组，这与Kivipelto等11的队列研究结果一致。为了进一步确定4是否为AD的危险因素，本研究进行了多因素Logistic回归分析，结果提示APOE 4可能作为本地区AD易感性的遗传标记因子，在AD的发生发展中发挥重要作用。本研究结果表明，2等位基因不是AD的保护因子，但AD组未检测到2纯合子，而对照组存在2个2纯合子。研究12发现，与APOE 3/3基因型个体相比，APOE 2/2基因型个体在 AD发病区域（即海马区、内侧颞区、皮层区、楔前叶区、上顶叶区、颞极区）和与衰老过程中认知弹性相关的区域（即前扣带回和内侧前额叶区域）的灰质体积更大。与 APOE 2/3 携带者相比，APOE 2纯合子AD风险降低66%，与APOE 3纯合子相比 AD 风险降低 87%，与 APOE 4纯合子相比 AD 风险降低 99.6%13。Rubinsztein 等14的Meta分析结果显示，2等位基因是散发性AD的保护基因。Agarwal等15的荟萃分析发现 4等位基因的所有基因型，即APOE 2/4、APOE 3/4和APOE 4/4，都与AD风险增加有关，而APOE 2/2、2/3和3/3对AD有保护作用。任昌菊等16的研究表明4等位基因与中国人群迟发性AD具有相关性，是其危险因素，但2等位基因与之无相关性。出现这种矛盾结果的原因可能与研究对象不同，不同种族之间的遗传异质性，样本量少，基因与环境因素之间的作用等有关，因此2是否具有保护作用需要进一步探究。在AD病程中，大脑中的早期病理变化在临床表现出现几十年前就开始了。本研究结果表明，携带APOE 4等位基因的AD患者A42水平及A42/A40比值低于非携带者，P-及NfL水平高于非携带者。NfL是神经元特异性细胞骨架蛋白的亚单位，主要位于大型髓鞘神经元的轴浆中，在维持神经元结构中起重要作用，脑脊液中NfL升高代表神经轴突变性，是一种高度推荐的检测神经元损失的生物标志物17。Olsson 等18研究表明脑脊液中 NfL 蛋白水平与认知能力和 AD 有关，在测定淀粉样蛋白、T-和P-蛋白时，补充检查NfL可提高疾病鉴别的准确性。Parvizi等19的队列研究发现 AD 患者脑脊液中 NfL 浓度最高，其次是轻度认知功能障碍组，对照组脑脊液中NfL浓度最低，较高的NfL水平与认知能力下降、脑萎缩和多种神经疾病进展有关。在AD神经成像计划受试者中，APOE 4状态对NfL无显著影响20。这种矛盾的原因可能是研究的群体不一样；因脑脊液不好采集，研究的样本量太少；测量的方法多样性等。本研究只收集了25例AD患者的NfL结果，统计结果可能会有较大误差，因此后续还需要大样本研究进一步探索。尽管生理机制（如淀粉样蛋白聚集和蛋白磷酸化）在疾病发展中非常关键，但有研究提出了其他可规避的 AD 风险因素21。本研究表明BMI增高是AD的保护因素，收缩压升高是AD的危险因素，AD组的TC高于对照组。研究22显示，与健康体重的人相比，体重过轻的人患痴呆症的风险更高，BMI是痴呆的独立预测因子。长期升高的血压可通过促进动脉粥样硬化、白质病变、第49卷兰州大学学报（医 学 版）68脑萎缩和加速临床表现的出现直接或间接地引起AD23。胆固醇在大脑淀粉样蛋白形成中发挥关键作用，导致更多淀粉样蛋白斑块形成，从而导致神经退行性变，这表明脂质代谢紊乱在AD的发病机制中发挥作用。本研究显示AD组的尿酸明显低于对照组，这提示尿酸在AD进展中起保护性作用，这与Schrag等24的研究一致。尿酸是一种重要的内源性抗氧化剂，它可以消除一些活性氧和活性氮，从而防止氧化应激，保护神经系统25。另外，本研究结果显示，AD组FBG水平高于对照组，这可能提示AD患者存在葡萄糖代谢异常。AD的发病机制仍不清楚，识别其潜在的可改变的危险因素有助于开发一些有效的干预措施来降低风险，这对于临床防止AD具有指导意义。国内外对 AD 与 APOE 的相关性研究越来越多，甘肃省地处中国西北部，属于亚高原地区，APOE 目前仍是最强的风险基因，对甘肃地区APOE基因型的分析是非常必要的，本研究结果也证明了4是AD的危险因素，但2、3是否是保护性基因还需要进一步研究。后续将对甘肃地区不同民族的APOE基因型进行全面的筛查分析，以及通过对社区老年人的筛查进行大样本的研究，建立甘肃地区APOE基因的数据库。参 考 文 献1 Jia Longfei,Du Yifeng,Chu Lan,et al.Prevalence,risk factors,and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China:A cross-sectional studyJ.Lancet Public Health,2020,5(12):e661-e671.2 Mahley RW,Weisgraber KH,Huang Y.Apolipoprotein E4:A causative factor and therapeutic target in neuropa-thology,including Alzheimers diseaseJ.Proceedings of the National Academy of Sciences,2006,103(15):5644-5651.3 Angelopoulou E,Paudel YN,Papageorgiou SG,et al.APOE genotype and Alzheimers disease:The influence of lifestyle and environmental factorsJ.ACS Chemical Neuroscience,2021,12(15):2749-2764.4 Lucotte G,Loirat F,Hazout S.Pattern of gradient of apoli-poprotein E allele*4 frequencies in western europeJ.Human Biology,1997,69(2):253-262.5 王燕,陈思,袁慧,等.北京地区汉族人群溶质载体有机阴离子转运蛋白家族1B1与载脂蛋白E基因多态性分布及其意义J.中国医药,2020,15(12):1947-1951.6 肖瑞霞,张珂,修贺明.河南地区汉族人群的载脂蛋白E基因多态性分析J.现代医学与健康研究电子杂志,2022,6(6):56-59.7 王京伟,李艳,乔斌,等.华中地区汉族人群SLCO1B1与APOE 基因多态性分析及临床意义J.实用医学杂志,2018,34(18):3041-3046.8 Dong Liling,Mao Chenhui,Liu Caiyan,et al.Association between common variants of APOE,ABCA7,A2M,BACE1,and cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimers disease:Data from the PUMCH dementia cohortJ.Journal of Alzheimers Disease,2022,85(4):1511-1518.9 陆峥,江三多,张明园,等.上海市社区人群阿尔茨海默病与载脂蛋白E基因的关联分析J.中华精神科杂志,2001,34(1):18-21.10 周昌龙,程雪莲,夏小辉,等.重庆地区载脂蛋白E基因多态性与阿尔茨海默病的关系研究J.中国全科医学,2012,15(27):3115-3117.11 Kivipelto M,Helkala EL,Laakso MP,et al.Apolipopro-tein E epsilon4 allele,elevated midlife total cholesterol level,and high midlife systolic blood pressure are inde-pendent risk factors for late-life Alzheimer diseaseJ.Annals of Internal Medicine,2002,137(3):149-155.12 Arenaza-Urquijo EM,Przybelski SA,Lesnick TL,et al.The metabolic brain signature of cognitive resilience in the 80+:Beyond Alzheimer pathologiesJ.Brain,2019,142(4):1134-1147.13 Reiman EM,Arboleda-Velasquez JF,Quiroz YT,et al.Exceptionally low likelihood of Alzheimers dementia in APOE 2 homozygotes from a 5 000-person neuropatho-logical studyJ.Nature Communications,2020,11(1):667.14 Rubinsztein DC,Easton DF.Apolipoprotein E genetic variation and Alzheimers disease:A meta-analysisJ.Dementia and Geriatric Cognitive Disorders,1999,10(3):199-209.15 Agarwal R,Tripathi CB.Association of apolipoprotein E genetic variation in Alzheimers disease in Indian population:A meta-analysisJ.American Journal of Alzheimers Disease&Other Dementias,2014,29(7):575-582.16 任昌菊,翁鸿,程朝晖,等.载脂蛋白 E基因多态性与中国人群迟发性阿尔茨海默病相关性的Meta分析J.中国循证心血管医学杂志,2014,6(1):20-24.17 Abu-Rumeileh S,Capellari S,Stanzani-Maserati M,et al.The CSF neurofilament light signature in rapidly pro-gressive neurodegenerative dementiasJ.Alzheimers Research&Therapy,2018,10(1):3.第7期虎鹏娟，等：甘肃地区阿尔茨海默病患者与载脂蛋白E基因型相关性6918 Olsson B,Portelius E,Cullen NC,et al.Association of cerebrospinal fluid neurofilament light protein levels with cognition in patients with dementia,motor neuron disease,and movement disordersJ.Jama Neurology,2019,76(3):318-325.19 Parvizi T,Knig T,Wurm R,et al.Real-world applicabil-ity of glial fibrillary acidic protein and neurofilament light chain in Alzheimers diseaseJ.Frontiers in Aging Neuroscience,2022,14:887498.20 Mattsson N,Insel PS,Palmqvist S,et al.Cerebrospinal fluid tau,neurogranin,and neurofilament light in Al-zheimers diseaseJ.EMBO Molecular Medicine,2016,8(10):1184-1196.21 Anstey KJ,Ee N,Eramudugolla R,et al.A systematic review of meta-analyses that evaluate risk factors for dementia to evaluate the quantity,quality,and global representativeness of evidenceJ.Journal Of Alzheimers Disease,2019,70(s1):S165-S186.22 Cao Zhi,Xu Chenjie,Yang Hongxi,et al.Associations of BMI and serum urate with developing dementia:A prospective cohort studyJ.The Journal of Clinical En-docrinology&Metabolism,2020,105(12):dgaa638.23 Qiu Chengxuan,Winblad B,Fastbom J,et al.Combined effects of APOE genotype,blood pressure,and antihy-pertensive drug use on incident ADJ.Neurology,2003,61(5):655-660.24 Schrag M,Mueller C,Zabel M,et al.Oxidative stress in blood in Alzheimers disease and mild cognitive impairment:A Meta-analysisJ.Neurobiology Of Dis-ease,2013,59:100-110.25 Boccardi V,Carino S,Marinelli E,et al.Uric acid and late-onset Alzheimers disease:results from the ReGAl 2.0 projectJ.Aging Clinical And Experim