抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈-免疫学教学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,医学免疫学,（多媒体课件）,1,第十一章 抗原提呈细胞与抗原的,处理及提呈,2,第十一章 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈,第一节 抗原提呈细胞的种类与特点,第二节 抗原的处理和提呈,3,辅佐细胞（accessory cells）：,在胸腺依赖性抗原诱导B淋巴细胞产生抗体的过程中，不仅需要T、B淋巴细胞的协同作用，还需要另一类细胞的协助，遂将该类细胞称为辅佐细胞。,APC：,即抗原提呈细胞，是指能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,基本概念,4,胞吞作用：,细胞膜接触大分子或颗粒状物质后，将其包围形成小泡并吞人细胞的转运过程，又称内化。胞吞作用包括吞噬作用、胞饮作用及受体介导的胞吞作用等三种方式。,MHC II类器分子腔室（M,C）：,是抗原提呈细胞内的一种富含MHC II类分子的多层膜结构，具有某些溶酶体特性，是抗原肽与MHC II类分子结合的主要部位。,6,蛋白酶体：,通常以20S形式普遍存在于各,种生物体细胞内，在内源性抗原的降解中发挥着重要的作用，主要负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽。,TAP：,即抗原加工相关转运物，是由TAPl和TAP2组成的一种异二聚体。TAPl和TAP2各跨越内质网膜6次，共同形成一个“孔”样结构，依赖ATP对多肽进行主动转运。,7,DC：,即树突状细胞，细胞呈树突状，膜表面高表达MHC II类分子，能移行至淋巴器官并刺激初始T细胞活化增殖，有相对特异性表面标志的一类细胞，是体内功能最强的专职性抗原提呈细胞。,8,第一节 抗原提呈细胞的种类与特点,一、树突状细胞（dendritic cell，DC）,DC 能够显著刺激初始T细胞增殖，而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，故DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者；DC还表达丰富的免疫识别受体，能敏感地识别入侵的病原体，通过快速地释放大量CK参与固有免疫应答，故DC也被视为连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。,10,Dendritic cell，DC,Dendriticcell can activate naive T cells,11,非成熟,DC,与成熟,DC,的特点比较,非成熟,DC,成熟,DC,Fc,受体表达,+-/+,甘露糖受体的表达,+-/+,MHC,类分子的表达,半衰期 约,10,小时 大于,100,小时,细胞膜表面数目 ,10,6,7*,10,6,共刺激分子的表达,-/+,抗原摄取、加工和处理的能力,+-/+,抗原提呈的能力,-/+,迁移的倾向性 炎症组织 外周淋巴组织,主要功能 摄取、加工和处理抗原 提呈抗原,13,分布,体液,非淋巴样组织,淋巴样组织,（淋巴,DC,）,朗格汉斯细胞,隐蔽细胞,M,FDC,并指状,DC,胸腺细胞,上皮细胞,M,并指状,DC,15,（二）功能,1.,抗原提呈与免疫激活作用,DC,是专职性,APC,中唯一能直接激活初始,T,细胞的,APC,；,DC,还能诱导,Ig,的类别转换和释放某些可溶性因子等促进,B,细胞的增殖与分化。,2.,免疫调节作用,DC,能够分泌多种细胞因子和趋化因子调节其他免疫细胞的功能。,3.,免疫耐受的维持与诱导,非成熟,DC,参与外周免疫耐受的诱导；胸腺,DC,参与种属免疫耐受的诱导。,16,二、单核/巨噬细胞,M表达多种受体介导M内的信号转导或介导M对颗粒状物质或细胞的摄取与加工处理。,M产生多种胞内酶和胞外酶能杀灭和消化异物。,M产生多种生物活性产物可发挥相应的作用。,M表达丰富的MHC I和,MHC II类分子起到抗原处理和提呈作用。,18,rested,M,responsive,M,stimulated,M,activated,M,suppressor,M,病原体,signal,LFA-1,MHC-II,细胞增生,趋化，杀菌,提呈,Ag,，,激活,LC,，,结合,TC,，,过度活化,适度活化,PGE,抑制免疫功能,杀瘤，杀菌,First signal:,MAF/IFN-,MSF,second signal:,LPS/IFN-,MSF,CK,1,2,3,The process of M,activation,19,20,Biologic effects of M,21,三、B淋巴细胞（bone marrow-dependent lymphocyte）,摄取抗原,非特异胞饮,受体介导:BCR特异性识别、结合抗原内化。,特点,对低浓度的抗原，B细胞是一类有效的APC。,B细胞的抗原提呈功能对于Th的活化及B细胞对,TD-Ag应答产生抗体，具有重要的作用。,22,Markers of B cells,24,第二节 抗原的处理和提呈,基本概念,抗原加工或抗原处理,（,antigen procisssing,）,:APC,将胞质内自身产生或摄取入胞内的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使多肽适合与,MHC,分子结合，然后以抗原肽,-MHC,复合物的形式表达于,APC,表面。,抗原提呈,（,antigen presentation,）,:,在,APC,与,T,细胞接触的过程中，表达于,APC,表面的抗原肽,-MHC,复合物被,T,细胞所识别，从而将抗原信息提呈给,T,细胞。其实质是,APC,表面的抗原肽与,MHC,分子结合的复合物与,T,细胞表面的,TCR,结合为,TCR-,抗原肽,-MHC,三元体，从而活化,T,细胞的全过程。,25,抗原摄取-处理 表达 提呈,(二元体)(,三元体,),抗原肽-MHC,TCR抗原肽-MHC,外,源性抗原：,MHC-,类分子,CD,4,+,T,细胞,(细菌、蛋白质抗原、被吞噬的细胞等),内,源性抗原：,MHC-,类分子,CD,8,+,T,细胞,(病毒/肿瘤、某些胞内的自身成分),26,扫描电镜显示，在感染早期，,M,伸出长长的伪足去捕获细菌,28,抗原的处理和提呈,29,MHC/类分子抗原提呈,途径的比较,MHC类分子途径 MHC类分子途径,抗原来源 内源性抗原 外源性抗原,抗原降解场所 胞质蛋白酶体 内体、溶酶体,抗原与MHC分子结合部位 内质网 溶酶体及内体中M,C,参与的MHC分子 MHC-,类分子,MHC-,类分子,伴侣分子 TAP、钙联素 Ii链、钙联素,处理和提呈抗原的细胞 所有有核细胞,专职APC,识别和应答细胞 CD,8,+,T(主要是Tc)CD,4,+,T(主要是Th),31,（一）MHC类分子途径：,1.内源性抗原的加工、处理与转运,2.MHC,类分子的生成与组装,蛋白酶体,参与内源性抗原的降解，具有酶活性的组分是两种蛋白酶体,亚单位（proteasome subunit,type,PSMB）PSMB8/9，负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽片段（6-30Aa）。经降解的抗原肽，转移至内质网（ER）腔内与新组装的MHC类分子结合，该过程依赖于ER表面的,抗原加工相关转运物,（transporter associated with antigen processing,TAP）。TAP可选择性转运适合与MHC类分子结合的含8-12Aa的抗原肽.,MHC类分子,链和,2m在ER中合成,MHC类分子中的,链即刻与,伴,侣蛋白,(chaperone)结合,伴侣蛋白参与,链的折叠、保护,链不被降解，参与,链与,2m组装成完整的,MHC类分子及MHC类分子与TAP的结合。,32,在伴侣蛋白参与下，MHC类分子组装成二聚体，其,链的,1,和,2功能区构成抗原肽结合槽，在ER内与已被降解的8-12Aa抗原,肽结合，经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8,+,T细胞。,小结：MHC 类分子提呈过程,3.抗原多肽与MHC-类分子复合物的形成与多肽的提呈,内源性蛋白抗原,蛋白酶体降解,TAP,转运至,ER,内,形成抗原肽,-MHC,类分子复合物,经高尔基体,转运,至细胞膜上,供,CD8,+,T,细胞识别，完成抗原提呈过程。,33,34,（二）,MHC,类分子途径,1.内源性抗原的加工处理,2.MHC,类分子的合成与转运,外源性蛋白抗原被,APC,摄入后在胞内形成内体（,endosome,），进入内体的,蛋白质被水解为多肽片段，并随内体转运至溶酶体或融合为内体,/,溶酶体。溶酶体,及内体是,APC,加工处理外源性抗原的主要场所。溶酶体可将蛋白抗原降解为适合,与,MHC,类分子结合的含有,10-30Aa,的短肽。,粗面内质网中新合成MHC类分子,链与,链折叠成二聚体，与Ia相关恒定,链（Ia-associated invariant chain,Ii）结合形成（,Ii）九聚体。Ii的功能是：,促进,MHC类分子,链与,链组装和折叠及二聚体的形成；阻止,MHC类分子在,粗面内质网内与其他内源性多肽结合；,阻止,MHC类分子,二聚体在细胞内的转运。,MHC类分子在与抗原肽结合前被高尔基体由ER转运至内体，形成富含MHC,类分子腔室（MHC class compartment,M C）,Ii降解仅留MHC类分子相,关的恒定链多肽（class-,associated invariant peptide chain,CLIP,）。,35,在M,C中，由HLA-DM分子辅助使CLIP与抗原肽结合槽解离，CLIP被待提呈的抗原肽置换，形成稳定的抗原肽-MHC,类分子复合物，转运至细胞膜表面，供,CD4,+,T,细胞识别，从而将外源性抗原提呈给,CD4,+,T,细胞。部分外源性抗原也可,不通过,Ii,依赖性途径与,MHC,类分子结合，其直接与胞膜表面空载的,MHC,类分,子结合后，在内体中被降解为多肽，后与再循环至胞内的空载成熟,MHC,类分子,结合，形成稳定的,抗原肽-MHC,类分子复合物，转运至细胞膜进行提呈。,3.MHC,类分子的组装与抗原多肽的提呈,小结：,MHC,类分子提呈过程,APC,识别摄取外源性抗原,形成内体转运至溶酶体,/,与溶酶体融合抗原被降解为多肽转运至,MC,Ii,链被降解，,CLIP,残留,在,HLA-DM,作用下,CLIP,被置换,形成稳定的抗原肽,-MHC,类分子复合物转运至,APC,膜表面将外源性抗原提呈给,CD4,+,T,细胞。,36,37,38,39,40,(三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）,抗原的交叉提呈,(cross-presentation)也称为交叉致（cross-,priming）,指APC能够将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHC,类途径提呈给,CD8,+,T,细胞(CTL)，这不同于传统性的外源性抗原是,通过,MHC,类分子途径进行加工、处理和提呈给,CD4,+,T,细胞。,内源性抗原在某些情况下也能通过,MHC,类途径加以提呈。目,前认为,抗原的交叉提呈参与了机体对于病毒（如疱疹病毒）、细菌,（如李斯特菌）感染和大多数肿瘤的免疫应答过程，但该途径并非,抗原提呈的主要方式。,41,（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径,脂类抗原不能被MHC限制的T淋巴细胞识别；脂类抗原可与表达,于APC表面的CD1分子结合而被提呈。,CD1是一类MHC样分子，包括CD1a-e五个成员；CD1a-c主要,将脂类抗原提呈给特定的T细胞以介导对于病原微生物的适应性免,疫应答；CD1d将脂类抗原提呈给NKT细胞以参与固有免疫应答。,CD1分子既可以提呈外源性脂类抗原也可以提呈自身脂类抗原。,CD1分子提呈脂类抗原不依赖于TAP或HLA-DM分子，主要是通,过CD1分子的再循环过程，而没有明显的抗原加工处理。,42,小结,专职性APC包括哪三类细胞？这三类APC摄取、加工处理和提呈抗原的主要异同点是什么？,试分析树突状细胞的分类与功能特点。,内源性抗原是如何通过MHC,类分子途径被加工处理和提呈的？,外源性抗原是如何通过MHC,类分子途径被加工处理和提呈的？,43,感谢观看此片,欢迎指导,END,44,