原发不明癌.ppt

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400ng/ml，近20%AFP正常。AFP可早于影像学612月出现异常,病毒性肝炎、肝硬化绝大多数AFP400ng/ml,内胚层癌、睾丸癌、卵巢癌、胃癌、畸胎瘤等伴肝转移者AFP可升高,妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常,原发灶不明癌-肿瘤标志物,癌胚抗原（CEA，0-5ng/ml）,CEA升高主要见于：结/直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等腺癌，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率,肝硬化、肝炎、肺气肿、结肠炎和直肠息肉等良性病CEA可升高,癌症患者的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,正常人吸烟者CEA可轻度升高,原发灶不明癌-肿瘤标志物,糖类抗原125（CA125）,卵巢癌：约60%血清CA125升高,宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌43%，胰腺癌50%，肺癌41%，胃癌47%，结/直肠癌34%，乳腺癌40%伴有血清CA125升高,其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低：胰腺炎、卵巢囊肿、肝硬化、如子宫内膜异位症、盆腔炎和肝炎等,很多伴恶性胸、腹水患者CA125升高,早期妊娠，也有CA125升高,原发灶不明癌-肿瘤标志物,糖类抗原15-3（CA15-3）,乳腺癌：乳腺癌初期约60%，晚期约80%伴有CA15-3升高,其他恶性肿瘤也有一定的阳性率：结肠癌、卵巢癌、原发性肝癌、如：肺癌、子宫颈癌和胰腺癌等,肝脏、肠胃道、乳腺、肺和卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%,很多伴恶性胸、腹水患者CA125升高,原发灶不明癌-肿瘤标志物,糖类抗原19-9（CA19-9）,胰腺癌、胆囊癌及胆道壶腹癌常伴CA19-9的明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%,胃癌的阳性率50%，结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65%（肝内胆管细胞癌）,其他恶性肿瘤也有一定的阳性率：肺癌、卵巢癌和如：乳腺癌等,某些消化道炎症如：胆汁淤积性胆道炎、胆囊炎、肝炎、急性胰腺炎等CA19-9也有不同程度的升高,原发灶不明癌-肿瘤标志物,前列腺特异抗原（PSA）与游离型PSA（F-PSA，0-1ng/ml）,正常值：0-4ng/ml，大于10ng/ml时前列腺癌敏感性为99%,50%-80%前列腺癌伴有血清PSA升高,前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高,前列腺损伤的各种检查均可造成PSA的明显升高,F-PSA/PSA比值对前列腺癌与前列腺良性病变有重要鉴别诊断意义，PSA浓度越高，F-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大,个别乳腺癌病人也可伴有PSA升高，通常伴PSA升高治愈率较 高，乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性,原发灶不明癌-肿瘤标志物,糖类抗原72-4（CA72-4）,胃癌的阳性率65-70%，有转移者更高,结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率,神经元特异性烯醇（NSE）,小细胞肺癌患者(SCLC)血清NSE明显增高，其诊断灵敏度达80%，特异性达80%90%,神经母细胞瘤NSE阳性率可达96%100%,血清NSE增高还可见于甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及胰腺等内分泌肿瘤,CUP病理学特点,病理类型：腺癌未分化癌3/4,鳞癌肉瘤恶黑神经内分泌癌,原发灶部位：1/4膈上，3/4 膈下,腺癌未分化癌：肺30%，胰腺20%,胃肠道肝胆肾乳腺卵巢前列腺相对少见,鳞癌：头颈部肺多见,宫颈阴茎肛管直肠食道少见,移行细胞癌：泌尿系统,小细胞未分化癌：肺或食管。,CUP病理学类型,1%,5%,5%,29%,60%,中度分化腺癌,未分化腺癌,鳞状细胞癌,低分化恶性肿瘤,神经内分泌肿瘤,Company Logo,免疫组化在CUP中应用,细胞角蛋白（cytokeratin，CK）是不同种类细胞中存 在的差异表达、分子量不同的一种细胞骨架中间丝，共有20种亚型，而CK20和CK7是最常用的两种。,CK20:用于胃肠道腺癌、泌尿道上皮、皮肤Merkel细胞癌 诊断。鳞癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜和卵巢非黏液性肿瘤常阴性。,CK7卵巢、肺和乳腺上皮常阳性，结肠、前列腺、胃肠道 上皮阴性,CK6 CK5:可以用于鉴别诊断的分化差转移性鳞状细胞癌,甲状腺转录因子（TTF-1）：在肺癌和甲状腺癌常表现为阳性，较常用于与CK阳性的肿瘤的鉴别诊断。,免疫组化在CUP中应用,癌胚抗原(CEA):原发性结肠癌以外，胰腺癌、胆管癌、胃癌。食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系统肿瘤的阳性率也很高，一般在5070%。,白细胞抗原(LCA):表达在几乎所有血液、淋巴恶性肿瘤,Uroplakins(Ups):膀胱上皮细胞分化的跨膜蛋白家族中的一员。可表达于原发及浸润性的膀胱上皮癌，在许多非泌尿道上皮的肿瘤中不表达，因而有助于膀胱上皮癌的鉴定。,巨囊性病纤维状蛋白（GCDFP-15）:存在于皮肤、唾液腺、支气管腺等，可在乳腺癌中特异性表达。,免疫组化在CUP中应用,神经元特异性烯醇化酶(NSE)：于神经内分泌肿瘤诊断,S-100：神经组织标志，常用于黑色素瘤,透明细胞肉瘤,神经胶质瘤,恶性外周神经鞘肿瘤,突触素Syn：神经组织标志,平滑肌肌动蛋白SMA：标志平滑肌,转录调节因子WT1：常表达于上皮样间皮瘤、卵巢浆液性癌。,原发灶不明转移癌的预测因素,化疗敏感因素,(1)年轻,(2)无吸烟史,(3)单个转移灶,(4)纵隔腹膜后或浅表淋巴结转移,(5)有神经内分泌特征,预后有利因素,(1)女性,(2)PS为 0 或 1,(3)无吸烟史,(4)2个转移灶,(5)ER或PR阳性,(6)LDH，CEA正常,预后不利因素,(1)男性,(2)多处转移,(3)腺癌,(4)肝、肾上腺 转移,女性腹膜癌,原发多为卵巢癌，少数为胃肠道肺癌乳癌,也可为原发腹膜癌,名称：原发卵巢外浆液癌（卵巢正常，双卵巢切除）CA125（multifocal extraovarian serous carcinoma）,腹膜乳头状浆液癌（peritoneal papillary serous carcinoma）,病理特征：乳头状结构形成,砂粒体,治疗:根据晚期卵巢癌的指导原则(手术减瘤，,DDP为基础化疗,15-20%CR率),女性腋淋巴结转移癌,诊断要点：乳腺钼靶片（PET MRI）正常,腋淋巴结活检证实为腺癌,ER PR 测定,治疗：同期乳癌，可能治愈,(1)乳腺改良根治术：不论体检钼靶是否正常,44%80%可发现原发灶,原发灶多2cm,偶见非浸润性癌,(2)外上象限乳房切除，腋淋巴结切除乳腺放疗化疗,男性骨转移癌,原发前列腺：PSA成骨转移，腺癌,激素治疗有益,特点：PSA转移方式不典型，多累及肺纵隔淋巴,结上腹部淋巴结，较少累及骨盆腔,淋巴结,治疗：同进展期前列腺癌,内分泌治疗往往有长期生存,其它：肺肾甲状腺结肠,治疗：能发现原发灶的按特定肿瘤治疗，否之,行经验化疗,颈部或锁骨上淋巴结转移性鳞癌,中上颈部淋巴结转移性鳞癌高度怀疑头颈部原发癌,检查口咽、下咽、鼻咽、喉和上段食管。,治疗原则：依据局部晚期头颈部鳞癌，同,步放化疗,N2N3应行颈,淋巴结清扫,下颈部和锁骨上淋巴结转移性鳞癌在肺部寻找原发灶，必要时行支气管镜检查。,治疗参照非小细胞肺癌的治疗原则,腹股沟淋巴结转移性鳞癌,注意检查外阴、阴道、宫颈和肛管。,上述部位即使有区域淋巴结转移也有治愈的可能。,原发灶不明患者腹股沟淋巴结清扫，加或不加放疗，有些患者可获长期生存，同时主张用铂类为基础化疗。,原发灶不明神经内分泌癌,分类：,(1)低度恶性，并具有神经内分泌特征（类癌,胰岛细胞瘤嗜铬细胞瘤）,(2)高度恶性，并具有神经内分泌特征（SCLC）,(3)高度恶性，缺乏神经内分泌特征,原发灶：多数无法确认,少数小肠胰腺直肠肺,临床特点：病情发展慢,转移在多见于肝骨,有时伴有一些临床综合征（类癌综合,征Zollinger-Ellison综合征）,治疗：局部治疗手术为主,化疗不敏感多用含5-Fu的方案，DDP,未见优越性,小细胞癌,原发灶：肺（胸部CT 支气管镜PET）,肺外：唾液腺食道膀胱前列腺,卵巢宫颈,临床特点：病情发展快,多数有广泛转移,治疗：化疗大多敏感，方案同SCLC，泰素可,作为二线用药,局部治疗化疗单个转移灶,性腺外生殖细胞肿瘤,临床特点：(1)年轻男性（50岁）,(2)肿瘤多位于中线（纵隔腹膜后）,或多发肺结节,(3)病程较短（3月），病情发展快,(4)HCG或/和AFP,诊断：肿瘤低分化以上任一特点需予以考虑,治疗：化疗含DDP的方案,单个转移性肿瘤,诊断：单个淋巴结或单个肿块，偶被误诊为原发,的皮肤附件肿瘤肉瘤恶黑淋巴瘤,病理：,颈锁骨上腹股沟：多数鳞癌,少数腺癌低分化癌,脑肝皮下肠：腺癌低分化癌,治疗：局部治疗手术放疗,局部治疗化疗：特别是低分化癌，用含,DDP或泰素的方案,纵膈原发不明腺癌,40岁：按风险小生殖细胞肿瘤治疗,4050岁：按风险小的生殖细胞或非小细胞肺癌治疗,50岁：按非小细胞肺癌治疗,非特殊亚组CUP的内科治疗,除特定亚组之外，余下的60%原发灶不明转移癌患者中，绝大多数都有内脏为主的转移（如肝，肺，骨）。,这类CUP以化疗为主，治疗方案的选择应根据病人可能的原发部位和倾向及病理情况，并兼顾不同的病种。,2013 NCCN 原发灶不明转移癌化疗指南,化疗可应用在有症状的具有播散性特征的病人，,PS评分0-2分，或无症状的侵袭性强的CUP病人。,化疗方案的选择应依据肿瘤的病理学分型。,腺癌的化疗选择,泰素联合卡铂期临床试验缓解率达到38.7%,泰素联合卡铂及口服足叶乙甙期临床试验的长期随访显示：1年、2年及3年生存率分别为：48%、20%和14%,健择、多西紫杉醇的研究显示耐受良好，缓解率为40%，中位生存期为10个月,神经内分泌肿瘤的化疗选择,神经内分泌肿瘤的治疗取决于肿瘤病理是侵袭性还是惰性,侵袭性神经内分泌肿瘤的治疗等同于小细胞肺癌的治疗方式。,新的化疗药物及方案一线治疗CUP,Author,Regimens,No.ofpatients,RR(%),PFS,(months）,MS(months),1-year survival,(%),Briasouls E(2000),CBP/PTX,77,38.7%,-,-,-,Greco FA,(2000),CBP/TXT,47,22,-,8,29,GrecoFA(2000),CBP/PTX/oral VP-16,71,48,-,11,48,HainswoJD(2010,GEM/Irinoteca,105,18,5.3,8.5,-,Huebner G,(2009),GEM/NVB,45,20,-,7,29,Culine S,(2003),GEM/DDP,38,55,-,6,-,PouessD,（2008）,GEM/TXT,35,40,-,10,-,鳞癌的化疗选择,紫杉醇、5-氟脲嘧啶联合顺铂与5-氟脲嘧啶联合顺铂方案期临床试验比较疗效更好，完全缓解率分别为：33%vs14%。,多西紫杉醇、-氟脲嘧啶联合顺铂与5-氟脲嘧啶联合顺铂方案期临床试验比较比较显示总缓解率分别为82.8%vs60.8%。,贝伐单抗联合埃罗替尼治疗二线治疗CUP的期研究（The Minnie Pearl Cancer Research Network）,既往化疗,失败及有,不良预后,特征的初,治病人,N=51,贝伐单抗,10mg/kg IV,每2周重复,+,Erlotinib,150mg PO,每日1次,PD,J Clin Oncol 2007（25)：1747-1752,病人一般情况(N=51),NO,%,中位年龄,58,性别 男性,女性,22,29,43,57,ECOG PS 0,1,2,6,43,2,12,84,4,腺癌,分化差腺癌,分化差癌,分化差神经内分泌癌,分化差鳞癌,19,11,13,4,4,37,22,25,8,8,转移部位 1,2,2,12,28,11,24,55,21,既往治疗最好疗效（n=37）,CR,PR,SD,3,8,26,8,22,70,结 果,47名病人接受至少8周治疗PR:10%(5/47),SD61%(29/47),MST:7.4m，1年生存率：33%.,PFS(N=51),总生存期(N=51),治疗相关毒性,毒性,分级,1/2,3,4,NO,%,NO,%,NO,%,乏力,21,42,8,16,0,0,皮疹,39,78,4,8,1,2,腹泻,29,58,4,8,0,0,恶心呕吐,22,44,4,8,0,0,蛋白尿,31,62,2,4,1,2,出血,4,8,1,2,0,0,血小板下降,7,14,1,2,0,0,瘙痒,4,8,1,2,0,0,口炎,14,28,1,2,1,2,水肿,5,10,0,0,0,0,粒细胞减少,6,12,0,0,0,0,高血压,3,6,0,0,0,0,超敏反应,1,2,0,0,0,0,结论,既往二线治疗CUP（健择、健择+伊立替康）有效率8-10%，中位生存期3-4.5月。,本研究有效率10%,疾病控制率71%，中位生存期7.4月，显示较好的疗效，接近于一线治疗。毒性可耐受。,CUP病历分析一例,基本资料,患者，男性，46岁,因“反复右上腹及腰部疼痛1周，CT发现肝占位，右肺上叶占位2天”入院,96年诊断急性肝炎，未予服用抗病毒治疗,检查结果,乙肝两对半：小三阳,乙肝DNA小于最小检出量,CT：右肺上叶结节考虑周围型肺癌可能性大,肝右叶肿物考虑转移瘤可能，腹主动脉,旁多发转移淋巴结,骨ECT,结肠镜 无异常,肿瘤标志物,CT,进一步检查,行肝肿物穿刺术,病理：肝右叶低分化癌，送检穿刺组织伴坏死，肿瘤细胞较少，首先考虑肝细胞肝癌，免疫组化：HEP(-),CK18(+),CK19(+),TTF-1(-)，CK7(-),CK20(-),CK5/6(-),CDX-2(+),支持腺癌诊断。,肝细胞癌是否是腺癌？,肺转移至肝？or肝转移至肺？or二重癌？,治疗策略？,拟诊：1、原发性肝癌,2、右肺癌,处理,肝动脉插管灌注化疗栓塞术,吉西他滨+奥沙利铂化疗,观察肺部病灶，若缩小，暂不处理,若同前，放疗切除肺部病灶,结 语,针对有良好预后可治疗亚群患者，可根据相应的治疗指南开展治疗。,已广泛播散的,CUP,患者应根据不同的病理类型结合个体化的治疗方案。,病理学及分子生物学技术的不断发展及影像学技术的不断提高，可能揭示,CUP,可能发病机制，预测,CUP,可能起源部位，也将为新的治疗药物开发和方案制定提供依据。,谢谢！,