T细胞介导的免疫应答YE.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第,九,章,T,细胞介导的细胞免疫应答,T cell mediated immune response,名称：叶丽林,职称：教授,TEL:[phone],E-mail:yelilinlcmv,基础部全军免疫学研究所,教学目的,:,了解：,T,细胞免疫识别的研究进展；,T,细胞活化的信号转导过程,；,T,细胞介导的细胞免疫应答的生物学意义,。,理解：,Th1,和,Th2,细胞的分化；,T,细胞活化、增殖、分化和转归。,掌握：,免疫应答的概念和基本过程；,T,细胞对抗原的识别；,T,细胞活化的双信号刺激；细胞毒性,T,细胞（,CTL,）及,Th1,细胞的作用机制,;,免疫突触、活化诱导的细胞凋亡和失能,的概念,。,教学重点：,免疫应答的概念；,T,细胞对抗原的识别,;,和双信号活化；,T,细胞活化的双信号刺激,;,免疫突触（,immunological synapse,）、活化诱导的细胞凋亡（,activation induced cell death,AICD,）、失能的概念；细胞毒性,T,细胞（,CTL,）及,Th1,细胞的作用机制。,教学难点：,T,细胞的免疫识别和双信号活化；,T,细胞活化、增殖、分化和转归。,教学对象：,临床医学五年制本科,使用教材：,医学免疫学,（第二版），龚非力主编，科学出版社，,2007,年。,参考教材：,医学免疫学,（第五版），金伯泉主编，人民卫生出版社，,2008,年；,基础免疫学,，,W.E.,保罗编著，吴玉章等译，科学出版社，,2003,年。,推荐网站：,免疫教研室网络教学,:192.168.10.21/mta/personalpage.htm,；中国免疫学信息网：,B7,等,单核,-,吞噬细胞,树突状细胞,B,细胞,非专职,APC,靶细胞,诱导后表达：,MHC,等,表达,MHC-,内皮细胞,上皮细胞,所有有核细胞,复习：,树突状细胞,Dentritic Cells,DC,最强的抗原提呈细胞,唯一能活化初始,T,细胞的抗原提呈细胞,图：,DC,细胞电镜扫描图,本章难点,表面分子发生变化：,FcR,、补体受体、,MHC I,、,MHC II,、,B7,、,CD40,、粘附分子,功能发生改变：抗原摄取 抗原提呈,迁移的过程是,DC,由不成熟到成熟的过程,DC,前体,不成熟,DC,成熟,DC,图：,DC,在细胞因子作用下成熟过程,本章难点,内质网腔,胞质溶胶,泛素化的蛋白,peptide,蛋白酶体,proteosome,1.,内源性抗原的加工,切割出含,6 30,个氨基酸、带疏水性或碱性,C,端的肽段,MHC-I,类分子途径的基本过程,提呈,加工,转运,荷肽,APC,胞浆,PLC,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,本次课主要内容,基本概念,（重点）,T,细胞识别抗原,（重点、难点）,T,细胞活化、增殖与分化,（难点）,细胞免疫应答的分子机制,（重点）,小结,protein,bacterium,virus,fungi,parasite,Cellular immunity,T cell,清除病原或病变细胞,Humoral immunity,B cells,Plasma cells,antigen,Tfh,Cytotoxic T lymphocytes(CTL),Target cell,Th1,免疫应答（,immune response,）,:,机体对抗原性异物所发生的排异性生理反应。,The activity of the immune system against foreign substances(antigens).,重点内容,细胞免疫应答,cellular immune response,指,T,细胞接受抗原刺激后转化成为效应,T,细胞并释放淋巴因子,所发挥的特异性免疫效应。,An immune response that involves T cells(chiefly against viral or fungal invasions or transplanted tissue),APC,对抗原的提呈过程,外源性抗原途径,内源性抗原途径,第一节,T,细胞对抗原的识别,APC,将抗原提呈给哪类免疫细胞？,静息,T,细胞在哪里？,免疫应答的始动者,？,提呈,呈递的时空效应！,T,淋巴细胞的发源地,DC,是机体最强的,APC,DC,的提呈需要时空转移,免疫应答的启动：,DC,获取、加工抗原,不成熟,DC,被病毒直接感染,不成熟,DC,吞噬病毒颗粒,不成熟,DC,吞噬死亡的病毒感染的细胞,1,重点内容,2.,获取抗原的,DC,向附近的淋巴组织迁移,在迁移中，摄取病毒抗原的,iDC,会发生怎样的改变？,重点内容,2,APC,翟羽,在淋巴组织，,DC,识别特异性的,T,细胞,Where are you?,茫茫人海,重点内容,识别的实质：抗原对免疫细胞的克隆选择,DC,如何在茫茫的细胞群中找到合适的,T,细胞？（万分之一）,？,Im here!,APC,Where is it?,T,细胞对抗原的双识别,MHC,限制性,(MHC restriction),TCR,在特异性识别,APC,所呈递的抗原多肽过程中，必须同时识别与多肽形成复合物的,MHC,分子,APC,重点内容,TCR-peptide,TCR-MHC,T,细胞对抗原的双识别,（,double recognize,）,重点内容,T,细胞仅仅识别抗原，能否被活化？,第二信号：共刺激信号,B7-CD28,第一信号：,MHC-peptide/TCR,No!,重点内容,第二节,T,细胞的活化、增殖和分化,T,细胞活化,T,细胞增殖和分化,活化,T,细胞的转归,一、,T,细胞的活化,1,、信号,1,：,特异性抗原信号,(Ag-specific signal),TCR-pMHC,CD3 co-receptor,ITAM,重点内容,免疫突触（,immune synapse,）,：,T,细胞与,APC,粘附分子对之间相互作用形成的一个瞬时性的特殊结构,T,细胞对抗原的识别,The cross talk of T cell and APC,重点内容,2,、信号,2,：共刺激信号,（,Co-stimulatory signal),CD28-B7.1/B7.2,CTLA4-B7.1/B7.2,CD2-LFA3,LEA1-ICAM1,重点内容,双信号作用下，可诱导某些促,T,细胞分化生长的细胞因子及受体的表达（如,IL-2,及,IL-2R,）。,IL-2,在,T,细胞充分活化中发挥重要作用。,4,、细胞因子促进,T,细胞充分活化,Ag,特异性的,T,细胞：,1/10,4,-10,5,增殖,分化,Th or CTL,克隆增殖和分化,效应细胞,二、,T,细胞增殖和分化,参与,T,细胞增殖和分化的关键因素是什么呢？,IL-2,IL-4,、,IL-12,等,（一）,T,细胞的增殖（,CD4,+,T,和,CD8,+,T,）,4,IL-2,受体由,、,和,组成，,静止,T,细胞仅表达低亲和力的,IL-2R,（,），,激活,的,T,细胞可表达高亲和力,IL-2R(),并分泌,IL-2,。通过自分泌和旁分泌作用，,IL-2,与,T,细胞表面,IL-2R,结合，介导,T,细胞增殖和分化。,IL-4,，,IL-12,和,IL-15,等参与调控极化,IL-2,Th,或,CTL,激活的,T,细胞,Activated T cells,T,细胞扩增,Clonal expansion,效应,T,细胞,Effector T cells,T,细胞的增殖（,CD4,+,T,和,CD8,+,T,）,分化？,IL-2R,1,、,CD4,+,T,细胞的增殖与分化,（二）,T,细胞的分化：,CD4,+,T,和,CD8,+,T,1,、,CD4,+,T,细胞的增殖与分化,知识前沿,2,、,CD8,+,T,细胞的分化,直接激活,（,Th,细胞非依赖性）,:,DC,既提供第一信号，又提供第二信号，使,CD8,+,T,细胞活化表达,IL-2R,并分泌,IL-2,，通过自分泌作用增殖分化,CTL,。,2,、,CD8,+,T,细胞的分化,间接激活,（,Th,细胞依赖性）,肿瘤细胞或病毒感染细胞给,CD8,+,T,细胞活化提供第一信号，缺乏,B7-CD28,共刺激信号，往往仅能表达高亲和力,IL-2R,，自己分泌,IL-2,的能力弱；由呈递肿瘤或病毒抗原的,DC,或,M,提供双信号使,CD4,+,T,细胞活化并分泌,IL-2,，以旁分泌形式作用于表达,IL-2R,的,CTL,。,CD8,+,T,细胞的间接激活,三、活化,T,细胞的转归,1,、转变为记忆性,T,细胞（,Tm),，参与再次免疫应答,2,、发生凋亡，及时终止免疫应答,活化诱导的细胞死亡,（,activation induced cell death,，,AICD,）,被动细胞死亡（,passive cell death,，,PCD,）,效应性,T,细胞：,Th or CTL,识别,分化,增殖,幼稚,T,细胞,效应：清除“异己”,凋亡,Tm,Time after antigen explosure,抗原暴露时间,APC,T,细胞活化、增殖、分化与转归,第三节,T,细胞应答的效应及其机制,CTL,对靶细胞的杀伤机制,Th1,细胞介导的炎症反应,细胞免疫应答的病理生理学意义,细胞免疫的重要效应细胞有两类：,CTL,：,杀伤表达特异性抗原的靶细胞，如病毒感染细胞、肿瘤细胞、异源细胞等,Th1,细胞：,抗胞内病原体感染，如结核杆菌、麻风杆菌,细胞内富含颗粒,穿孔素、颗粒酶,高表达,FasL,分泌细胞因子,TNF-/,、,IFN-,CD8,+,CTL,的生物学特性,一、,CTL,介导的细胞毒效应,重点内容,（一）,CTL,对靶细胞的特异性识别,在趋化因子作用下向病灶聚集,与靶细胞非特异结合,TCR,特异性识别,MHC-,类分子,-,抗原肽复合物,CTL,与靶细胞特异性结合,如,HBV,感染的肝局部,黏附分子参与,重点内容,被病毒感染的细胞是特异性,CTL,的靶细胞,重点内容,溶破机制,穿孔素 形成孔道 靶细胞溶破,凋亡机制,Fas-FasL,结合，使靶细胞凋亡,TNF-,、,TNF-,颗粒酶 通过孔道 激活凋亡相关级联反应,（二）,CD8,+,CTL,对靶细胞的杀伤,重点内容,1.,穿孔素介导的细胞溶破机制,免疫突触,重点内容,CTL,释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道,重点内容,2,、颗粒酶、,Fas-FasL,介导靶细胞凋亡,重点内容,Perforin,monomers,Perforin,Polymerized,Complete,pore,抗病毒、抗肿瘤；,介导凋亡,3,、其他机制：分泌的细胞因子介导的效应,抑制病毒复制；,抗肿瘤；,激活巨噬细胞；,促进,Th1,分化,CTL,对靶细胞的杀伤过程,CTL,能连续杀伤表达相同抗原肽/,MHC-I,类分子,复合物的靶细胞,二、,Th1,细胞介导的细胞免疫效应,活化,Th1,细胞分泌多种细胞因子,IFN-:,激活并招募巨噬细胞，促进单核巨噬细胞浸润，分泌炎症介质，产生炎症；,IL-2,：促进,CD8+CTL,和,Th1,细胞自身的分化、增殖和杀伤效应。,1.,激活巨噬细胞，促进其杀伤病原体，并进一步促进,Th1,分化。,（一）,Th1,细胞对巨噬细胞的作用,IFN-,、,CD40L,2,、通过,Fas/FasL,、,TNF,途径清除慢性感染的,M,IL-3,、,GM-CSF,促进骨髓造血干细胞分化为巨噬细胞；产生趋化因子，使巨噬细胞被募集到感染灶。,3,、诱生并募集巨噬细胞：,（二）,Th1,细胞产生,IL-2,，可促进,CTL,、,Th1,增殖分化，放大免疫效应。,（三）辅助,B,细胞产生调理抗体：,CD4,Th1,细胞,IFN-,和,IL-2,B,细胞,调理性抗体,(IgG1,和,IgG3,亚类,)+,靶细胞,结合,CR,或,Fc,R(,吞噬细胞和,NK,细胞,),破坏、清除靶抗原。,三、细胞免疫应答的病理生理学意义,生理意义,:,-,免疫自稳、免疫监视 免疫细胞间网络；与其它细胞对话、交流网络,病理意义,:,-,免疫防御：抗感染,特别是胞内感染 非感染性疾病（肿瘤、认知病、心血管病）,-,免疫损害 自身免疫病、迟发型超敏反应等,1.,迟发型超敏反应概念,效应,T,细胞同特异性抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。,介导迟发型超敏反应,(,即,IV,型超敏反应,),2.,特点,（,1,）参与的效应,T,细胞：,CD4,+,Th1,和,CTL,细胞；,（,2,）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应；,（,3,）发生较慢，常需,24,72,小时；,（,4,）无抗体和补体参与。,小 结,1.,掌握免疫应答的概念和基本过程,。,2.,掌握细胞免疫应答的概念和基本过程，尤其是,T,细胞的双信号活化机制。,3.,掌握,CTL,和,Th1,介导的效应机制。,课堂讨论,流感病毒从启动感染到被,T,细胞清除的整个过程？,思 考 题,1.,致敏,Tc,细胞如何对靶细胞发挥杀伤作用？,2.T,细胞是如何被激活的？,3.T,细胞介导的免疫应答有哪些生物学效应？,4.,试比较自然杀伤细胞（,NK,）和杀伤性,T,淋巴细胞（,CTL,）杀伤靶细胞的机理和特点。,5.,应用已学过的免疫学知识，试合理解释病毒性肝炎的免疫致病机制以及可能的治疗策略,。,思 考 题,Next class,Chapter 12 B cell mediated humoral immune response,请同学们下来思考：乙肝疫苗接种时间间隔为,0,，,1,，,6,个月的可能依据,