第六篇芳酸类药物分析.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,芳酸及其酯类药物的分析,经典药物,鉴别试验,含量测定,练习与思索,杂质检查,第六章,基本规定,基 本 要 求,一、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的鉴别和含量测定的基本原理与措施。,二、熟悉其他芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与措施。,一、水杨酸类,（一）经典药物构造,第一节 经典药物分类与理化性质,水杨酸（,salycylic acid）,SA,阿司匹林（,aspirin),ASA,对氨基水杨酸钠,（,sodium aminosalicylate),双水杨酯（,salsalate),贝诺酯（,benorilate),1.酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。,2.溶解性:均为固体。除钠盐溶于水，其他不溶。,3.UV和IR光谱特性：分子构造中具有苯环,有UV和IR特性吸取。,4.芳伯氨基和酚羟基特性：,5.水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水,杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。,（二）重要理化性质,（一）经典药物构造,苯甲酸及其钠盐(,benzoic acid）,二、苯甲酸类,羟苯乙酯,(ethylparoben),丙磺舒,(probenecid),甲芬那酸,(mefenamic acid),（二）重要理化性质,1.溶解性:均为固体。除钠盐溶于水，其他不溶。,2.UV和IR光谱特性：分子构造中具有苯环,有UV和IR特性吸取。,3.具有酚羟基特性：,4.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO2,5.酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基，可用,NaOH直接滴定测定其含量。,三、其他芳酸类,(一)经典药物构造,氯贝丁酯（,clofibrate）,布洛芬（,ibuprofen）,(二)重要理化性质,1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液,体；布洛芬为固体。,2.UV和IR特性吸取光谱：基于分子构造中具有苯环和,特性基团。,一、与三氯化铁反应,具有酚羟基药物可与FeCl3反应；能与FeCl3反应不,一定含酚羟基.,第二节 鉴别试验,Ar-OH+FeCl,3,紫堇色铁配位化合物,pH46,1.,直接反应,SA,在中性或弱酸性条件下，与,FeCl,3,生成紫堇色配,位化合物,赭色,苯甲酸（中性或碱性水溶液）+,FeCl,3,丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.06.0中与FeCl3生成米黄色,布洛芬与高氯酸羟胺，N，N-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应，,即显紫色JP（14）措施。基于分子中-COOH的构造。,2.,水解或分解后与三氯化铁反应,ASA,水解成,SA,后与,FeCl,3,反应，成,紫堇色,二、重氮化-偶合反应,但凡分子构造中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。,1.直接反应,对氨基水杨酸钠,2.,水解后反应,贝诺酯具有潜在芳伯氨基,3.甲芬那酸,与,对-硝基苯重氮盐,在,NaOH,介质中,偶合,产,生,橙红色,。,+,K,2,Cr,2,O,7,深蓝色,棕绿色,甲芬那酸+,H,2,SO,4,黄色,绿色,荧光,JP(14),三、氧化反应,1.,ASA,酸水解生成,SA,和,CH,3,COOH：,SA,的,mp,为156,161。,2.双水杨酯水解生成,SA：,SA,的,mp,为158。,3.氯贝丁酯碱水解后,与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，,在弱酸条件下再与三氯化铁反应生成,紫色,的,异,羟肟酸铁,。,四、水解反应,1.苯甲酸盐加热分解生成,苯甲酸升华物，可用于鉴别。,2.丙磺舒与,NaOH,熔融分解成,Na,2,SO,3,经硝酸氧化成,Na,2,SO,4,。,3.丙磺舒加热分解,，生成,SO,2,气体，有臭味,五、分解产物反应,1.测定max ；min。,例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml；,max ；265nm,273nm;min。245nm,271nm。,2.在max 处测定一定浓度供试液的吸取度A。,例如：羟苯乙酯，5g/ml max =295nm;A =0.48,3.在max 处测定供试液的百分吸取系数。,例如：贝诺酯在max =240nm;E1%1cm=730760,六、紫外吸取光谱法,4.在规定的波长测定吸取度比值（即双波长吸取度,比值法）,例如：对氨基水杨酸钠10g/ml;,A265/A299 =1.501.56,再例如：甲芬那酸14g/ml;,A278280/A348352 =1.151.30,七、红外吸取光谱法,水杨酸的红外吸取图谱,37002900,cm,-1,N-H,、,O-H,1660,cm,-1,C=O,1610,1570,1480,1440,C=C,775,cm,-1,Ar-H,第三节,特殊杂质检查,ASA中特殊杂质的检查,1.溶液的澄清度 重要检查Na2CO3中不溶物，有苯酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。ASA溶解因此ASA溶液应澄清。,2.游离水杨酸检查 运用SA 可与FeCl3呈色，用比色法检查。,3.易炭化物检查 重要检查ASA中能被硫酸炭化显色的低分子有机杂质。采用与原则比色液比色的措施检查。,一、酸碱滴定法,（一）直接滴定法,基于本类药物-,COOH；,可用碱直接滴定，如,ASA,的含量测定，其原理如下：,第四节,含量测定,1.原理：,2.条件：,在,中性乙醇,中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。,3.,应用：,药物,Pka 3-6,时。多国药典用于阿司匹林、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；,USP,和,BP,还用于甲芬那酸的测定。,（二）水解后剩余滴定法,1.,ASA,含量测定,原理：,条件：,水溶液,详细试验：,I,份,NaOH,I,份,NaOH,V,V,O,Vo-V相称于ASA消耗,硫酸的ml数,ASA%=(,V,o,V,),F,T/W,100%,2.羟苯乙酯的含量测定,（三）两步滴定法,二、亚硝酸钠滴定法,对氨基水杨酸钠有芳伯氨基,在,HCl,中与,NaNO,2,发生重氮化反应,Ar-NH,2,+NaNO,2,+2HCl,Ar-N,2,Cl+NaCl+2H,2,O,因此可用亚硝酸钠滴定法测定其含量，此法在下章重点讨论。,三、双相滴定法,是指在水相和有机相中的滴定。如苯甲酸钠的含量测定：,生成的苯甲酸不溶于水，终点pH突跃不明显，不易观测。,苯甲酸在乙醚中易溶，在水相中加入乙醚将滴定中产生的苯甲酸萃取入醚层。因此用双相滴定可使反应完全终点明显。,（一）直接紫外分光光度法,丙磺舒片的测定：Ch.P 在HCl中，采用百分吸取系数法。,BP 在盐酸-乙醇,采用百分吸取系数法.,USP 用氯仿提取后，采用对照品比较法。,四、紫外分光光度法,（二）离子互换-紫外分光光度法,氯贝丁酯及其制剂 Ch.P()采用酸碱滴定法；当具有酸性杂质对氯酚时，可采用强碱性阴离子互换树脂吸附酸性杂质后，,在甲醇溶液中，226nm波长处，采用对照品比较法。,（三）柱分派色谱-紫外分光光度法,USP(24)采用此法同步测定ASA胶囊中,ASA和SA。,Ch.P()ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。,USP（24）ASA片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。,五、,HPLC,法,阿司匹林栓剂含量测定（离子克制色谱法）,练习与思索,A,型题,1阿斯匹林中检查的特殊杂质是,A.,水杨醛,B.,砷盐,C.,水杨酸,D.,苯甲酸,E.,苯酚,2对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是,A.,水杨醛,B.,间氨基酚,C.,水杨酸,D.,苯甲酸,E.,苯酚,B,型题,FeCl,3,反应,B.,水解后,FeCl,3,反应,C.AgNO,3,反应,D.,重氮化-偶合反应,E.,麦芽酚反应,1.阿斯匹林,2.水杨酸,3.,SMZ,4.,苯甲酸钠,B,A,D,A,A.,直接酸碱滴定法,B.,两步酸碱滴定法,C.,亚硝酸钠溶液滴定法,D.HPLC,法,E.,双相滴定法 5.苯甲酸钠 6.阿斯匹林 7.阿斯匹林栓剂 8.对氨基水杨酸钠,E,B,D,C,X,型题,1.直接能与,FeCl,3,产生颜色反应的药物有,A。,水杨酸,B.,盐酸普鲁卡因,C.,对氨基水杨酸钠,D.,对氨基酚,E.,阿斯匹林,2.能发生重氮化-偶合反应的药物有,A。,水杨酸,B.,阿斯匹林,C.,对氨基水杨酸钠,D.,对氨基酚,E.,盐酸普鲁卡因,