环氧乙烷灭菌.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,环氧乙烷灭菌,主要内容,灭菌概念,灭菌方法,简介,EO,灭菌基础,EN ISO11135-1,标准介绍,EO,灭菌常见问题,EO,灭菌相关标准,灭菌概念,灭菌,消灭,/,杀灭,微生物,危害人,类健康,干扰测,试工作,医疗器械,药品,食品,与微生物实验相关的器具、工具、设备、物料等,无菌,希望,无菌状态,无菌保证水品（,SAL,）,细菌、真菌、病毒、原生生物等,灭菌概念,灭菌实质上就是通过一定方法，将对象物的微生物污染杀灭至要求水平的过程。,灭菌概念,无菌,Sterile,无菌状态,Sterility,无菌保证水平,Sterility assurance level,（,SAL,）,灭菌,Sterilization,注：上述定义见“,EN ISO11135-1,：,2007,”,灭菌概念,无菌,Sterile,无存活微生物。,无菌状态,Sterility,无存活微生物的状态,（注：实践中无法证实没有微生物存在的这种绝对说法）,无菌保证水平,Sterility assurance level,（,SAL,）,灭菌后，在单位产品上检出存活微生物的概率,（注：,SAL,为定量值，通常为,10,-6,或,10,-3,.,）,灭菌概念,灭菌,Sterilization,已确认的使产品无存活微生物的过程。,（注：灭菌过程中，微生物的死亡规律用,指数函数,表示，因此，任何单件产品上微生物的存在可用概率表示；概率可减少到最低，但不可能为零。）,消毒,disinfection,消毒是指将传播媒介上病原微生物清除或杀灭，使其达到无公害的要求，并非杀死所有的微生物，包括芽孢,。,灭菌是指将传播媒介上所有微生物全部清除或杀灭，特别是抵抗力最强的细菌芽孢。,指数函数：,一般地，形如,y=ax(a0,且,a1)(xR),的函数叫做指数函数。,灭菌函数,N,t,灭菌后微生物数量；,N,0,初始微生物数量,k ,常数系数,t ,作用时间,灭菌概念,D,值,/D,10,值,在设定条件下，灭活,90%,测试微生物所需的时间或辐射剂量。,D value/D10 value,微生物数量降低,90%,微生物数量降低,1lg,灭菌方法及选择,灭菌,消灭,/,杀灭,微生物,有机生命体,特点,细菌、真菌、病毒、原生生物等,细胞结构,（细胞膜、细胞质、细胞核）,水、蛋白质、核酸、脂类,破坏,热,射线,化学试剂,灭菌方法及选择,化学灭菌,辐照灭菌,干热灭菌,湿热灭菌,EO:Ethylene Oxide,-ray,辐射,高温干燥箱,蒸汽灭菌,灭菌方法及选择,灭菌原理,EO,可以与蛋白质上的羧基（,-COOH,）、氨基（,-NH2,）、硫氢基（,-SH,）和羟基（,-OH,）发生烷基化作用，造成蛋白质失去反应基因，阻碍蛋白质的正常化学反应和新陈代谢，从而导致微生物死亡,射线能使物质氧化或产生自由基,(OHH),再作用于生物分子，或者直接作用于生物分子，打断氢键、使双键氧化、破坏环状结构或使某些分子聚合等方式，破坏和改变生物大分子的结构，从而抑制或杀死微生物。,热力灭菌的原理是：加热可破坏蛋白质和核酸中的氢键，故导致核酸破坏，蛋白质变性或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。,灭菌方法及选择,常见灭菌方法的比较,灭菌方法及选择,产品相关因素,环境相关,经济因素,材料,结构,包装,医院,工厂,实验室,成本,EO,灭菌基础,SAL=10,-6,产品,材料、结构,经济、环境,EO,灭菌,机,料,法,环,测,人,知识,经验,技能,灭,菌,器,灭,菌,剂,灭菌,工艺,灭菌,影响,因素,过程,监测及产品放行,灭菌器,EN 1422:1997+A1:2009 Sterilizers for medical purposes-Ethylene oxide sterilizers-Requirements and test methods,YY 0503-2005,（,NEQ EN 1422:1997,）环氧乙烷灭菌器,通常的我们区分两种灭菌器,A,类灭菌器和,B,类灭菌器,灭菌器,A,类,B,类,可编程,灭菌工艺预置,适用于工业生产,适用于高值、复杂产品小批量灭菌或医院使用,具有多种功能柜体（预热、灭菌、解析）,所有过程在同一柜体完成,柜体体积较大,尺寸限定（体积通常小于,1,立方）,灭菌周期长,灭菌周期短,灭菌剂为高浓度,ETO,气体（通常大于,80%,）,灭菌剂为低浓度,ETO,气体（通常低于,20%,）,正常气压或负压灭菌,灭菌压力较高（最高可达,500kPa,）,灭菌剂,H H,H C C H,O,品名,别名,其他,分子式,环氧乙烷,氧化乙烯,ETO,或,EO,C2H4O,Epoxyethane,Ethylene oxide,制作：乙烯在催化剂作用下，通过直接氧化过程制得，纯度达,99.9%,灭菌剂,EO,气体,物理性质,化学性质,生物化学性质,人体毒性,灭菌剂,生物化学性质,活泼,EO,可以与蛋白质上的羧基（,-COOH,）、氨基（,-NH,2,）、硫氢基（,-SH,）和羟基（,-OH,）发生烷基化作用，造成蛋白质失去反应基因，阻碍蛋白质的正常化学反应和新陈代谢，从而导致微生物死亡。,H H,H C C H,O,蛋白质,COOH,NH,2,SH,OH,蛋白质,COOH-CH,2,CH,2,OH,NH-CH,2,CH,2,OH,S-CH,2,CH,2,OH,O-CH,2,CH,2,OH,烷基化作用（或称：羟化）：针对各种物质,/,部位，反应完全不可逆。,作为杀菌剂，,EO,可与细菌蛋白质、营养体细胞及病毒、甚至与细胞核物质（核糖核酸）发生反应，且可与细胞的任何部位发生反应；,所有化学消毒,/,灭菌剂中灭菌效果最好的。,项目,参数,蒸汽压（,21,）,1049mmHg,沸点,10.7,闪点,-20,燃烧点（,1bar,）,430,空气中爆炸限（,1bar,）,2.7 Vol.%100 Vol.%,水溶性,100%,可溶,颜色,无色,气味,具有芳香的醚味,气味阈值,500ppm,灭菌剂,物理性质,蒸汽压意义：越高的蒸汽压意味着越高的穿透性,物质（薄膜）,厚度,穿透时间,聚乙烯,PE/,聚氯乙烯,PVC,0.1mm,5min,尼龙,0.04mm,22min,氯丁胶布,0.3mm,26min,丁橡胶布,0.39mm,41min,注：环氧乙烷不能穿透铝箔、金属、玻璃、陶瓷等物质,环氧乙烷气体的穿透性示例,灭菌剂,灭菌剂,化学性质,活泼,与水反应生成乙二醇（废气处理）,与氯化氢（盐酸）反应生成氯乙醇（,ECH,）（灭菌后残留物质检测）,与氧化铁有特别强的反应（储运注意）,灭菌剂,人体毒性,急性中毒,患者有剧烈的搏动性头痛、头晕、恶心和呕吐、流泪、呛咳、胸闷、呼吸困难；,重者全身肌肉颤动、言语障碍、共济失调、出汗、神志不清，以致昏迷；,还可见心肌损害和肝功能异常。,慢性影响,长期少量接触，可见有神经衰弱综合征和植物神经功能紊乱,国际癌症研究机构（,IARC,）分类为,1,类物质：对人类有确认的致癌性,环境可接收安全浓度,GB 11721-89:2mg/m,（大约,1.5ppm,）,美国全国劳动卫生与职业病研究所（,NIOSH,）：容许接触水平,1ppm,医疗器械,欧洲：详见,EN ISO10993-7,中国：,10g/g,灭菌剂,典型的工艺过程,EO,灭菌工艺,EO,灭菌工艺,预处理,在灭菌循环开始前，在一房间或柜室内，先对产品进行处理，以达到预定温度和相对湿度。,灭菌循环,在一密闭的柜室内，包括进行去除空气、处理（若采用）、加入灭菌剂、,EO,作用、去除,EO,和换气,通风,将,EO,和（或）其他反应产物从医疗器械解吸附至预定水平的过程。,EO,灭菌过程影响因素,EO,灭菌过程影响因素,D,值的意义,D,值表征微生物抗性,D,值越大，微生物抗性越高，越难杀灭,因此，我们通常希望,D,值越小越好,D,值与,EO,浓度、相对湿度和温度间存在密切关系,D,值越小，灭菌时间也就会越短,EO,灭菌过程影响因素,测定条件：,温度：,54,1,相对湿度：,60%10%,注：参见,ISO 11138,EO,灭菌过程影响因素,相对湿度,：,微生物孢子通常具备干的细胞壁，只有在一定湿度的情况下，环氧乙烷气体才能穿透；,测定条件：,EO,浓度：,600mg/L30mg/L,温度：,54,1,注：参见,ISO 11138,EO,灭菌过程影响因素,测定条件：,EO,浓度：,600mg/L30mg/L,相对湿度：,60%10%,注：参见,ISO 11138,EO,灭菌过程影响因素,总结,一定气体浓度范围内，浓度越高，灭菌效果越好；超过,1000mg/L,，灭菌效果的提升不明显；,相对湿度在,40%-80%,时，灭菌效果没有显著差别；低于,40%,，灭菌效果降低明显；高于,90%,，没有明显的提高，而且易于产生水滴，反而影响灭菌效果；,温度在,30-65,间，每升高,10,，灭菌效果提升一倍；高于,65,时，没有显著的灭菌效果提升。,EO,灭菌过程影响因素,时间,ETO,浓度高，作用时间短；,ETO,浓度低，作用时间长。,存活概率,灭菌时间越长，产品中微生物的存活概率越小（灭菌效果好）,灭菌时间与存活的微生物数量的对数值呈线性关系（致死率确定的最重要理论支持）,EO,灭菌过程影响因素,其他影响因素,产品本身,产品材料、结构（产品结构影响气体的进出、某些材料不适合环氧乙烷灭菌）、材料本身需要吸收较多的湿,/,热,),包装材料,产品初始污染菌的数量及种类,(,残存概率法及直接计数法对初始污染菌水平有要求、某些产品对内毒素有要求、某些微生物对环氧乙烷有抗性,),过程操作,真空度（影响气体的扩散与渗透、影响作用于产品的气体浓度；影响包装安全及产品安全；影响置换效果、影响残留）,装载情况（影响热,/,湿穿透及分布；影响气体循环）,EO,灭菌过程监测及产品放行,过程监测,EN ISO11135-1:2007,，,Section 10,产品放行,参数放行,产品灭菌放行,EO,灭菌过程监测及产品放行,参数放行,产品无菌放行,EN ISO11135-1,Section,11.1 a,）,EN ISO11135-1,Section 11.1,是在不使用,BI,的情况下将产品作为无菌产品从灭菌环节放行的方法，它所依赖的是物理处理参数符合全部规范的证明。因此，应该收集其他处理参数的数据（如直接分析柜室相对湿度和,EO,浓度），从而确保灭菌过程与规范相符,在产品放行时，需要审核物理灭菌过程变量和生物指示物培养结果，评估灭菌过程的符合性。,常规情况下，医疗保健机构不使用参数放行；,国内大多数灭菌站由于设备能力原因，基本无法满足参数放行要求。,国内对无菌产品放行的要求在此基础上通常也要求进行无菌检测,EN ISO11135-1,标准介绍,EN ISO11135-1,标准介绍,Sterilization of health care products-Ethylene oxide-Part 1:Requirements for,development,validation,and,routine control,of a sterilization process for medical devices,医疗保健产品灭菌,-,环氧乙烷,-,第,1,部分：医疗器械灭菌过程,开发,、,确认,和,常规控制,要求,EN ISO11135-1,标准介绍,EO,灭菌过程,标准章节,标准内容,（基础部分）,1,范围,2,参考标准,3,术语和定义,灭菌开发,4,质量管理体系,5,灭菌剂特征,6,过程和设备特征,7,产品定义,8,过程定义,灭菌确认,9,确认（,IQ,、,OQ,、,PQ,）,12,过程有效维护（设备维护、重新确认、更改评估）,附录,A,灭菌过程致死率的确认方法：生物指示物,/,生物负载方法,附录,B,灭菌过程致死率保守性确定方法,-,过度杀灭法,灭菌常规控制,10,常规监视与控制,11,产品灭菌放行,12,个章节，,3,个附录,EN ISO11135-1,标准介绍,基础部分：术语与定义,术语与定义,生物负载（,Bioburden,）,生物指示物（,BI,，,Biological Indicator,）,部分周期（,Fractional cycle,）,半周期（,Half cycle,）,灭菌周期（,Sterilization cycle,）,孢子对数下降值（,SLR,，,Spore Log Reduction,）,过度杀灭（,Overkill,）,参数放行（,Parametric Release,）,过程挑战装置,/,过程监测器材（,PCD,，,Process challenge device,）,生物负载（,Bioburden,）,产品和,/,或无菌屏障系统表面或内部的活性微生物数量,生物指示物（,BI,，,Biological Indicator,）,对特定灭菌过程具有确定抗力的染菌测试系统,术语与定义,部分周期（,Fractional cycle,）,与灭菌过程规定的作用时间相比，作用时间减少的过程,半周期（,Half cycle,）,与灭菌过程相比，作用时间减少,50%,的灭菌周期,灭菌周期（,Sterilization cycle,）,在一密闭的柜室内，包括进行去除空气、处理（若采用）、加入,EO,、,EO,作用、去除,EO,和换气（若采用）、及加入空气,/,惰性气体的一系列处理步骤。,术语与定义,孢子对数下降值（,SLR,，,Spore Log Reduction,）,描述生物指示物在暴露于规定条件下后孢子数下降值的系数，该系数为,10,的对数。,SLR=logN,0,-logN,u,N,0,-,生物指示物的初始孢子数；,N,u,-,生物指示物的最终孢子数；,过度杀灭（,Overkill,）,具有与产品生物负载相等或较大抗力的生物指示物孢子对数下降值（,SLR,）至少为,12,的灭菌过程。,术语与定义,参数放行（,Parametric Release,）,根据过程参数在规定公差内的记录，决定产品无菌。（注：本过程放行不涉及使用生物指示物）,过程挑战装置,/,过程监测器材（,PCD,，,Process challenge device,）,对灭菌过程具有确定抗力，并用于评估过程性能的器材。,术语与定义,EN ISO11135-1,标准介绍,灭菌开发,质量管理体系,灭菌剂特征,过程和设备特征,产品定义,过程定义,灭菌开发,质量管理体系,灭菌单位需要根据,ISO 13485,要求建立相适应的质量管理体系,灭菌开发,产品定义,引入新的或更改的产品、包装或装载方式之前，应进行产品定义。,应证明规定的灭菌过程在产品最难灭菌的位置仍然有效。,重复灭菌的影响；,暴露于灭菌过程后产品的生物学安全性；,EO,残留,生物负载的评价及控制。,灭菌开发,过程定义,8.5,使用附录,A,或,B,描述的方法之一或已确认的证明能够达到所要求的无菌保证水平的替代方法确定灭菌周期的灭活率。,附录,A,：生物负载法,致死率的确认,附录,B,：过杀法,证实致死率降低,12,个对数值以上,EN ISO11135-1,标准介绍,灭菌确认,灭菌确认,定义,对获得的结果进行记录和整理的书面程序，证明灭菌过程可持续生产符合预定规格的产品。,目的,得出无菌保证水平,10,-6,的验证；,验证确认中的仪器、设备适合性；,验证灭菌循环科学性、适合性；,文件化。,灭菌确认,灭菌确认,IQ,目的,确认灭菌设备及其辅助系统的安装符合设备规格及设计规范；,环氧乙烷的贮存条件；,灭菌柜周边的环境；,灭菌柜装载区的温度与湿度状况；,操作区的卫生状况；,负压泵的供应水；,蒸汽产生系统的供应水,灭菌确认,OQ,目的,在指定的灭菌条件下对灭菌器进行实际空罐运行，检查其性能参数的符合性。,灭菌确认,OQ,步骤及方法,检测仪器的校准；,确认用温度传感器的设置；,实际运行,3,次；,数据处理、分析。,检查项目,罐内温度分布（平均值,3,内）；,抽真空到达的真空度及速度；,加压后气密性检查；,EO,气体导入压力上升及到达速度；,排气时的减压速度与减压度；,复压时压力上升及速度。,灭菌罐温度检查示意图,灭菌确认,PQ,目的,使用产品（实际产品或替代产品）证明设备（灭菌器、辅助系统及灭菌工艺）能持续按照预定的准则运行，灭菌过程能够生产无菌产品。,PQ,实施的对象为产品灭菌设备。,样品要求,PQ,所用产品应能代表常规灭菌的产品，并应根据最具挑战性的常规产品进行设定；,如果使用产品外的其他材料，则材料应与该产品至少具有相同的灭菌过程挑战性；,所用的产品应与日常灭菌的产品包装相同；,如果装载在确认过程中被重复使用，装载代表物应经过适当的解析和冷却步骤。,确认项目,微生物性能合格性确认（,MPQ,）,物理性能合格性确认（,PPQ,）,产品合格性确认,什么情况下进行？,引入新的或更改的产品、包装、装载方式、设备或过程参数时；,灭菌确认,PQ/MPQ,MPQ,应证实规定的无菌要求已得到满足。,工艺过程,装载,设备,无菌产品,灭菌确认,PQ/MPQ,方法,生物负载法：致死率的确认,直接计数法,/,列举法（附录,A.3.1,）,部分阴性法（附录,A.3.2&A.3.3,）,过,杀法：证实致死率降低,12,个对数值以上,半,周期法（附录,B.1.2 a,）,周期计算法（附录,B.1.2 b,）,方法,基础,运行次数,半周期法,理论的初始污染菌为,10,6,1,次有存活（部分周期,or,短周期）,3,次半周期，不能有存活,周期计算法,已知的初始污染菌,&,致死率,基于使用何种方法（见部分阴性法）,直接计数法,已知的初始污染菌,1,次没有灭菌剂,1,次达到,4,个对数值的降低,3,次介于上述两点,部分阴性法,已知的初始污染菌,基于使用何种方法,A3.2 HSKP,（,Hocomb-Spearman Karber,）；,A3.3 SMCP,（,Stumbo Murphy Cochran,）,灭菌确认,PQ/MPQ,灭菌确认,PQ/MPQ/,半周期法,灭菌确认,PQ/MPQ/,半周期法,续上页图,摘自：,ISO14161,，,Annex A,灭菌确认,PQ/MPQ/,半周期法,生物指示物,BI,应符合,EN ISO11138-1/2,的要求,菌株：枯草芽孢杆菌,菌数：大于,1.0,*,10,6,抗力：一定条件下，,D,值应介于,2.65.8min,之间（,60030mg/L EO,浓度，,6010%RH,，,541,）,灭菌确认,PQ/MPQ/,半周期法,BI,的类型,菌片、菌管、自含式菌管,灭菌确认,PQ/MPQ/,半周期法,过程挑战装置,/,过程监测器材（,PCD,）,对灭菌过程具有确定抗力，并用于评估过程性能的器材。,是放入了挑战性微生物的器材或试验包，这个器材或试验包比一般产品,更难灭菌,。,灭菌确认,PQ/MPQ/,半周期法,更难灭菌的确定方法：,理论分析法：对结构,/,材料进行理论分析，得出显而易见的结论,；,实验法：可以在实验条件下，采取一个等同或弱化的灭菌条件，确认微生物存活的差异。,PCD,设置方法示例：,将挑战性微生物放在注射器的环、挡圈、扣眼或肋条间；,将挑战性微生物放在官腔中间，然后用粘结溶剂或接头重新连接，恢复产品的完整性；,将挑战性微生物放在一个界面内；,将挑战性微生物放在封套或包装物内。,注：挑战性微生物可直接或间接在产品上染菌,。,灭菌确认,PQ/MPQ/,半周期法,PCD,的分类,IPCD,（,Internal,）：位于产品或待灭菌物品内的,PCD,；,EPCD,（,External,）：位于箱子或盒子内、被灭菌物品外表面上的箱子,/,盒子之间、盒子外表面或支持被灭菌物品的框架上的,PCD,。（常规过程中使用的,EPCD,的方式应与过程确认中使用的一致。）,注：详见,ISO/TS 11135-2:2008 8.6 c.,灭菌确认,PQ/MPQ/,半周期法,采用原则：,常规,灭菌中，箱子,/,产品内部的菌片去放实际非常不方便,。,ISO11135,给出了两种,PCD,，若灭菌确认中证明等效，则常规过程中可以采用方便取放的方式：,IPCD,与,EPCD,等效性证明,可利用在短周期中进行同时作用来评估,IPCD,和,EPCD,的比较性抗性；,在于,IPCD,对比，证明,EPCD,的抗性相等或较大；如果,EPCD,的相对抗性小于,IPCD,的相对抗性（不大于,20%,），可将,PCD,视为等效。,灭菌确认,PQ/MPQ/,半周期法,物理性能确认,Physical performance qualification,应证实在整个过程中，所有规定的接受准则的重现性,灭菌确认,PQ/PPQ,重现性如何得到证明？,序号,过程步骤,项目,方法,1,预处理,在预处理结束时，灭菌装载的温度及湿度都在预定的范围内,在装载内测量,2,装载,在预处理结束时及时开始灭菌前的时间间隔应在预定的范围内,比对确认记录的时间数据,3,灭菌,环氧乙烷被气态的加入灭菌柜中,测量气体加入温度,4,灭菌,由于环氧乙烷气体加入导致压力升高在预定的范围内,在气体加入阶段测量压力数据,5,灭菌,灭菌柜内的环氧乙烷气体浓度在预定的范围内,称重药罐加药前后的重量差,测量进行柜体中的气体体积,直接测量柜内气体浓度,6,灭菌,在灭菌暴露阶段，装载产品的温度在预定的范围内,测量装载产品的温度,7,换气,在换气阶段，装载产品的温度在预定的范围内,测量装载产品的温度,灭菌确认,PQ/PPQ,PPQ,过程应运行几次？,为证实过程的重现性，至少有,3,次运行；,如果在,MPQ,过程中运行了,3,次半周期，则至少再运行,1,次包含完整暴露时间的运行；,灭菌确认,PQ/PPQ,在评估,PPQ,试验运行时，应注意哪些方面？,温湿度探头的数目是否符合要求？,探头（温湿度）是否位于装载包装内，并且置于最恶劣的位置（最难灭菌位置）？,产品装载的温度是否在规定的范围内？,灭菌确认,PQ/PPQ,产品初始污染菌测试,选择合适的,BI/PCD,运行,1,次短周期,运行,3,次半周期,运行,2,次全周期,建立灭菌重现性,产品内温湿度分布,产品性能测试,包装性能测试,EO/ECH,残留测试,性能确认（半周期法）,微生物性能确认（,MPQ,）,物理性能确认（,PPQ,）,无菌保证水平鉴定,灭菌确认,PQ/,半周期法,总结,IQ,应证实灭菌设备及附属的物件已经按照其规范要求正确的供应及安装；,OQ,应证实安装的设备在规定允许的偏差范围内按照指定的程序运行；,PQ,应证实设备连贯的按照预先设定的标准运行，整个过程可以生产出无菌的产品。,灭菌确认,EO,灭菌过程的设计,确定产品初始污染菌水平；,基于污染菌抗性,-D,值，确认适用的生物指示剂,；,定义最恶劣的产品,/,状况；,选择使用下述微生物学测试：,建立杀灭曲线（,killing curve-,直接计数,/,列举法）,使用部分阴性（,fraction negative,）法；,半,周期（,half-cycle,）法,灭菌确认,灭菌确认,再确认,多长时间做一次再确认？,产品没有发生任何变化，需不需要做再确认？,再确认需要做那些项目？,灭菌确认,再确认,多长时间做一次再确认？,至少一年一次,应当至少每年一次对验证、后续重新验证数据和常规加工数据进行审核，应当确定和记录重新确认的范围。审核程序应当形成文件。,灭菌确认,再确认,产品没有发生任何变化，需不需要做再确认？,需要,灭菌确认,再确认,再确认需要做那些项目？,基于一定的前提，可以选择：,全面确认；,不需要物理或微生物再验证；,小规模微生物性能验证,灭菌确认,再确认,再确认前提,应至少对以下内容进行回顾,/,试验：,产品设计、制造和包装材料、,PCD,、供应商、制造区域和设施、装载配置或制造过程是否发生可能影响产品无菌的重大变化；,产品生物负载变化趋势；,温度分布和灭菌柜操作研究证明自上次鉴定以来是否发生重大变化；,温度分布和再循环检查表明预处理柜或通风区自上次鉴定以来是否发生重大变化；,自,上次确认医疗的灭菌过程历史证明具有可重复性；,更改控制和预防性维护项目表明灭菌设备没有发生可能影响过程的重大变更；,灭菌过程没有发生可能影响产品无菌的变更；,如果灭菌过程规范发生了变更，则灭菌过程的重新鉴定应当包括确定产品满足,ISO10993-7,规定的,EO,残留量范围要求；,再确认前提,再确认应包装对柜室性能和年内工程变化的审查，从而确保原,IQ,和,OQ,结果仍然有效，审查应包括：,预处理区的温湿度曲线（若采用）；,实际空柜室湿度曲线；,通风区温度（若采用）；,另外，当设备性能出现不利趋势或无菌性失效时，即时符合过程规范也应进行检查，以确定再验证是否得以保证。,灭菌专家应根据审查结果，确定所需要的物理和微生物再验证范围。,灭菌确认,再确认,注意点：,如果重新鉴定中发现有重大变更，则可能需要重新实施,IQ,、,OQ,和,PQ,的一些项目。,如果采用参数放行，以下额外要求适用：,重新验证应至少每年一次；,重新验证应包括通过微生物学研究确认规定的,SAL,。,灭菌确认,再确认,在发生以下情况是需要进行全面确认：,灭菌器大规模维修；,构造、地点或环境变化；,不明原因无菌性失效；,EO,供应或交付、稀释液或柜室装载模式发生变化。,灭菌确认,再确认,不需要进行物理或微生物再鉴定,在产品、包装、设备,/,服务和过程未发生变化时，柜室性能和工程审查合格，并且在期间阶段中日常灭菌过程运行可靠的情况下，可以通过专业判断来决定在下一次审查之前不需要进行物理或微生物再鉴定。,灭菌确认,再确认,小规模微生物性能鉴定,在某些情况下可能需要，例如核实,BI,相对于产品生物负载的持续适用性，或在经过规定的时间间隔后，提供证据证明自从前一次（再）确认研究后未在无意间发生变化。,一般情况下（至少）应包括一次短周期或半周期运行，包括被灭菌物品的温度和湿度测量。,灭菌确认,再确认,EN ISO11135-1,标准介绍,常规控制,&,灭菌放行,常规监视与控制,常规监视和控制,应记录并保存每一灭菌周期数据，以证明已达到灭菌过程的要求。,预处理阶段,气体作用阶段,通风阶段,如果采用参数放行，则应额外记录和保留以下数据：,在灭菌周期阶段，至少从两个位置测定的柜内温度；,在处理阶段，直接测定的柜内湿度；,在规定时间间隔直接分析柜内气体测定的,EO,浓度值和公差，充分验证作用时间内的所需条件。,灭菌放行,EN ISO11135-1,允许的两种放行方式,参数放行,产品灭菌放行,灭菌放行,参数放行,参数放行是在不使用,BI,的情况下将产品作为无菌产品从灭菌环节放行的方法，它所依赖的是物理处理参数符合全部规范的证明。因此，应该收集其他处理参数的数据（如直接分析柜室相对湿度和,EO,浓度），从而确保灭菌过程与规范符合。,灭菌放行,产品灭菌放行,在产品放行时，需要审核物理灭菌过程变量和生物指示物培养结果（若采用），评估灭菌过程的符合性。,灭菌过程参数,菌片培养结果,灭菌放行,灭菌过程参数,菌片培养结果,无菌检测,周期：,7d,为什么要做？,行,标、企标逐批检验要求；,药监监察习惯,周期：,14d,公司目前所采用的放行方式,EO,灭菌常见问题,常见问题,序号,问题,答案,原因,1,是否可在其他相同的灭菌柜内进行确认分析,不可以,确认用于独立的证明一个灭菌周期,/,灭菌柜的偏差,型号、参数相同，不同的设备,不能简单的等同评估,2,确认用,PCD,是否可以不进行评价,不可以,PCD,应该能挑战确认及常规控制的产品与装载，应有文件规定其要求并进行适当的评价；,没有标准的,PCD,3,装载方式是否需要评价,需要,定义的装载应反映最恶劣的情况，需要进行适当的评价，并给出装载的覆盖范围，包括确认选用样品规格的缘由,EO,灭菌相关标准,相关标准,序号,标准代码,标准名称,备注,1,EN ISO 11135-1:2007,Sterilization of health care products-Ethylene oxide-Part 1:Requirements for development,validation and routine control of a sterilization process for medical devices(ISO 11135-1:2007),EO,灭菌确认及日常控制,2,GB 18279-2000,医疗器械 环氧乙烷灭菌确认和常规控制,3,ISO 11135-2-2008,Sterilization of health care products-Ethylene oxide-Part 2 Guidance on the application of ISO11135-1,ISO 11135-1,的实施指导文件,4,EN ISO 11138-1:2006,Sterilization of health care products-Biological indicators-Part 1:General requirements,生物指示剂一般要求,5,GB 18281.1-2000,医疗保健产品灭菌,生物指示物,第,1,部分：通则,6,EN ISO 11138-2:2009,Sterilization of health care products-Biological indicators-Part 2:Biological indicators for ethylene oxide sterilization processes,EO,灭菌用生物指示剂,7,GB18281.2-2000,医疗保健产品 灭菌生物指示物 第,2,部分：环氧乙烷灭菌用生物指示物,8,EN ISO 11737-1:2006/AC:2009,Sterilization of medical devices-Microbiological methods-Part 1:Determination of a population of microorganisms on products(ISO 11737-1:2006),初始污染菌评估,9,GB/T 19973.1-2005,医疗器械的灭菌 微生物学方法 第,1,部分：产品上微生物总数的估计,Q&A,Thanks,！,