医学药物合成合成设计原理专题.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物合成合成设计原理,药物合成反应,课程的,教学目的,：,（,1,）,系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机,合成反应和合成设计原理。,（,2,）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和,独立解决问题的能力。,药物合成反应,课程的,重点,：,（,1,）,有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。,（,2,）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。,药物合成反应,课程的,主要内容,：,前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原,反应；第八章为合成设计原理,第八章 合成设计原理,（,Principle of synthesis design,）,一、合成设计的概念：,已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方,法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。,二、合成设计的思想方法、原理,属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演,绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造,性思维方式。,随着色谱、波谱、质谱和,X-,衍射等技术的应用，许多新的有机,反应，特别是近,20,年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全,合成已经有很大的进展。,三、合成设计的任务,药物合成化学的分支学科,是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。,有机合成化学家,R.B.Woodward(1956),所说：“有机合成工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有,巨大的艺术,”,艺术性,装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。,Barton,、,Corey,、,Johnson,、,Kuehne,、,Robinson,、,Stork,、,Trost,、,Wenkert,等对合成策略、骨架建立、官能团转化和选择性控制等方面取得卓越成就。,尤其是,Corey,对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设计作出较大的贡献。,第八章 主要内容,1,、合成设计逻辑学,2,、逆向合成分析,3,、仿生合成,4,、计算机辅助合成设计,第一节 合成设计逻辑学,合成设计逻辑学,：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如,何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。,一、常用术语,1,、,靶分子（,target molecule,）,及其变换,靶分子：所需合成的有机分子,终产物或合成中间体,（,1,）,合成设计思维方式与实际合成方向相反,通常由“靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维，,用“”表示，称为,“变换”（,transform,）,；并且在原,料或中间体下面注明合成反应的主要条件。,有机合成反应用“”表示，称为,“合成”（,synthesis,）,如：靶份子 中间体,1,中间体,2,中间体,3,.,原料,（主要反应条件,1,）,（主要反应条件,2,）,例：抗组胺药物,溴苯那敏,（,d,l-Brompheniramine,1,）合成设计：,2,、合成子及其等价试剂,“合成子”（,synthon,）,组成靶分子或中间体骨架的各个单元,结构的活性形式。,有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子,形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂”,（,equivalent reagent,）,也可用“分子片段”（,molecule piece,）表示，现在常用合成切块,(building block),表示，它们都具有合成子等价试剂含义。,（一）、离子合成子,离子合成子可分为：,（,1,）还原性或亲电性（接受电子的）,“a-,合成子”,(accept),（,2,）氧化性或亲核性（供电子的）,“d-,合成子”,(donor),在“,a”,“d”,的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能,团的相对位置。,（,1,）若与官能团相连的碳原子是活性的为“,a,1,”,“d,1,”-,合成子。,（,2,）若与官能团相连的邻,C-2,原子是活性的为“,a,2,”,“d,2,”-,合,成子。,（,3,）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子”（,alkylation,synthon,），用,R,a,-,或,R,d,-,合成子表示。,（,4,）与“,a,n,”,“d,n,”-,合成子形成碳杂原子键的，具有正、负,电荷的杂原子，称为“,a,0,”,“d,0,”-,合成子。,（二）、自由基合成子,称为“,r-,合成子”,（三）、周环反应合成子,称为“,e-,合成子”,合成子类型,例子,等价试剂,官能团,d-,合成子,d,0,MeS,MeSH,SH,d,1,-,CN,KCN,CN,d,2,-,CH,2,CHO,CH,3,CHO,CHO,d,3,-,C CNH,2,LiC CNH,2,NH,2,Rd,Me,-,MeLi,a-,合成子,a,0,+,PMe,2,Me,2,PCl,Me,2,P,a,1,Me,2,C,+,OH,Me,2,CO,C=O,a,2,+,CH,2,COMe,BrCH,2,COMe,C=O,a,3,+,CH,2,CH=COOR,CH,2,=CHCOOR,COOR,Ra,Me,+,MeS,+,Br,表,8-1,不同类型合成子及其等价试剂,3,、逆向切断、逆向连接和逆向重排,参考,P418-419,（,1,）逆向切断（,antithetical disconnection,）简称“,dis”,（,2,）逆向连接（,antithetical connection,）简称“,con”,（,3,）逆向重排（,antithetical rearrangement,）简称“,rearr”,表,8-2,逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子,靶分子 合成子 试剂和反应条件,逆向,单基,团,切断,retro-Grignard transform (1)0,，,THF,；（,2,）,NH,4,Cl/H,2,O,-,靶分子 合成子 试剂和反应条件,逆向,双基,团,切断,异裂,方式,retro-Grignard transform (1)0,，,THF;,（,2,）,NH,4,Cl/H,2,O,-,靶分子 合成子 试剂和反应条件,逆向,双基,团,切断,均裂,方式,retro-acyloin transform (1)Na/Me,3,SiCl,（,2,）,NH,4,Cl/H,2,O,靶分子 合成子,=,试剂和反应条件,逆向,电环,切断,retro-Diels-Alder transform (1)PhH/,加热,/hydroquinone,靶分子 合成子 试剂和反应条件,逆向,连接,retro-ozonation transform,(1)O,3,/Me,2,S/CH,2,Cl,-78,靶分子 合成子 试剂和反应条件,逆向,重排,retro-Beckmann transform (1)H,2,SO,4,/,加热,4,、逆向官能团互换,不改变靶分子骨架，只变换官能团的性质或位置；包括三种,Antithetical functional group interconversion (,FGI,),Antithetical functional group addition (,FGA,),Antithetical functional group removal (,FGR,),变换的目的：,（,1,）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子，,alternative target molecule,）。,（,2,）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官能团。,（,3,）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。,表,8-3,逆向官能团互换,变换类型 靶分子 试剂和反应条件,逆向,官能团,互换,FGI,(1)CrO,3,/H,2,SO,4,/Me,2,CO,(2)Hg,2,SO,4,/CH,3,CN,(3)Hg,2,SO,4,/aq.H,2,SO,4,表,8-3,逆向官能团互换,变换类型 靶分子 试剂和反应条件,逆向,官能团,添加,FGA,(1)H,+,/,加热,(2)H,2,/Pd-C/EtOH,表,8-3,逆向官能团互换,变换类型 靶分子 试剂和反应条件,逆向,官能团,除去,FGR,(1)LDA/THF/-25,(2)O,2,/-25,(3)I,-,/H,2,O,二、合成路线的评价,1,、合成树（,synthesis tree,）的概念,将原料、中间体和靶分子用点表示，反应用直线表示进行排列,组合而构成的树状形式。,思考：,由于合成路线通过排列组合而成，它的数目可以说是无穷,尽的，化合物（,2,）有,21,个碳原子，而可能的合成路线有,6.210,23,种。哪一条路线最理想？如何评价？评价标准,是什么？用到什么技术？,2,、评价标准,效率和安全,（一）反应步数和总收率,所需原料重量的总和（,w,sm,）值越小，经济效率越高。,反应步数越少，经济效率也越高。,降低,w,sm,值的方法：,（,1,）提高会聚性,（,2,）利用多重建架反应,（,3,）采用自动连贯性过程,(2),（,1,）提高会聚性,会聚性程度越高，效率越高,会聚性合成：分为完全会聚性和部分会聚性合成。,直线性合成,完全会聚性合成,部分,会聚性,合成,（,T,）,（,T,）,（,T,）,其中，圆点表示合成子或中间体；“,”,表示有机反应,（,T,）表示靶分子,有机反应的产率一般小于,100%,，总产率则为各步反应的乘积，,反应步骤愈少，总产率愈高。,如果每步产率都为,80%,，则,10,步反应总产率为,10.7%,，而三步,反应总产率为,51.2%,。,直线性合成，反应逐一进行，步骤多，总产率低，原料损耗,大；,完全会聚性合成,步骤少，总产率高。例如：,总产率,59%,73%,直线性,合成,完全会聚,性合成,例：雌酮,(estrone),的工业合成,合成子,(3)+,合成子,(4),的合成过程：,雌酮,(estrone),的全合成过程：,完全会聚性合成,雌酮,有时，将靶分子逆向切断为骨架相同或相似的合成子，也,可以得到完全会聚式的合成路线。,例如，类胡萝卜素的生物合成中间体,Prephytoene(4),合成设,计。参考课本,P422423,。,（,2,）利用多重建架反应,在一次反应过程中同时建立几个碳,-,碳键的合成反应，称为多,重建架反应（,multiple construction,）。例如，利用,Johnson,甾,体合成法同时建立三个碳,-,碳键和三个脂环。,78%,48%,Nu,-,H,+,例如，具有抑制,ACAT,（胆固醇酰基转化酶）作用的天然产,物（,+,）,-pyripyopene A,的中间体萘烷化合物（,7,）合成路线。,（,+,）,-pyripyopene A,（,7,）,对于具有对称性的靶分子也可以利用,多重建架反应提高合,成效率。例如，对称性分子鲨烯（,squalene,，,8,）从丁二醛,出发，经二次格氏反应、,Claisen,重排和亚甲基化进行制备。,例如，鹰爪豆碱（,sparteine,，,9,）经过二次,Mannich,反应,合成得到。,（,3,）采用自动连贯性过程,简而言之，即第一次反应后得到的官能团又是第二次反应,建架所需要的，依次类推到反应的终点，最后一个反应后,余下的官能团正是靶分子所需的官能团。称之为自动连贯,性过程（,self-consistent sequence,）。例如，近来的“多组,分,Domino,反应（,multi-componnent Domino reation,）”已经,得到重视，并应用于制药工业上，以提高效率。具体参考,课本,P470,。,（,4,）减少官能团转化反应,在反应中如果不需要保护基团，或保护基团在接下来的,反应中自动消除，不需要附加的脱保护基的操作也可以,提高合成效率。,（,5,）其他因素,如选用大分子为原料等。,（二）、原料和试剂,对原料或试剂的要求是利用率高、价格低廉和容易获得。,目前市场上易得的原料、试剂主要有四类：脂肪族直链,化合物、脂环化合物、芳环化合物和某些天然产物。,（三）、操作和安全等条件,在实验室制备和工业生产上采用得方法往往是不同的。,例如，,PGF2,的中间体（,10,）的制备。,（,10,）,实验法,工业法,3,、合成路线的选择原则：,（,1,）成功率高原则。,（,2,）经济核算合理原则：原料价廉易得、副反应少，产,率高、条件温和、反应步骤少、采用,完全会聚性合成。,（,3,）反应原子经济性原则：,合成反应中,副产物分子所含,原子的数目和质量尽可能少。,（,4,）创造性原则。,三、文献方法的应用及发展,通常利用化学文献中已经知道的方法和理论进行合成设计，,找到模拟方法和可行路线，并对其进行改进以提高收率和,简化操作。例如，喜树碱（,camptothecin,）中间体（,11,）中,的喹啉环可以通过,Friedlander,反应合成得到。,Friedlander,（,11,）,例如，利用,Pictet-Spengler,和,Bischer-Napieraiski,环合反应可,以顺利合成具有生理活性的,1-,芳杂基,-,取代,-,咔啉（,12,），,哈尔明醇（,13,）和双,-,咔啉化合物。具体参考,P426427,。,Pictet-Spengler,对于在研究中发现的新方法和新试剂经过改进发展成为,某些化合物的制备方法而得到应用。例如，,-,芳基脂肪,酸类型非甾体消炎药（,14,）的合成路线的改进方法。,115,，,0.54h,浓,（,14,）,对于在研究中发现的新方法经过创造性的发明获得到新的,反应、方法并将之用于复杂分子的合成。例如，,Johnson,经,过启发，设计合成了化合物（,20,）。具体参考,P427428,。,（,21,）,75%,（,20,）,（,23,）,（,22,）,四、合 成 策 略,1,、由原料而确定策略,在合成化学药物的衍生物或利用天然产物为原料进行半合成,通常采用此策略。例如，脑血管药物长春胺（,vincamine,）,（,26,）的仿生合成法。,（,24,）（,25,）,（,26,）,2,、由化学反应确定的策略,例如，多取代咪唑烷（,27,）可以作为四氢叶酸的模拟物来,转移单碳结构，已经成功地用于合成一些吲哚生物碱。,（,27,）,3,、由靶分子或结构多样性确定合成策略,由靶分子确定合成策略属于逆向思维合成策略，近来，新发展,根据结构多样性而定的合成方法（,diversity-oriented snthesis,）,属于正向反应分析方法，主要提供高通量筛选。,两者的差别是：,（,1,）由靶分子逆合成分析，是由复杂靶分子或靶分子库开始，,以简单合成砌块，或起始原料而结束。,（,2,）由多样性确定的合成属于正向合成分析，是由简单合成,砌块开始，以大量的结构复杂和多样性化合物库而结束。,课堂练习：,1,、试对下列化合物进行合成子分析。,（,1,）（,2,）,（,3,）,重接,（,1,）,（,2,）,（,3,）,2,、氟派酸（即诺佛沙星）是新一代喹诺酮类抗菌药物，试,设计其合成路线。,1-,乙基,-6-,氟,-1,4-,二氢,-4-,氧代,-7-,（,1-,哌嗪基）,-3-,喹啉羧酸,方法一：,水解,产物,方法二：,水解,产物,2,、麻醉剂环美卡因（,Cyclomethycaine,）的合成,分析：,合成：,目标产物,课后作业：,1,、萘普生（,1,）是一种优良的非甾体类抗炎镇痛药，试设,计其合成路线。,2,、试分析化合物,PhCH,2,CHEtCOOEt,的合成路线。,3,、试设计化合物（,2,）的合成路线,（,1,）（,2,）,-,-,