外科病人深部真菌感染的预防和治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ChenJ 2008-03-01,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,提 要,真菌感染的流行病学,深部真菌感染的特点,深部真菌感染的诊断,早期经验性治疗的意义,抗真菌治疗的策略,小结,提 要,真菌感染的流行病学,深部真菌感染的特点,深部真菌感染的诊断,早期经验性治疗的意义,抗真菌治疗的策略,小结,危重病患者的深部真菌感染,致病微生物,革兰阳性球菌,平均每年增加,26.3%,真菌,1979,年,5,231,例,2000,年,16,042,例,增加,207%,Martin GS,Mannino DM,Stephanie Eaton S,et al.The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000.N Engl J Med 2003;348:1546-54.,5000,10000,15000,20000,25000,1980,1985,1990,1995,2000,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Fungi as causes of sepsis,1979-2000,Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000,No.of cases,Year,Source:Martin et al,New Engl J Med 2003;348:1546-54,念珠菌病原构成-时间变迁,Pfaller et al.J Clin Microbiol 2007;6:17351745,ARTEMIS DISK Surveillance Program,占总念珠菌的%,中国5家医院98-03年临床分离的2387株酵母菌,ARTEMIS中国,念珠菌病原构成-时间变迁,朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007,占总菌株的%,念珠菌病原菌构成-中国,地区 时间 菌株数,菌株构成的%,白色 光滑 近平滑 热带 克柔 其他,西南医院*04-05 72 44.4 4.2 31.9,北京医院*03-06 55 40 27.3 12.7 14.5 5.5,温医附院*97-00 58 48.3,01-04 129 33.3,广东*98-01 1512 76.3 4.2 2.2,02-04 1610 66.8 11.1 4.0,ARTEMIS*01-05 7683 62 16.5 1.6 14.4 1.8,彭佳等 中华医院感染学杂志 2006;11,1289-90 黄海霞等 中华医院感染学杂志 2006;7:825-827 胡云建等 中华医院感染学杂志 2007;6:729-731 张军民等 中华检验医学杂志 2007;1:27-30 朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007;1:14-8,*血培养标本 *多种来源标本,念珠菌菌血症的科室分布,Barcelona 研究 02-03年 n=345例,门诊病人 11%,ICU 患者 33%,住院非ICU患者56%,Almirante B.J.Clin.Microbiol.2005,89%CVC,粗死亡率44%,年发生率4.3例/100,000人,提 要,真菌的分类,真菌感染的流行病学,深部真菌感染的特点,深部真菌感染的诊断,早期经验性治疗的意义,抗真菌治疗的策略,小结,真菌感染的特点,“,二高、二低、一快,”,院内感染率高、死亡率高,临床诊断率低、实验室诊断率低,病情恶化快,Edmond et al.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244,Nosocomial bloodstream infections in hospitals in the USA,重要致病菌流行病学监测和控制（SCOPE）计划 1995-1998,排名,病原,数量,分离率,死亡率,1,凝固酶阴性葡萄球菌,3908,31.9%,21%,2,金黄色葡萄球菌,1928,15.7%,25%,3,肠球菌属,1354,11.1%,32%,4,念珠菌属,934,7.6%,40%,5,大肠埃希菌,700,5.7%,24%,6,克雷伯菌属,662,5.4%,27%,7,肠杆菌属,557,4.5%,28%,8,铜绿假单胞菌,542,4.4%,33%,9,锯杆菌属,177,1.4%,26%,10,链球菌属,173,1.4%,23%,高发病率和高死亡率,菌血症死亡率,（1990-2003）,赵心懋 徐英春 PUMCH Data 2005,PUMCH 4年的医院内血液感染的监测,临床和实验室诊断率低,85%,无法获得及时和正确的诊断、治疗,50%,血培养呈阴性,Carlson R.Oncology Times Jan,1992;16,17,45,Holmberg K.Raven Press 1989:36-46,病情恶化快,诊断后48小时内死亡率,40%,两天以上患者死亡率,78%,Nolla-Salas J,Sitges-Serra A,Leon-Gil C,et al.Intensive Care Med 1997;23:23-30,曲霉菌的生长速度非常快，更迫切需要早期、及时的获得诊断,1-2 mm,/,小时,因此提倡,早期经验性治疗,提 要,真菌的分类,真菌感染的流行病学,深部真菌感染的特点,深部真菌感染的诊断,早期经验性治疗的意义,抗真菌治疗的策略,小结,宿主 临床 真菌学 组织学,确诊：+,临床：+-,疑诊：+-,深部真菌感染的诊断,确诊,1项宿主因素,1项主要或2项次要临床特征,1项微生物学,组织病理学依据,拟诊,一项宿主危险因素,一项主要或两项次要临床表现,一项微生物学标准,疑诊,一项以上宿主危险因素,符合一项微生物学标准,或具有一项主要或两项次要的临床表现,宿主危险因素,中性粒细胞减少症:中性粒38 或10天),最近或当前(60 天内)正在使用免疫抑制剂,有过深部真菌感染病史,症状或体征表明有对移植物的排异反应,长期使用糖皮质激素(3周),侵袭性念珠菌感染的危险因素,使用,3种抗生素,广谱抗生素使用,4 d,入住ICU4 d,机械通气 48小时,APACHE II 评分10,腹部手术,中心静脉插管,全胃肠外营养（TPN）,组织损伤或坏死,Edwards.In:Principles and Practice of Infectious Diseases.1990.,侵袭性念珠菌感染的危险因素,粒细胞减少,免疫抑制,化疗,放疗,癌症（尤其血液恶性肿瘤）,皮质类固醇使用,糖尿病,念珠菌定植,2 处,念珠菌尿(10,5,/ml),Edwards.In:Principles and Practice of Infectious Diseases.1990.,住院病人念珠菌菌血症的危险因素,危险因素 可能的机制,抗感染药物*真菌定植、经血管途径,化疗*免疫抑制、粘膜损害,定植*经粘膜移位,胃酸分泌减少*定植及移位,插入导管*直接血管途径侵入、污染,TPN*直接血管途径侵入、污染、高血糖,粒缺2.5的患者能够在早期应用抗真菌药物中获益,美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分,临床危险因素 分值,广谱抗生素应用4天 5,胃肠道手术 5,中心静脉置管 5,驻留ICU4天 5,应抗生素4天，体温仍38 5,血液系统恶性肿瘤 5,实体肿瘤 3,糖尿病 3,美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分,临床危险因素 分值,留置尿管 3,机械通气48h 3,完全肠外营养(TPN)3,粒细胞减少(2次/4阳性 5,连续血培养1-2次/4阳性 3,WBC10,000/mm3 3,血培养反复阳性(48h)3,尿培养反复阳性 1,可能污染的血培养阳性 1,痰标本示真菌定植 1,美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分,ICU患者,15分以上即应密切监测下考虑经验性用药,25分则肯定是属于治疗性用药,非ICU患者,30分经验性用药,40分为治疗性用药,临床特征主要特征,侵袭性肺曲霉菌感染的X线胸片和CT影像学特征,早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数日后病灶周围可出现晕轮征,约1015日后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征,肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征,双肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症,临床特征次要特征,肺部感染的特征和体征,影像学出现新的肺部浸润影,持续发热96小时,积极抗菌治疗无效,真菌感染的表现,表现,念珠菌,曲霉菌,发热,多发性关节炎,血脲素氮,皮肤损害,肝损害,罕见,窦道,呼吸系统,中枢系统,稀少,John R.Wingard，IDSA，2005,念珠菌性食道炎,钡剂造影显示,结节状、充盈缺损,粘膜表面粗糙不平,食道白念感染,食道白念感染,阴道白念感染,眼底白念感染,常见念珠菌感染特征,急性侵袭性肺曲霉病影像学表现,高分辨CT检查对早期诊断重要,系统性曲霉菌感染,以菌丝侵入血管为特征，,形成：,血栓,坏死,出血性梗死,图,1 d0,图,3 d10,图,2 d3,肺部CT表现的演变,Caillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9,IPA,的影像表现,CT SCAN,Caillot D.J Clin Oncol 2001,D0 96%D0,D3 68%D3 31%,D7 22%D7 50%,D14 19%D14 18%,D0 0%,D3 8%,D7,28%,D14 63%,Halo sign,Non-specific consolidation,Air crescent sign,微生物学检查,合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌),支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性,合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性,支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊,滋养体或囊内小体,微生物学检查,血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原ELISA法检测连续2次阳性,血液标本真菌细胞壁成分1,322D葡聚糖抗原检查连续2次阳性,血液、胸腔积液标本新生隐球菌抗原阳性,提 要,真菌的分类,真菌感染的流行病学,深部真菌感染的特点,深部真菌感染的诊断,早期经验性治疗的意义,抗真菌治疗的策略,小结,早期经验性治疗的意义,（1）真菌在高危病人中发病率高,（2）真菌感染诊断（确诊）有困难,（3）定殖在预测侵袭性感染方面很重要,（4）延迟治疗可明显增加死亡率,（5）经验性应用抗真菌药物安全性相对较高,病,人,存,活,率,%,确诊后治疗,早期经验性治疗,念珠菌血症经验性早期治疗临床效果,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,美国念珠菌菌血症的归因死亡率、LOS、费用,时间 地点 死亡率(%)LOS(天)费用$,83-86 Iowa 38.0 30.0,96 Baltimore 19.0 17.0 21,590,97-01 Iowa 49.0 10.5,98-99 Connecticut 19.0 3.4 6,214,98-00 Baltimore 24.0 12.9 29,094,00 US/儿童 10.0 21.1 92.266,00 US/成人 14.5 10.1 39,331,00 St.Louis 35.7 44,051,均来自病例对照及队列研究,Candidemia相关的住院费用的增加,分类 费用$%,总计 44,536 100,住院天数 37,681 84.6,抗真菌治疗 4,710 10.5,诊断程序 1,513 3.4,药物不良事件 610 1.4,Rentz et al.Clin Infect Dis 1998;27:781788.,延误治疗的危害-时间,延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素,延误治疗定义为：系统性抗真菌药物在第一次阳性血培养标本获得后12hr以上才给药,Morrell.Antimicrob Agents Chemother 2005,延误治疗的危害-时间,延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素,Garey.CID 2006：43,死亡率%,氟康唑给药时间,给药时间：第一次阳性血培养标本获得后到用药的时间间隔,不恰当治疗的危害-疗程,疗程不充分对念珠菌菌血症死亡率的影响,充分治疗：第一次阳性血培养标本获得后系统性抗真菌治疗=7天,Morgan et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2005,抗真菌预防的作用,荟萃分析：非粒缺的ICU及外科人群抗真菌预防,作者 研究数 病人数 病人群,预防的作用,IFI 死亡率 耐药,Playford 12 1,606 ICU,surgical 50%*25%*无上升,Vardakas 7 941 SICU 75%25%无上升,Cruciani 9 1,226 SICU 80%79%NA,Ho.7 814 高风险surgical,79%无下降 NA,Shorr 4 626 SICU 55%无下降 无上升,预防的药物包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑，*所有真菌病原,Playford et al.J Antimicrob Chemother 2006;57:628638.Vardakas et al.Crit Care Med 2006;34:12161224.Cruciani et al.Intensive Care Med 2005;31:14791487.Ho et al.Crit Care 2005;9:R710R717.Shorr et al.Crit Care Med 2005;33:19281935.,预防的目标人群,氟康唑预防对不同危险因素患者的影响-ICU及外科,发生率（n/100人）,未预防 预防,避免的IFI,/100人,避免一例IFI发生需预防的病人数,发生IC的风险 举例,低(10%的人群,使用药物预防,外科危重病患者的预防性抗真菌药物,试验设计:,随机,前瞻,双盲,安慰剂对照,研究背景:,瑞士两家大学附属医院,研究对象:,49名反复消化道穿孔或吻合口瘘的外科患者,干预措施:,氟康唑预防组:400 mg iv qd,直至基础外科情况好转,安慰剂,Eggimann P,Francioli P,Bille J,et al:Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients.Crit Care Med 1999;27:1066-1072,外科危重病患者的预防性抗真菌药物,氟康唑(n=23),安慰剂(n=20),RR(95%CI),P值,念珠菌腹膜炎,1(4%),7(35%),0.12(0.02 0.93),0.02,导管相关感染,1(4%),念珠菌病,2(9%),7(35%),0.25(0.06 1.06),0.06,住院日,21.5,33,0.15,入选时无真菌定植的患者,检出念珠菌,2/13(15%),8/15(62%),0.25(0.07 0.96),0.04,Eggimann P,Francioli P,Bille J,et al:Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients.Crit Care Med 1999;27:1066-1072,外科危重病患者的预防性抗真菌药物,氟康唑预防能够减少高危手术患者,腹腔念珠菌定植及感染,Eggimann P,Francioli P,Bille J,et al:Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients.Crit Care Med 1999;27:1066-1072,提 要,真菌的分类,真菌感染的流行病学,深部真菌感染的特点,深部真菌感染的诊断,早期经验性治疗的意义,抗真菌治疗的策略,小结,抗真菌治疗的策略,预防,初级,(Primary),次级,(Secondary),症状前的抗真菌,(Preemptive),经验性抗真菌治疗,(Empirical),目标性治疗,预防治疗,没有感染,先期治疗,有感染依据,无临床表现,经验治疗,有感染依据,有临床表现,侵袭性真菌感染治疗,有感染依据,有临床表现,有病原学证据,目标治疗,1.抗真菌抗生素（多烯类）,两性霉素B及其脂质体和制霉菌素,2.唑类抗真菌药（Azole antifungals）,（1）咪唑类抗真菌药（Imidazole antifungals）,咪康唑和酮康唑,（2）三唑类（Triazole antifungals）又叫吡咯类,氟康唑、伊曲康唑和沃利康唑,抗真菌药物,3.棘白菌素类（Echinocandins）又称多肽类,卡泊芬净和米卡芬净,4.,嘧啶类,：,5-氟胞嘧啶,抗真菌药物,抗真菌活性的比较,两性霉素B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,PCZ,RCZ,卡泊芬净,MF,AF,真菌,白色念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,光滑念珠菌,新型隐球菌,组织胞浆菌,芽生菌性皮肤炎,Coccidiodes immitis,Paracocci brasiliensis,卡氏肺囊虫,烟曲霉菌,毛霉菌 spp,酒曲霉菌spp,镰孢子菌spp,2003 5家医院1032株酵母菌对氟康唑的耐药性,R,1997-2001年35个国家的监测结果,1997,2001,白念株菌比例,69.7%,63%,白念株菌对氟康唑的S,99.2%,99%,近平滑念珠菌对氟康唑的S,98%,96%,热带念珠菌对氟康唑的S,95.7%,96.9%,光滑念珠菌对氟康唑的S+SDD,81.5%,81.7%,全球氟康唑对Candida glabrata 的敏感性,Fluco Susceptibility of,C.glabrata,(%),Region,Sites,Isolates,C.glabrata,(%of Total),S,S-DD,R,Asia-Pacific,17,441,10.2,78,22,2,Latin America,18,560,7.5,71,20,9,Europe,40,775,12.9,61,36,3,Canada,8,623,20.1,72,22,6,U.S.A.,167,3685,18.3,58,33,9,Pfaller MA,ISHAM,2003,体外抗真菌药敏试验指导用药,以氟康唑为例：,MIC 剂量,4g/ml 100mg/d,4-8g/ml 200mg/d,8-16g/ml 400mg/d,16-32g/ml 800mg/d,Hopenthal et al,Diagn Microb Infect Dis,2004,48:153-160,念珠菌病,首选,备选,血流感染：临床稳定，有或无静脉导管,氟康唑、,或卡泊芬净、两性霉素B,或Micafungin,伏立康唑,热病-桑福德抗微生物治疗指南(第36版)推荐,Gilbert DN主编。北京：中国医药科技出版社出版，2006、2007。,念珠菌感染的指南推荐用药,（变化）,热病-桑福德抗微生物治疗指南(第,37,版)推荐,念珠菌病,首选,备选,血流感染：临床稳定，有或无静脉导管,氟康唑,棘白菌素类：,卡泊芬净、或Micafungin、或阿尼芬净,小结,深部真菌感染具有“两高、两低、一快”特点,侵袭性真菌感染确诊困难，临床表现缺乏特征性,提倡应早期行经验性治疗,