药剂杂环类药物分析.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本章简介,杂环化合物：,碳环中夹杂有非碳原子的环状有机,化合物，其中非碳原子称为杂原子，一,般为,O、S、N,等。在化学合成药中，已成,为现代药物中应用最多、最广的一大类。,第一节 吡啶类药物分析,吡啶环类药物分析,1,2,吩噻嗪类药物分析,3,苯并二氮杂卓类药物分析,艹,主要内容,4,喹诺酮类药物分析,5,咪唑类药物分析,1.结构：本类药物均有吡啶环,吡啶,异烟肼,尼可刹米,一、基本结构,典型药物的结构,典型药物的特性,二.主要化学性质：,（,1,）吡啶环,弱碱性,:,可与金属离子发生沉淀反应；非水滴定；,开环反应，降解产物与某些试剂缩合呈色,（,2,）取代基,异烟肼,:,酰肼基有强还原性；能与羰基缩合,尼可刹米,:,酰胺基碱性下可水解,放出,NH(C,2,H,5,),2,紫外吸收,水解反应,1,、缩合反应：与芳醛缩合形成腙,（制备衍生物测熔点）,黄色：,max=380nm,三、,鉴别试验（一）异烟肼的鉴别,如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛,熔点：,228231,Chp2005,：取本品约,10mg,，置试管中，加水,2ml,溶解后，加氨制硝酸银试液,1ml,，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。,2,、与氨制硝酸银反应,异烟肼与硝酸银银镜反应,3,、红外分光光度法,异烟肼的红外光谱图,尼可刹米+溴化氰,H,2,O,戊烯二醛衍生物,苯胺,黄色,1,戊烯二醛反应（,kning,反应）,（二）、尼可刹米的鉴别,（黄色）,2.,酰胺基的分解反应,与碱共热,酰胺基,降解产物鉴别,红色石蕊试纸,变蓝,尼克刹米的鉴别：取本品,2,滴，加水,1ml,，摇匀，加硫酸铜试液,2,滴与硫氰酸铵试液,3,滴，即生成草绿色沉淀。,3,、沉淀反应,4,、红外分光光度法,尼可刹米,ChP,（,2010,）,【,鉴别,】,（,4,）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集,135,图）一致。,三、杂质检查,异烟肼特殊杂质检查,特殊杂质,游离肼,肼是一种诱变剂和致癌物质,中国药典（,2005,年版）采用,薄层色谱法,检查异烟肼及注射用异烟肼中,“游离肼,”,方法：,供试品溶液,：每,1ml,中含,50mg,硫酸肼对照溶液,：每,1ml,中含,0.20mg,（相当于游离肼,50g,）,吸取,供试液,10l,与,对照溶液,2l,，分别点于同一,硅胶薄层板,（用羧甲基纤维素钠溶液制备）,以,异丙醇,-,丙酮,（,3:2,）为展开剂，展开后，晾干,喷以乙醇制,对二甲氨基苯甲醛,试液，,15min,后检视,在供试品,主斑点,前方与,硫酸肼斑点 相应的位置上,不得显黄色斑点,检出限量约为,0.02,。,本法检出肼的灵敏度为,0.1g,供试品,硫酸肼,对照,尼可刹米,有关物质,有关杂质，因其化学结构不明,问题：此时采用何种方法呢？,中国药典（,2005,年版）采用,薄层色谱法,高低浓度对比法,高低浓度对比法,检查方法：,供试品溶液,：甲醇制每,1ml,中含,40mg,的溶液,对照溶液,(1),和,(2),：精密量取适量供试品溶液，,加甲醇分别稀释成每,1ml,中含,400g,和,40g,的,溶液,吸取上述三种溶液各,10l,，分别点于同一硅,胶,GF,254,薄层板上，以氯仿,-,丙醇（,75:25,）为展,开剂，展开后，晾干，置紫外光灯,(254nm),下检,视。,高低浓度对比法,检查方法：,置紫外光灯,(254nm),下检视。,供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液,(2),的主斑点比较，不得更深；,如有,1,点超过时，应不深于对照溶液,(1),的主斑点。,对照溶液,(2),40g,对照溶液,(1),0.4mg,如显杂质斑点，与对照溶液,(2),的主斑点比较，不得更深,如有,1,点超过时，应不深于对照溶液,(1),的主斑点,易氧化物,水分,自学,五、含量测定,可用于定量的性质？,异烟肼？,还原性、弱碱性,尼可刹米？,紫外吸收、弱碱性,（一）溴酸钾法,异烟肼的,酰肼基具有还原性,溴酸钾法、,剩余碘量法,剩余溴量法,较为常用,中国药典（,2005,年版）,采用溴酸钾法测定,异烟肼原料、异烟肼片,注射用异烟肼,原理,取本品约,0.2g,，精密称定，置,100ml,量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；,精密量取,25ml,，加水,50ml,、盐酸,20ml,与,甲基橙指示剂,1,滴，用,溴酸钾滴定液,(0.01667mol/L),缓缓滴定,(,温度保持在,18,25),至,粉红色消失,。,每,1ml,的溴酸钾滴定液,(0.01667mol/L),相当于,3.429mg,的,C6H7N3O,。,方法：,注意事项：,适量的盐酸,是获得定量反应的基本条件,盐酸用量为,20ml,时，加水,25ml,，指示剂的颜色经,5,分钟不褪；加水,30ml,，,褪色,时间约为,45,秒钟；加水,70ml,以上时，在,2,秒钟以内褪色。,测定中加水,75ml,，可获得理想的终点指示。,指示剂褪色,是不可逆的，滴定过程中必须充分振摇，以避免因滴定剂局部过浓而引起指示剂提前褪色。,实验时，可补加,1,滴指示剂以验证终点是否真正到达,温度,应控制在,18,25,，缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓度过高终点提前；,（二）非水滴定法,吡啶类药物多以游离碱状态作为药用,如尼可刹米,分子结构中,氮,原子弱碱性,可用,非水法,直接测定其原料含量,尼克刹米,原料,的含量测定,非水碱量法,冰醋酸,10ml,结晶紫指示液,高氯酸滴定液滴定,终点：溶液显蓝绿色,（三）紫外分光光度法,尼可刹米,注射液,分子结构中含有芳杂环,药典,紫外分光光度法测定,用,内容量移液管,精密量取本品,2ml,，置,200ml,量瓶中，用,0.5,硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加,0.5,硫酸溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取适量，加,0.5,硫酸溶液定量稀释成每,1ml,中约含尼可刹米,20g,的溶液，照分光光度法，在,263nm,的波长处,测定吸光度，按,C,10,H,14,N,2,O,的,吸收系数为,292,计算，即得。,请归纳上述药物的含量测定方法,异烟肼：,采用,溴酸钾法,测定,异烟肼原料、异烟肼片、注射用异烟肼,尼可刹米,原料,非水法、,注射液,紫外分光光度法,第二节 吩噻嗪类药物分析,一、结构分析,共同点：,（1）硫氮杂蒽母核；,（2）含两个杂原子多环共轭体系，有,UV,吸收；,（3）,S,被氧化生成砜或亚砜；,（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定,不同点：,R，R,取代基不同,R,R,盐类,药名,-(,CH,2,),3,N(CH,3,),2,-,H,HCl,盐酸丙嗪,-(,CH,2,),3,N(CH,3,),2,-,Cl,HCl,盐酸氯丙嗪,-,CH,2,CH(CH,3,)N(CH,3,),2,-,H,HCl,盐酸异丙嗪,主要的化学性质,（一）还原性：易氧化呈色,硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，不同的氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜、砜等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜色，可用于鉴别。,（二）碱性,R,取代基上,N,原子具有碱性,可用于含量测定,（三）金属离子络合呈色,未氧化的硫可与金属钯离子形成配位化合物，而氧化产物亚砜、砜则不能，可用于鉴别和含有测定，具有专属性。,硫氮杂蒽母核为共轭三环的,系统，紫外区三个吸收峰值，约205,nm、254nm、300nm，,最强多在254,nm,附近，根据2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。,当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。,（四）紫外吸收光谱特性,200 300,254,205,300,325,紫外吸收光谱受取代基的影响，特别是,S,被氧化的程度不同，有不同的改变，在紫移的同时在,270,附近产生一新的吸收。紫外吸收用于鉴别,270,成为四个峰,（五）,红外吸收光谱特性,由于取代基,R,和,R,的不同，具有不同的红外光谱，已被药典用于不同品种的鉴别。,鉴别试验,（一）,紫外分光光度法,药物,溶剂,浓度(,g/ml),max,(nm),A,盐酸氯丙嗪,盐酸(91000),5,254,0.46,915,306,盐酸异丙嗪,盐酸(0.1,mol/L),6,249,883937,奋乃静,无水乙醇,7,258,0.65,癸氟奋乃静,乙醇,10,260,盐酸氟奋乃静,盐酸(91000),10,255,553593,盐酸三氟拉嗪,盐酸(120),10,256,630,盐酸硫利达嗪,乙醇,8,264、315,氧化显色反应,本类药物与,H,2,SO,4,，,HNO,3,，,Br,2,水，,H,2,O,2,，,FeCl,3,等试剂的显色反应，如：,未被氧化的硫可与金属钯形成配合物；,氧化产物无此反应,。,可进行含量测定，有专属性，可消除氧化产物的干扰。,3,与金属离子络合,分解产物反应（氟元素的显色反应）,癸氟奋乃静,碳酸钠及碳酸钾,F,-,+,酸性茜素锆试液,ZrF,6,2-,配位离子，茜素游离使溶液由,红,色变为,黄,色。,600炽灼,（三）氯化物,（,四）,IR,特殊杂质检查,盐酸异丙嗪中有关物质检查,主要指合成过程中副产物（异构体）,盐酸硫利达嗪中有关物质检查,均采用,TLC,供试品稀释液对照法,例 盐酸异丙嗪中有关物质检查,薄层板,硅胶,GF,254,供试液,10mg/mL,对照液,0.15mg/mL,（,1,）,0.05mg/mL,（,2,）,点样,各,10,L,，紫外,254nm,检测,规定：,杂质斑点不得多于,3,个,荧光强度不得较对照液,2,强,如有一点超过，不得甚于对照液,1,五 含量测定,非水溶液滴定法（原料药）,紫外分光光度法（制剂）,氧化还原滴定法,色谱法,在非水溶剂中进行的滴定分析方法称为非水滴定法。,非水溶剂：指的是有机溶剂与不含水的,有机溶剂。,非 水 滴 定 法,非水溶液滴定法,（碱量法）,当,HA,酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低,HA,的酸性，使反应顺利地完成,。,BH,+,A,-,+,HClO,4,BH,+,ClO,4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件。,基本原理,一般方法,供试品,+,冰醋酸,10,ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3,ml5ml,结,果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,常用滴定剂：,HClO,4,-,冰,HAc,溶液,终点指示方法：,1.,指示剂法,结晶紫,-,冰,HAc,溶液,终点颜色,-,蓝色,/,蓝绿色,/,绿色,/,黄绿色,2.,电位法,常用溶剂：,冰醋酸，醋酐，丙酮，二氧六环等,注意事项,P128,2.,紫外分光光度法,直接分光光度法,例盐酸氯丙嗪片、注射液的含量测定,片剂,254nm,处测定，按,E,值,915,计算含量,注射液,306nm,处测定，按,E,值,115,计算含量,A.299nm,处是它的最大吸收波长,B.,为了排除其氧化产物的干扰,C.,为了排除抗氧剂的干扰,D.,在,299nm,处，它的吸收系数最大,E.,在其他波长处，因其无明显吸收,例,10,：中国药典对盐酸异丙嗪注射液的含量测定,，选用,299nm,波长处测定，其原因是,例,11,：检查盐酸氯丙嗪中“有关物质”时，采用的对照溶液为,A.,杂质的标准溶液,B.,标准“有关物质”溶液,C.,供试品溶液,D.,供试液的稀释溶液,E.,对照溶液,第二节 苯并二氮杂卓类药物,N,N,C,l,H,3,C,O,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2,地西泮,(diazepam),七元亚胺内酰胺环,奥普唑仑,奥沙西泮,氯氮卓,N,N,N,C,H,3,O,C,l,H,结构特点：,含氮杂原子、六元和七元环双环并合而成，其中1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。,地西泮（1959年合成）,代表性的药物,二、主要化学性质,（一）弱碱性：,二氮杂卓七元环上的氮原子碱性如何？,具有,强碱性,但与苯基并合后，其碱性降低,可采用非水溶液滴定法测定含量。,（二）水解性：,药物的环通常较稳定，但的确存在,开环,的情况,那么如何水解？,在,强酸性,溶液中可水解，形成相应的,二苯甲酮衍生物,水解产物,所呈现的某些特性可供,鉴别或含量测定,之用,（三）紫外吸收,药物分子结构中有共轭体系吗？,有,在紫外光区有吸收吸收。,依此,鉴别或含量测定,（一）沉淀反应,氯氮卓,橙红色,沉淀,阿普唑仑,KBiI,4,盐酸氟西泮 也生成,橙红色,沉淀,氯硝西泮 放置，颜色变深,因此可以相互区别。,三、鉴别试验,（二）硫酸荧光反应：,苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光(365,nm),下显不同的颜色。,药物,硫酸,稀硫酸,地西泮,黄绿色,黄色,氯氮卓,黄色,紫色,艾司唑仑,亮绿色,天蓝色,硝西泮,淡蓝色,蓝绿色,（三）,.,水解后呈芳伯胺反应,氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液,(12),，缓缓加热煮沸，放冷，加亚硝酸钠和碱性,-,萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置后颜色变暗。,（四）分解产物的反应（氯化物的反应）,有机氯化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成,HCl，,以5%氢氧化钠溶液吸收，硝酸酸化，显氯化物反应。,（五）紫外特征吸收,药物,溶剂,浓度(,g/ml),max,(nm),A,地西泮,0.5%硫酸甲醇溶液,5,242,约0.51,282,约0.23,366,氯氮卓,盐酸(91000),7,245、308,0.65,阿普唑仑,盐酸(91000),12,264,奥沙西泮,乙醇,10,229，3152(较弱),（六）,IR：,地西泮、阿普唑仑和奥沙西泮,四、特殊杂质检查,有关物质和降解产物,氯氮卓中杂质主要为氨基物与氧化物,地西泮中杂质主要为合成中间体与分解产物,采用,TLC,法，,HPLC,法,五 含量测定,高效液相色谱法,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,例,12,：硫酸,-,荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显,A.,红色荧光,B.,橙色荧光,C.,黄绿色荧光,D.,淡蓝色荧光,E.,紫色荧色,例,13,：下列药物中经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色的是,A.,氯氮卓,B.,地西泮,C.,盐酸普鲁卡因,D.,阿司匹林,E.,尼可刹米,例,14,：下列药物中经酸水解后可用重氮化,-,偶合反应鉴别的是,A.,盐酸氯丙嗪,B.,氯氮卓,C.,地西泮,D.,醋酸氢化可的松,E.,维生素,C,第四节 喹诺酮类药物的分析,喹诺酮类药物是一类化学合成抗菌药，由于具有抗菌谱广、抗菌作用强、使用安全及易于制造等优点，发展迅速。,具有,4-,吡啶酮,-3,羧酸的基本结构,典型药物的结构,诺氟沙星,氧氟沙星,环丙沙星,二、性质,（,1,）酸碱两性,本类药物因含有酸性的羧基和碱性的哌嗪基，呈酸碱两性易溶于醋酸、盐酸和氢氧化钠溶液中。,（,2,）还原性,分子结构中的哌嗪基具有还原性，遇光易氧化，颜色逐渐变深。,（,3,）紫外吸收,分子中具有共轭体系，可产生紫外吸收，用于鉴别和含量测定。,三鉴别试验,（,1,）,N,1,为叔氨基,（丙二酸反应）,（,2,）,F,6,显有机氟化物的性质,（氟元素反应）,（,3,）紫外吸收特征：,5,g/mL,本品的,0.4,NaOH,溶液，,max,273nm,（,4,）采用红外光谱、薄层色谱、,HPLC,鉴别,三、有关物质的检查,1.,来源：生产过程中和贮藏过程中引入的,2.,方法：,诺氟沙星：高效液相色谱法,氧氟沙星：紫外吸光度法,四、含量测定,（一）非水滴定法：,氧氟沙星原料药含量测定,(,二,),高效液相色谱法：,诺氟沙星原料药及其胶囊,环丙沙星的原料药及其制剂,氧氟沙星制剂,（三）紫外,-,可见分光光度法：,诺氟沙星软膏和乳膏,思考题,1,异烟肼发生银镜反应是因为其分子结构中具有,A,呲啶环酰,B,共轭系统,C,酰肼基,D,酰胺基,2,中国药典,鉴别异烟肼的方法是,A,三氯化铁反应,B,与硝酸银试液反应,C,水解反应,D,沉淀反应,3,中国药典,测定异烟肼含量采用的方法是,A,溴酸钾法,B,非水滴定法,C,紫外分光光度法,D,重氮化一偶合反应,4,地西泮溶于浓硫酸后，在紫外灯下，显示,A,淡蓝色荧光,B,黄色荧光,C,黄绿色荧光,D,亮绿色荧光,5,杂环类药物的制剂含量测定多采用,A,比色法,B,酸碱滴定法,C,紫外分光光度法,D,非水滴定法,6,与氢氧化钠试液共热，产生二乙胺气体，使湿润,红色石蕊试纸变蓝的药物为,A,奋乃静,B,地西泮,C,尼克刹米,D,异烟肼,思考题,7,杂环类药物的原料药含量测定多采用,A,酸比色法,C,碱滴定法,B,非水滴定法,D,紫外分光光度法,思考题,8,溴酸钾法测定异烟肼含量是因为其具有,A,氧化性,C,还原性,B,弱水解性,D,碱性,9,异烟肼可与下列哪些化合物反应产生沉淀,A,硫酸铜,B,三氯化铁,C,氯化汞,D,碘化铋钾,10,水解后能发生重氮化一偶合反应的药物有,A,三唑仑,B,氯氮卓,C,奋乃静,D,地西泮,