临床药学治疗药物监测课件.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,临床药学课件,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,概念,与发展,概念,治疗药物监测（TDM），以生物药剂学和临床药理学为基础，运用现代分析手段测定血液或其他生物体液中的药物浓度，再根据药代动力学原理来制定合理的给药方案，以达到提高疗效、避免或减少毒副反应的目的。,与其他学科的关系,其建立和发展得益于药剂学、药理学理论和分析技术的发展，而TDM的开展和逐步普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理学、遗传药理学的发展和提高。因此，TDM被公认为是现代医学的重大进展之一。,我国80年代开始重视TDM，陈刚，吴莱文,6/18/2026,临床药学课件,第一节 治疗药物监测的必要性,6/18/2026,临床药学课件,常见药动学参数,生物半衰期（t,1/2,）,速率常数：k,a,k,e,k,10,k,12,k,21,k,M,药时曲线下面积：AUC,0tn,AUC,0,表观分布容积：V,总清除率：Cl,达峰时间：T,max,峰浓度：C,max,稳态血药浓度,：C,SS,药动学基础,6/18/2026,临床药学课件,静注重复给药的血药浓度-时间关系,6/18/2026,临床药学课件,口服重复给药的血药浓度-时间关系,6/18/2026,临床药学课件,口服给药“,首剂加倍,”,药动学基础,6/18/2026,临床药学课件,传统的临床用药,:,将剂量与药理作用强度直接相联系,实际上,:,药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例,药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果,作用部位,(,受体,),组织液中的药物浓度决定药物的药理作用强度,(,受体,),组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡,药物疗效与副反应,更多的取决于血药浓度而非剂量,一、血药浓度与临床效应的关系,6/18/2026,临床药学课件,药理作用与血药浓度的关系特例,苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系,阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系,血药浓度,1020,2030,3040,40,临床效应,有效,眼球震颤,运动失调,精神异常,血药浓度,50100,250,350400,550850,8001100,12501500,16001800,临床效应,镇痛,抗风湿,抗炎,轻度中毒,中度中毒,重度中毒,死亡,6/18/2026,临床药学课件,血药浓度的区域划分,（1）两线,最低有效浓度（MEC）,最高耐受浓度（MTC）,（2）三区,无效区,治疗窗,中毒范围,（3）与治疗用药的关系,6/18/2026,临床药学课件,二、影响血药浓度的因素,药物的体内过程,用药部位入血达到体循环分布、代谢排泄,决定血药浓度的根本因素,：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置能力。,影响血药浓度的因素,：影响药物生物药剂学过程和药代动力学过程的任何因素。总结起来，不外乎药物和机体两大方面,6/18/2026,临床药学课件,1.,药剂方面的因素,药剂方面影响药物的生物利用度，主要影响因素有：,吸收前在胃肠内的崩解程度,吸收后在胃肠黏膜和肝脏的首过代谢,剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程,影响血药浓度的因素,6/18/2026,临床药学课件,2.,机体方面的因素,（1）机体内部因素,1）生理:,性别、年龄、生理周期,2）病理：,胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢感染性疾病,3）遗传：,个体差异、种族差异,4）时间节律：,药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律,（2）环境外部因素,（影响机体内部因素而起作用）,1）物理因素：,气候,2）化学因素,：,葡萄柚汁（,CYP3A4,）茶叶、咖啡（,CYP1A2,）,影响血药浓度的因素,6/18/2026,临床药学课件,三、治疗药物监测的范围,由于药物的临床疗效和毒副反应与其血药浓度密切相关，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，减少不良反应的最有效手段之一。临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行,TDM,呢？答案是否定的。,由于,TDM,的核心思想是实现个体化用药，只有,个体化给药方案有可能达到,个体化给药方案具有实际意义,才有必要实施,TDM,6/18/2026,临床药学课件,1.,适用治疗药物监测的药物,治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如：地高辛，,CSA,。,具有非线性药动学代谢特征，,Ke,与剂量有依赖关系的药物。如：茶碱，苯妥英。,某些长期使用的药物。如氯氮平，,CSA,。,部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素,B,或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。,特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿。,药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起房颤，,CSA,的肾毒性与肾移植的排异反应相似。,特殊治疗。如：,MTX,6/18/2026,临床药学课件,治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药；,有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整；,治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性；,应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血药浓度不能预测药理作用强度时。,2.,排除治疗药物监测的范围,6/18/2026,临床药学课件,第二节 治疗药物监测的实施,6/18/2026,临床药学课件,实施过程五步骤,：申请、取样、测定、数据处理和结果解释。,实施的三类人员,：积极有效地开展治疗药物浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师三方面的密切配合,6/18/2026,临床药学课件,一、申请,1.申请单的作用,将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士具体的采样时间和方法,将病人有关情况告诉给临床药师，以供参考,2.申请单的重要性,护士能否准确采样,临床药师能否正确地分析和判断监测结果,因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物浓度监测申请单,6/18/2026,临床药学课件,病人的基本情况,：包括一般身份项目、所患疾病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能,用药情况,：包括申请监测的药物名称及其用药方法、时程、合并用药等情况,样品情况,：包括取样时间、样品性质等,特殊情况,：代谢酶的基因型等,3.申请单基本项目,6/18/2026,临床药学课件,4.申请目的,需要着重强调的是在提出,治疗药物浓度监,测时，应当明确其目的。,特定的目的应该在申请表中说明，以征求临床药师的意见，确定合理的采样方案。,监测的目的一般有两种,想解决或弄清楚药物治疗方案的合理性问题,想通过监测病人的药动学数据来建立个体化用药方案，或想评价和判断某一治疗方案是否合理等，这类监测事先应做详细调查，并需要制定周密的监测计划，属于研究性的。,常规性目的,想通过监测来了解病人的当前血药浓度水平是否在有效范围内、或是否中毒，以及对需要长期用药的精神病人了解其用药的依从性如何等。,6/18/2026,临床药学课件,6/18/2026,临床药学课件,二、取样,1.,样品性质,(1)血浆,(2)血清,(3)全血,(4)其他：唾液、尿液或脑脊液等,6/18/2026,临床药学课件,2.取样时间,取决于具体监测的药物以及监测所想获取的信息，信息类型包括药效学和药动学两大类,（,1,）药效学信息,：如病人多次服药后出现了一些可能与治疗或毒性有关的症状，为判断是否由药物所致，可分别测定稳态血药,峰浓度,和,谷浓度,（,2,）药动学信息,：了解个体的分布容积和清除率，以此来计算负荷剂量和维持剂量以达到有效的治疗浓度范围,在用药刚开始取血测定主要是估算分布容积,而达到稳态后采样才用于估算清除率,对于某一具体的药物，准确的采样时间，是由药物的剂量形式和半衰期决定,6/18/2026,临床药学课件,3.,取样量及特殊处理,（1）所需样品量：主要与分析测定的方法有关。随着现代化分析仪器的逐渐普及和提高，所需样品量倾向于越来越少，以前需要几毫升，现在几十或上百微升可能已经满足,（2）样品的特殊处理：由监测的药物和后续的分析方法决定，主要是指血液是否需要抗凝、避光或添加保护剂等,6/18/2026,临床药学课件,1.测定对象,（,1,）原型药物,（,2,）游离药物,（,3,）活性代谢物,（,4,）对映体（手性药物）,三、测定,6/18/2026,临床药学课件,2.,测定方法,（,1,）测定方法的要求,精密度：,RSD,10%,好，,15%,可接受，再大不可用,准确度：一般在,80%120%,认为可行,灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。,选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰,（,2,）分析手段的选择,经典的化学分析方法,仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法间的联用。,一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有不同的实验条件,（3）分析方法的质量控制,6/18/2026,临床药学课件,四、数据处理,1.数据处理的重要性,单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓度数值进行进一步的分析处理,2.数据处理的办法,浓度是否达到治疗范围、中毒水平，病人的依从性,测定结果和参考范围,建立个体化给药方案,判断用药方案合理吗,根据血浓度，应用药动力学原理和群体药动学参数，估算个体药动力学参数，再结合病人的生理、病情特点，对给药方案进行评价或合理设计,6/18/2026,临床药学课件,五、结果解释,结果的解释是治疗药物浓度监测整个流程的最后一步，是对整个监测过程和监测结果的总结和评价,临床药师,：临床药师必须具备比较高的医学、药学素质、敏锐的洞察力和比较强的逻辑思维能力。,相关的数据和资料,：包括病人的生理、病理状况，详细的用药情况和与监测药物有关的各种信息（药动学和药效学）。,加强与,临床医生,的合作，因为临床对病人的病情、用药和药效观察比较清楚。必要时也应该访问,病人或其家属,，从临床获得有意义的第一手资料。,6/18/2026,临床药学课件,1.,临床资料的掌握,分类,内容,一般情况,年龄、性别、体重、身高,诊断,所患疾病及主要的临床症状,并发症,指影响药代动力学参数的疾病,肾功能,血清肌酐、尿素氮,肝功能,转氨酶、胆红素、血清蛋白等,蛋白结合,血清蛋白浓度、白/球蛋白比值、脂肪酸等,电解质,血清Na,+,、K,+,、Ca,+,、Mg,+,等浓度，酸碱指标,营养状况,特别的饮食、静脉营养,合并用药,影响药动学参数、生化指标或测定准确度的药物,疗效情况,治疗效果或不良反应,用药情况,测定药物的给药方案,采样情况,采样的准确时间、采样条件,6/18/2026,临床药学课件,2.,药动学资料的掌握,分类,内容,健康人的参数,各项药动学参数,病态时的参数,各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、发热时、血透时的参数,生理变化时的参数,年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数,特殊环境下的参数,物理或化学因素（环境污物、烟、酒、茶等）影响下的参数,6/18/2026,临床药学课件,3.,对血药浓度实际测量值与预期值进行比较,比较结果,可能的原因,实测值预期值,是否按照医嘱用药,制剂的生物利用度偏高,K,比预期的小,Vd,比预期的小,实测值预期值,是否按照医嘱用药,制剂的生物利用度偏低,K,比预期的大,Vd,比预期的大,6/18/2026,临床药学课件,4.,综合上述数据及资料，解释以下问题,确定血药浓度测定值是否为稳态浓度,根据患者资料及群体药动学参数预估个体药动学参数。,运用适当的药动学模型及预估的药动学参数预测血药浓度。,比较实测浓度与预估浓度，如果相符，则认为病人药动学参数的估计是适当的，是否需要调整剂量则取决于实际血药浓度和其他因素，特别是疗效反应。,如果实测浓度与预估浓度不相符，首先检查患者是否按医嘱服药。若是则需要修改药动学参数的预估值，并分析原因。同时给医师解释出现这种差异的可能原因，提出调整剂量的意见。,6/18/2026,临床药学课件,5.,书面报告及主要内容,（,1,）资料,病人姓名、年龄、性别、体重、药品名；正在执行的给药时间表；,本次监测准确的采血时刻；本次血药浓度实测值；,监测药物的参考浓度范围。,（,2,）分析,分析病人药代动力学参数，并与文献资料的比较；,分析血药浓度实测值与预期值的误差情况和引起误差的可能原因（用药时程尚未达到稳态、采样时间安排不当等,）,（,3,）结论,治疗方案是否合适；采样方案是否正确；,如用药方案或采样方案需要改正，应如何改变。,6/18/2026,临床药学课件,个体化给药方案的制定,明确诊断,选择药物及给药途径,确定给药方案,给药,观察临床效果 测定血药浓度,处理数据，求出药动学参数。,必要时根据药动学参数调整给药方案,6/18/2026,临床药学课件,第三节,TDM,分析方法的建立和质量控制,6/18/2026,临床药学课件,一、TDM分析方法的建立,1.建立分析方法前需要了解的事项,-药物的主要理化性质,-药物在体内的状态、代谢及药动学参数,-分析方法应用的目的,6/18/2026,临床药学课件,2.样品的种类、采集和贮存,-,血样,-,尿样,-,唾液,-,其他，如胆汁、组织样品,-,样品贮存的条件和贮存稳定性考察,6/18/2026,临床药学课件,3.测定前样品的处理,（1）生物样品的特点,-样品基质复杂,-浓度低,-浓度变化范围大,-可供分析的样品有限,-样品易变化,-往往要求快速报告分析结果,6/18/2026,临床药学课件,（3）前处理需要考虑的问题,-药物的理化性质,-待测物的浓度范围,-活性代谢物,-药物测定的目的,-样品性质,-分析检测方法,6/18/2026,临床药学课件,（4）前处理方法,去除蛋白,-沉淀剂和变性剂,-酶消化法,-超滤法,6/18/2026,临床药学课件,液液萃取,-萃取原理：被萃取药物在生物样品基质（水相）和萃取溶剂（有机相）之间分配系数差异。,-常用萃取溶剂：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚,-各自特点，注意有机溶剂的毒性,-溶液pH 的调节：对于弱酸性或弱碱性药物，pH值低于或高于其pKa 2以上,药物易于萃取至有机溶剂；,-提取溶剂的选择,-提取技术,-提取溶剂的蒸发浓缩,6/18/2026,临床药学课件,固相萃取,-,原理：,被萃取药物和生物样品基质在萃取柱填料（固相）和洗脱溶剂（液相）之间分配系数差异,-固相萃取柱及固相萃取装置,-,流程：,Waters HLB 柱的基本操作步骤：中性药物：柱活化,平衡,上样,冲洗杂质,洗脱；碱性药物：柱活化,平衡,上样,冲洗杂质,碱冲洗,酸洗脱；酸性药物：柱活化,平衡,上样,冲洗杂质,酸冲洗,碱洗脱。,-,特点：,萃取率高、本底干净、重复性好。,6/18/2026,临床药学课件,固相萃取柱示意图,6/18/2026,临床药学课件,固相萃取一般流程,6/18/2026,临床药学课件,固相萃取一般流程（续）,0.5%,0.5%,6/18/2026,临床药学课件,固相微萃取（SPME）技术,克服了以前传统的样品预处理技术的缺陷，它无需溶剂和复杂装置，能直接从液体或气体样品中采集挥发和非挥发性的化合物，可以直接在GC，GC/MS和HPLC上分析。,6/18/2026,临床药学课件,光谱法,UV,FLU,HPLC,HPCE,GC,TLC,RIA,EIA,FPIA,色谱法,免疫法,微生物法,4.分析方法的建立,6/18/2026,临床药学课件,常用分析方法的检测限,0.1ng/mL 1ng/mL 10ng/mL 100ng/mL 1ug/mL 10ug/mL,GC-MS、HPLC-MS,HPLC-UVD or FLD,GC-ECD,GC-NPD GC-FID,TLC,HPCE IR or UV,IA（RIA EIA PIA FPIA）,6/18/2026,临床药学课件,发展趋势,多种分析手段,仪器联用,系统分析方法,自动化,微量分析,在线分析,6/18/2026,临床药学课件,（1）色谱条件的选择：,固定相：LC-C18 C8 NH,2,CN,2,Si,GC-弱极性、中极性、强极性,流动相：LC-甲醇、乙腈、水、缓冲盐,GC-He,N,2,H,2,检测器：LC-UVD FLD ECD MSD,GC-FID NPD ECD MSD,建立分析方法,6/18/2026,临床药学课件,（2）萃取回收率,（,70%,）,药物自蒸馏水中萃取,-初步确定合适的萃取条件,-考察萃取过程中的试剂,-初步了解被测组分的萃取回收率,药物自血浆中萃取,-确定合适的萃取条件和匹配的色谱条件,-考察被测组分自血浆的萃取回收率,-初步了解可测定的最低血浆药物浓度,6/18/2026,临床药学课件,（3）标准曲线：,线性程度：线性拟合方程,外标法:AreaConc.,内标法:S,Area,/I,Area,Conc,是否需要权重,相关关系,0.99,线性范围：浓度,涵盖所有待测定样品浓度范围,6-8个浓度梯度,6/18/2026,临床药学课件,（4）准确度（回收率）,回收试验：R=M/A,100%,加样回收试验：R=(M-P)/A,100%,要求：,代表性原则：包括低、中、高三个水平的浓度,重 复 原 则：每浓度实验多次3-5次,准 确 原 则：一般浓度 85%-115%,检测限附近 80%-120%,6/18/2026,临床药学课件,（5）精密度：,日内RSD,日间RSD,要求：,代表性原则：包括低、中、高三个水平的浓度,重 复 原 则：每浓度实验多次3-5次,精 密 原 则：一般浓度 RSD,15%,检测限附近RSD,20%,6/18/2026,临床药学课件,（6）检测限（灵敏度）：,LLOD：,限度检验效能指标。反应方法的灵敏度,从背景中获得信号，样品中药物应具有的最低浓度,为S/N=3 时的样品药物浓度,LLOQ：,定量分析效能指标，一般指标准曲线的最低点,在具有一定可靠性的前提下，样品中药物应具有的最低浓度,为RSD,20%，Recovery=80%-120%时的样品药物浓度,6/18/2026,临床药学课件,（7）专属性：,生物基质的影响,药物代谢产物的影响,合并用药的影响,（8）测定实际样品,6/18/2026,临床药学课件,建立体内药物分析方法流程,准备,建立色谱条件,选择内标,建立预处理方法,灵敏度、线性考察,回收率，精密度考察,稳定性、专属性考察,应用,6/18/2026,临床药学课件,1.游离药物,-平衡透析法：半透膜,-超滤法：离心+过滤,-凝胶过滤法：凝胶层析,-超速离心法：超高速离心分层,二、,几类特殊药物分析,6/18/2026,临床药学课件,2.活性代谢物,-指导合理用药,-解释血药浓度与药物效应间的矛盾,-解释和预防某些不良反应,-分析方法在分析母药的基础上改进,3.手性药物,-一些药物的立体异构性与其吸收、分布、转运、生物转化、排泄有密切关系,-与其药效学有密切关系,6/18/2026,临床药学课件,4.生物技术药物,-种类多,-化学性质各异,-存在生物活性问题,-浓度低、生物体液本底干扰严重,-分子量一般大，分离分析难度大,-对分析仪器要求高,-生物质谱的应用,6/18/2026,临床药学课件,1.概念,质量：是反映产品和服务满足明确和隐含需要的能力的特征和特性的总和,质量保证：为满足质量要求所进行的所有活动,TDM质量：准确及时的分析结果、对结果有效充分的解释。,优良实验室管理（GLP）是保证测定质量的关键。,三、治疗药物监测质量保证,6/18/2026,临床药学课件,2.,TDM质量保证体系的建立,（1）室内质控,-实验室内为达到质量要求的操作技术和活动,-包括从收集标本到报告结果的所有活动和步骤,-用统计学方法、连续地评价本实验室工作的可靠程度,-目的在于监控过程，排除所有环节中不良因素,6/18/2026,临床药学课件,室内质控准备工作,-培训工作人员：,良好素质，专业培训，连续性,-建立SOP：操作,规程化,-仪器的检定与校正：天平、量具、分析仪器，,定期校验，专人负责,-质控品的选择：,更换试剂校对,-质控品的正确使用和保存,6/18/2026,临床药学课件,实际操作（,室内质控X-R管理图）,-设定靶值：,确定总平均值X,X,-设定控制限：,确定误差范围R，,2SD；3SD；,-绘制质控图和记录质控结果：,中心线、2SD 警告线、3SD失控线,-质控规则的应用,6/18/2026,临床药学课件,室内质控X-R管理图的使用,-,多数点应在中心线附近,-,点的分布大致为正态分布点的排列未发现有规律和异常,-,连续25个点应全部在管理线内，连续35个点只允许有1个点在 管理线外,-,连续7个点以上，或连续11个点中有10个，或连续20个点中有16个在中心线的同侧要查原因,6/18/2026,临床药学课件,失控情况的处理和原因分析,-失控情况的处理,填写失控报告,分析原因,重作质控样品,确定能否发分析报告,-失控原因分析,试剂过期或污染,校准品或质量控过期,仪器不良,人员操作失误,6/18/2026,临床药学课件,（2）室间质评(EQA),-,目的,由中立机构采用一系列办法客观评价实验室的 结果，目的是建立实验室间的 可比性。,-,作用,改进实验室分析质量提供指南,-,卫生部临床检验中心的TDM室间质评介绍,国内最专业，最权威机构从事室间质评,6/18/2026,临床药学课件,6/18/2026,临床药学课件,6/18/2026,临床药学课件,四,、,几种常见药物TDM,1.抗心率失常药：普萘洛尔，胺碘酮,实例：血浆中胺碘酮浓度测定,-血样采集:稳态谷浓度时点,-分析对象：血浆,-血样处理：乙腈直接沉淀蛋白,-分析检测：HPLC-MS/ESI+,-,治疗浓度范围：500-1500ng,ml,-1,6/18/2026,临床药学课件,2.抗肿瘤药：甲氨喋呤（MTX）,实例：化疗时血浆中氨甲喋呤浓度测定,-血样采集:大剂量冲击化疗后按需采第24h，58h，72h血点,-分析对象：血浆,-血样处理：直接沉淀蛋白，挥干后有机溶剂反提,-分析检测：HPLC-UV,-,治疗浓度范围：,有效血浓度为,1,10,-4,mol,L,-1,，,不产生毒副反应的最佳血药浓度为,24h 4,10,-5,mol,L,-1,6/18/2026,临床药学课件,血浆中MTX分析色谱图,6/18/2026,临床药学课件,3.全血中环胞霉素A（CsA）浓度测定,-血样采集：稳态谷浓度时点或峰浓度时点,-分析对象：全血,-血样处理：按免疫分析的试剂盒要求,-分析检测：荧光偏振免疫分析法,-治疗浓度范围：100-400 ng,ml,-1,6/18/2026,临床药学课件,-,血样采集,:,稳态谷浓度时点,-,分析对象：血浆,-,血样处理：乙醚液,-,液萃取,-,分析检测：,HPLC-UV,-,治疗浓度：,苯巴比妥,10,25,g,ml,-1,苯妥英,10,20,g,ml,-1,卡马西平,4,12,g,ml,-1,4.抗癫痫药物苯巴比妥、苯妥英、卡马西平,6/18/2026,临床药学课件,血浆中苯巴比妥、苯妥英、卡马西平分析色谱图,6/18/2026,临床药学课件,欢迎讨论！,6/18/2026,临床药学课件,