EB病毒感染相关性疾病讲义.ppt

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infection,CAEBV,）,EBV,相关噬血淋巴组织细胞增生症（,Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome,EBV-HLH,），后两种疾病是较为严重的,EBV,感染相关疾病，与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关，预后不良。,二、,EBV,感染的实验室诊断方法,1,、,EBV,特异性抗体检测：抗,EBV-CA,（衣壳抗原）,-IgM,抗体阳性一直是,EBV,相关性,IM,的诊断依据。,机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，随着感染的继续和进展，抗体亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染。有研究报道，,90,以上的原发性急性,EBV,感染病人在临床症状出现,10,天内可检测到抗,EBV-CA-IgG,低亲合力抗体；在病程,30,大后，仍有,50,的病人可以检测到抗,EBV-CA-IgG,低亲合力抗体。结合抗,EBV-NA-IgG,阴性和抗,EBV-CA-IgG,抗体为低亲合力抗体其诊断原发性,EBV,感染的敏感性和特异性为,100,。,2,、嗜异凝集抗体试验：也称“,Monospot”,试验。在,EBV,还未确定为,IM,的病因之前，,1932,年引入临床实践诊断,IM,。当时发现,IM,患者的血清或血浆可以凝集马或绵羊的红细胞。该抗体在病程第,1,2,周出现，持续约,6,个月。在青少年原发性,EBV,感染中其阳性率可达,80,-90,，约,10,的青少年缺乏对嗜异性抗体的阳性反应。小于,5,岁者，很可能阴性。有报道称,50,的,4,岁以下,EBV,感染,IM,患者该试验可为阴性。,3,、,EBV,病毒载量检测：,EBV,载量检测可以鉴别,EBV,健康携带者的低水平复制与,EBV,相关疾病患者高水平活动性感染。活动性,EBV,感染或,EBV,相关肿瘤患者血清或血浆中常有高水平的,EBV-DNA,载量，而,EBV,健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平的,EBV-DNA,载量，其血清或血浆中检测不到,EBV-DNA,。,4,、,EBER,S,原位杂交试验：,EBV,潜伏感染的细胞含有少量的,EBERl,EBER2,（,EBER,S,）转录子，其主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡。该转录子不翻译成蛋白质，每个,EBV,潜伏感染的细胞含有大约,10,6,拷贝,EBER,S,，被认为,EBV,潜伏感染的最好标志物，因此，原位杂交检测肿瘤细胞中,EBER,S,是诊断肿瘤是否,EBV,相关的金标准。,EBV,感染相关疾病的诊断,1,、传染性单核细胞增多症,(IM),IM,是原发性,EBV,感染所致，典型临床三联征为发热，咽峡炎和颈淋巴结肿大，可合并肝脾肿大，外周血异形淋巴细胞增高。,IM,是一良性自限性疾病，多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。,1.1,、临床特点：,1,）发热：约,1,周，重者,2,周或更久，幼儿可不明显。（,2,）咽峡炎：,50,有灰白色渗出物，,25,上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。（,3,）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。（,4,）脾脏肿大：,50,的病例可伴脾大，持续,2,3,周。,(5),肝脏肿大：发生率约,10,15,。（,6,）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。（,7,）其他：,50,病例可有眼睑水肿。,1.2,、诊断指南：（,1,）下列临床症状中的,3,项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大：（,2,）下列,3,条实验室检查中任一项：抗,EBV-CA-IgM,和抗,EBV-CA-IgG,抗体阳性，且抗,EBV-NA-IgG,阴性；抗,EBV-CA-IgM,阴性，但抗,EBV-CA-IgG,抗体阳性，且为低亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。外周血异型淋巴细胞比例,10,。同时满足以上,2,条者可以诊断为,EBV-IM,。,1.3,、治疗原则：,EBV-IM,多数预后良好，以对症治疗为主。（,1,）休息。急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎治疗。（,2,）在疾病早期，可以考虑使用如下抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。此类药物通过抑制病毒多聚酶，终止,DNA,链的延伸。干扰素。在细胞表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白,(AVP),，选择性地阻断宿主细胞。,mRNA,的传递和蛋白合成，使病毒不能复制。（,3,）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（,4,）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生咽喉严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少性紫癜等并发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（,5,）防治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。限制或避免运动，由于,IM,脾脏的病理改变恢复很慢，因此，,IM,患儿尤其青少年应在症状改善后,2,3,个月甚至,6,个月才能剧烈运动。进行腹部体格检查时动作要轻柔。注意处理便秘。,IM,患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。,2,、慢性活动性,EBV,感染,(CAEBV),表现为,IM,症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为,CAEBV,。,CAEBV,预后较差，部分最后并发淋巴瘤。,临床特点：,CAEBV,的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括恶性淋巴瘤、,DIC,、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。,诊断指南：诊断,CAEBV,可参考如下标准：,1,、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：一段来说，下述症状持续,3,个月以上方可诊断,CAEBV,，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎等，,2,、,EBV,病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准,l,条即可诊断,CAEBV,：,(1),血清,EBV,抗体滴度异常增高，包括抗,VCA-IgGl:640,或抗,EA-IgGl:160,，,VCA/EA-IgA,阳性：（,2,）在感染的组织或外周血中检测出,EBER-l,阳性细胞；（,3,）外周血,PBMC,中,EBV-DNA,水平高于,10,2.5,拷贝,/g DNA,，（,4,）受累组织中,EBV-EBER,S,原位杂交或,EBV-LMPl,免疫组化染色阳性：（,5,）,Southern,杂交在组织或外周血中检测出,EBV-DNA,：,3,、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。,1.3,、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案。（,1,）免疫治疗及化疗：（,2,）造血干细胞移植：（,3,）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（,4,）干扰素和细胞因子。可用,或,干扰素和白介素,2,等制剂。,3,、,EBV,相关噬血淋巴组织细胞增多症,(EBv-HLH),噬血淋巴组织细胞增生症,(hemophagocytic lymphohistiocvtosis,HLH),是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，是一种严重威胁患者的过度炎症反应性疾病。本病曾经的,5,年生存率仅,22,，,EBV-HLH,是,EBV,感染诱发的一类,HLH,，是继发性,HLH,中最重要的类型，多见于日本及中国等亚洲人群，其发病机制为,EBV,感染的,CTL,细胞和,NK,细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞,(LGLs),并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。,1.1,、临床特点：,EBV-HLH,的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。,1.2,、诊断指南：,EBV-HLH,的诊断包括,HLH,的诊断和,EBV,感染两个方面。（,1,）,HLH,诊断标准：依据,HLH-2004,方案，以下,8,条有,5,条符合即可诊断,HLH,：发烧；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白,90g/L,，血小板,100109/L,，中性粒细胞,1.0109/L,；高甘油三酯血症和,/,或低纤维蛋白原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；,NK,细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白,500mg/L,：可溶性,CD25(SIL-2R)2400U/ml,。,(2)EBV,感染的证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性,EBV,感染或活动性感染；分子生物学方法包括,PCR,、原位杂交和,Southern,杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测,EBV,阳性。,1.3,、治疗原则：,EBV-HLH,预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（,1,）化学免疫疗法：自,HLH-94,治疗方案应用以来，病人的预后获得很大改善。最新的化学免疫治疗方案是国际组织细胞病协会在,HLH-94,方案基础上修订而成的,HLH-04,方案,14,。该方案包括足叶乙甙,(etoposide,，,VP-16),、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素,A,等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为,40,周。（,2,）骨髓移植治疗：对于发生于家族性,HLH,、,X,性连锁淋巴组织增生症和慢性活动性,EBV,感染的,EBV-HLH,，以及难治性病例，需要进行骨髓移植治疗,15,16,。（,3,）抗,EBV,特异性治疗：阿昔洛韦等抗,EBV,特异性治疗对,EBV-HLH,无效。,奥司他,韦特殊人群的使用,妊娠期妇女,孕产期妇女是流感季甲流的高危人群，对于妊娠及哺乳妇女奥司他韦的过量治疗的安全性仍缺乏相关研究数据，孕妇分级为,C,级。但是，鉴于妊娠感染甲型,H1N1,流感危重症病例的高发病率和死亡率，美国,CDC,相关指南、中国卫生部印发的“孕产期妇女甲流防治指南（试行）”、英国,PHE,相关指南推荐确诊或流感样症状的孕产期妇女尽早使用奥司他韦进行治疗或预防。,说明书这么写的,对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。,对大鼠进行的生育和生育毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。,哺乳期妇女,Wentges-van Holthe 13,等人对哺乳期妇女使用奥司他韦后，从乳汁分泌的奥司,他韦及其活性代谢产物的含量进行了测试。测试结果表明，乳汁中检测到的最大奥司他韦及其代谢产物的含量为,38.2 ng/ml,和,39.5 ng/ml,，如果将其含量全部换算以奥司他韦记则相当于,81.6ng/ml,奥司他韦，婴儿通过乳汁分泌得到奥司他韦的量相当于是每天,0.012 mg/kg,。这个给药量比起每天,2,4 mg/kg,的儿科给药量是非常小的，因此哺乳期妇女使用奥司他韦也是非常安全的。,肾功能不全患者,对肌酐清除率大于,30,毫升,/,分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在,10-30,毫升,/,分钟的患者，推荐使用剂量减少为每次,75,毫克，每日,1,次，共,5,天（流感预防时推荐剂量降低为磷酸奥司他韦,75,毫克隔日,1,次或每日,30,毫克）。不推荐将磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于,10,毫升,/,分钟的患者和严重肾功能衰竭、需定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的用药剂量资料。,肝功能不全患者,用于肝功能不全患者治疗和预防流感时剂量不需要调整。,谢谢！,