复方阿斯匹林片制备.ppt

<p>单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,复方阿斯匹林,乙酰水杨酸部分,依据,90,版药典二部,试液配制,醋酸醋酸钠缓冲液（,PH3.6）：,取,NaAc5.1,克，加冰,HAc20,毫升，再加水稀释至250毫升即得。（根据90版药典）,硫酸铁铵指示液：取硫酸铁铵8克，加水100毫升使溶解，即得。（根据90版药典）,稀硫酸铁铵溶液：取,HCL（9,毫升加至100毫升）后，取本品溶液1毫升加硫酸铁铵指示液2毫升后，再加水适量使成100毫升，即得。（根据90版药典）,酚酞指示液：取酚酞1克加乙醇100毫升使溶解，即得。（根据90版药典）,稀乙醇：取乙醇529毫升，加水稀释至1000毫升，即得。（根据90版药典）,稀醋酸的配制：稀醋酸,30ml,加水,500ml,硫代乙酰胺试液,:,取硫代乙酰胺,4g,加水使成,置冰箱中保存。临用前取混合液（由,1mol/lNaOH,溶液,15ml,，水,50ml,及甘油,20ml,）,5.0ml,加上述硫代乙酰胺溶液,1.0ml,置水浴上加热,20,秒钟,冷却,上即使用。,试液配制,硫酸铜试液：取硫酸铜12.5克，加水稀释成100毫升，即得。,（,根据90版药典）,重铬酸钾试液：取重铬酸钾7.5克，加水使溶解成100毫升，即得。,（,根据90版药典）,稀硫酸试液：取硫酸57毫升加水稀释至1000毫升，即得。,（,根据90版药典）,碳酸钠试液：取水合酸钠12.5克或无水碳酸钠10.5克加水使溶解成100毫升，即得。,（,根据90版药典）,三氯化铁试液：取三氯化铁9克，加水使溶解成100毫升，即得。,（,根据90版药典）,氯化钴试液：取氯化钴2克，加盐酸1毫升，加水溶解稀释至100毫升，即得。,（,根据90版药典）,氯化钠滴定液配制：氢氧化钠（0.1,mol/L),取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6毫升，加新沸的冷水使之成1000毫升，摇匀，标定,（,根据90版药典）,标定,取在105摄氏度干燥恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6克，精密称重，加新沸冷水50毫升，振摇，使其尽量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定液显粉红色。每1毫升的氢氧化钠液（0.1,mol/L),相当于204.2毫克的邻苯二甲酸氢钾，根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量算出本液的浓度，即得。,（,根据90版药典）,乙酰水杨酸原料药检查,性状：,本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸嗅，味微酸，遇湿气即缓缓水解成为水杨酸与醋酸，水溶液显酸性反应,本品在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解,2,鉴别,1,取本品约,0.1g,加水,10ML,，煮沸，放冷，加三氯化铁试液,1,滴，即显紫堇,（合格）,2,取本品约,0.5g,加碳酸钠试液,10,，煮沸,2,分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气,（合格）,溶液的澄清度,取本品0.5,g,加温热至约45摄氏度的碳酸钠试液10,ml,溶解后，溶液应澄清,（合格）,水杨酸,去本品0.1,g,加乙醇1,ml,溶解后,加冷水适量使成50 1,ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液取盐酸溶液(9至100)1,ml,加稀硫酸铁铵指示液2后,在加水适量使成100,ml,1ml,摇匀,30秒钟内如显色,与对照液(精密秤取水杨酸0.1,g,加水溶解后,加冰醋酸1,ml,摇匀,再加水使成1000,ml,摇匀精密量取1,ml,加乙醇1,m,水48,ml,与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1,ml,摇匀,)比较,不得更深(0.1%),（合格）,熔点测定,85版标准熔点为 135度140度,第一次,132136,合格,第二次,134138,合格,第三次,135140,合格,重金属检查法(第一法),取本品1.0,g,加乙醇23,ml,溶液后,加醋酸盐缓冲液(,pH3.5)2ml,依法检查(附录51液第一法)含量金属不的过百万分之十,C=c*v/s=(10*0.00000*1/1.0)*100%,=0.00001,（,合格）,含量测定,取本品约0.4,g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20,ml,溶解后,ml,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠液(0.1,mol/L),滴定.每1,ml,的氢氧化钠液(0.1,mol/L),相当于18.02,mg,的,C9H8o4,（,合格）,含量%=,V*T*F/S,平均含量=105.96%,第一次,m0.4015,V23.70,108.50%,第二次,m0.3999,V24.00,110.31%,第三次,m0.4008,V21.60,99.06%,阿斯匹林制备工艺,一 仪器,烧杯 尼龙筛,二 药品,乙酰水杨酸 非那西丁 咖啡因 淀粉 滑石粉,三 设备,万用电炉 水浴锅 搪瓷方盘 电热恒温干燥箱 单冲压片机 水分快速测定仪 托盘天平,（,一,）,处方,乙酰水杨酸 11.34克,非那西丁 8.1 克,咖啡因 1.25 克,淀粉 3.3 克,17%淀粉浆 4.4 克,滑石粉 2 克,共制50片,片剂的制备过程,2,制法：取非那西丁，咖啡因与2/3量的淀粉混匀加淀粉浆制成均匀的软材，挤压过14目尼龙筛。湿粒置70摄氏度烘箱中干燥，测定含水量，干粒过14目筛整粒。将此颗粒与乙酰水杨酸结晶混匀，加剩余的1/3量淀粉浆和滑石粉后，充分混匀，压片。,五 淀粉浆的制备,冲浆法：淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌成糊状。,复方,APC,中乙酰水杨酸的鉴别,游离的水杨酸检查,：,取本品的细粉适量（约相当于乙酰水杨酸,0.1,克），加无水氯仿,3,毫升，不断搅拌,2,分钟，用无水氯仿湿润的滤纸滤过，滤渣用无水氯仿洗涤,2,次，每次,1,毫升，合并滤液与洗液，在室温下通风挥发至干；残渣用无水乙醇,4,毫升溶解后，移置,100,毫升量瓶中，用少量,5%,乙醇洗涤容器，洗液并入量瓶中，加,5%,乙醇稀释至刻度，摇匀，分取,50,毫升，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液,取盐酸溶液（,9100,）,1,毫升，加硫酸铁铵指示液,2,毫升后，在加水适量使成,100,毫升,1,毫升，摇匀；,30,秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸,0.1,克，置,1000,毫升量瓶中，加水适量至刻度，摇匀，精密量取,1.5,毫升，加无水乙醇,2,毫升与,5%,乙醇使成,50,毫升，在加上述新制的稀硫酸铁铵溶液,1,毫升，摇匀）比较，不得更深（,0.3%,）。,鉴别:,取复方,APC3,片,研细,加乙醚20,ml,浸渍提取,滤过,滤液蒸干，残渣照,乙酰水杨酸项鉴别：,取本品的细粉适量（约相当于乙酰水杨酸,0.1,克），加水,10,毫升，煮沸，放冷，加三氯化铁试液，即紫堇色。,取本品的细粉适量（约相当于乙酰水杨酸,0.5,克），加碳酸钠试液,10,毫升，振摇后，放置,5,分钟，过滤，滤液煮沸,2,分钟，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。,复方,APC,中乙酰水杨酸含量测定,取本品10片，精密称定，研细，备用,精密称取上述细粉适量（约相当于乙酰水杨酸0.4,g），,置于分液漏斗中，加水15,ml,摇匀，用氯仿振摇提取4次（20.10.10与10,ml），,氯仿液用同一份水10,ml,洗涤，合并氯仿液，置于水浴锅上蒸干，残渣照乙酰水杨酸项下的方法测定，即得（每1,ml,的,n/10,氢氧化钠液相当于18.02,mg,的,C9H8O4）,含量的计算：消耗氢氧化钠的,V=18.70ml,显粉红色,含量/片=,V*T*F*W（,平均）/,S,=18.7*（0.1020/0.1000）*18.02*0.2986*0.001/0.9810,=0.1046,mg,含量/片,（,合格）,复方阿斯匹林片剂质量检查,崩解时限：根据1997年版 加入10盐酸 6片药1分钟内全部通过筛网,（合格）,硬度：使用硬度脆碎度测量仪检查 1片,（合格）,重量差异：共50片抽取10片0.3以下重量差异限度正负7.5%0.3225,g0.2775g,精密称定10片为,：,（合格）,1号,2号,3号,4号,5号,6号,7号,8号,9号,10号,0.2948,0.2979,0.3014,0.3071,0.2899,0.3010,0.2987,0.2989,0.2775,0.3189,复方阿斯匹林,咖啡因部分,依据90 版药典二部,试液配制,醋酸钠缓冲液(,PH3.6),取醋酸钠5.1,g，,加冰醋酸20,ml，,再加水稀释至250,ml，,即高氯酸液（0.1,mol/l),HdO4=100.46 10.05g1000ml,配制:取无水冰醋酸(按含水量计算每1,g,水加醋酐5.22,ml）750ml，,加入高氯酸（70-72%,g/g）8.5ml,摇匀,在室温下缓缓滴加醋酐23,ml,边加边摇,加完后再振摇均匀,放冷,加无水冰醋酸适量使成1000,ml,摇匀,放置24小时,若所测供试品易乙酰化,则须用水分测定法(附录40页费休压法)测定本液的含水量,再用水和醋酐反复调节至中本液的含水量为0.01-0.2%,标定:取在105-110干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16,g,精称,加无水冰醋酸20,ml,使溶解,加结晶紫指示液,ld，,用本液缓滴至蓝色,并将滴定结果用空白试验校正。每1,ml,的,HdO4（0.1mol/l),相当于20.42,mg,的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液浓度，即得,HdO4=（V,空-,V,供）,HdO4TF（C,空/,C,理）/,W,供100%,NaOH,试液：取,NaOH,4.3g，,加水使溶解成1000,ml，,即得,稀,Hcl,：,取,Hd234ml，,加水稀释至1000,ml，,即得 本液含,Hd,硫代硫酸钠液(0.,1,mol/l)Na2CO35H2O=248.17 24.82g1000ml,标定:取在120干燥至恒重的基准重铬酸钾0.15,g,精称,置碘瓶中,加水50,ml,溶解,加,KI2g,轻轻振摇使溶解,加稀,H2SO440ml,摇匀,密塞,在暗处放置10,min,后,用水250,ml,稀释用本液滴定至近终点时,加淀粉指示液3,ml,继续滴定至蓝色消失而显亮绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。,每1,ml,的,Na2CO3(0.1mol/l),相当于4.903,mg,的重铬酸钾。根据本液的消耗量与重铬酸钾的取用量，算出本液浓度，即得。,稀硫酸：,取,H2SO457ml，,加水稀释至1000，即得 本液含,H2SO49.510.5%,淀粉指示液：取可溶性淀粉0.5,g,加水5,ml,搅匀后,缓缓倾入100 沸水中,随加随搅拌,继续煮沸2,min,放冷,倾取上层清液,即得.,硫代乙酰胺试液:取硫代乙酰胺4,g,加水使成,置冰箱中保存。临用前取混合液（由1,mol/,lNaOH,溶液15,ml，,水50,ml,及甘油20,ml）5.0ml,加上述硫代乙酰胺溶液1.0,ml,置水浴上加热20秒钟,冷却,上即使用。,硫化氢试液：,H2S,的饱和水溶液,稀醋酸：取冰醋酸60,ml，,加水稀释至1000，即得,碘液：,I=126.90 12.691000ml,配制:取碘13.0,g,加,KI36g,与水50,ml,溶解后,加,淀粉指示液,继续滴定至蓝色消失,并将滴定结果,Hcl3,滴与水适量使成1000,ml,摇匀,用垂熔玻璃滤器滤过.,标定:取在105干燥至恒重的基准,AS2O3,约0.15,g,精称加,NaOH,液(1,mol/l)10ml,微热使溶解,加水20,ml,与甲基橙指示液1滴,加硫酸液(0.5,mol/l),适量使黄色转变为粉红色,加,NaHCO32g,水50,ml,与淀粉指示液2,ml,用本液滴定至溶液显浅蓝紫色。每,1,ml,的碘液(0.1,mol/l),相当于4.946,mg,的,AS2O3。,根据本液的消耗量与,AS2O3,的取用量，算出本液的浓度，即得。,乙酰水杨酸原料药检查,1、性状：,本品为白色或带极微黄绿色，有丝光的针状结晶，无臭，味苦，有风化性，本品在热水或,CHCl3,中易溶在水，乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶,2、鉴别,：取本品的饱和水溶液5,ml，,加碘试液5滴，不生成沉淀，再加稀,HCl3,滴，即生成红棕色沉淀，能在稍过量的,NaOH,试液中溶解。,干燥失重测定法,取供试品,混合均匀(如为较大的结晶,应先速度摇碎使成2,mm,以下的小粒)分取约1,g,或各该药品项下所规定的重,置供试品同样条件下干燥到恒重的扁形称瓶中,精密称定,除另有规定外,照各该样品项下规定的条件下干燥到恒重,从减失的重量和取样可计算供试品的干燥失重供试品干燥的,应平铺在扁形称瓶中,厚度不可超过5,mm,如为疏松物质,厚度不超过10,mm,放入烘箱或干燥器进行干燥时,应将瓶盖取下,置称瓶中或将瓶盖半开进行干燥,取出时,须将盖盖好置烘箱内干燥的供试品应在干燥后取出干燥器中,放冷至室温,然后称定重物,供试品如未达规定的干燥温度即融化时,应先将供试品于较低的温度下干燥至大部分水分除去后,再按规定条件干燥,当用减压干燥器或恒温减压干燥器时,除另有规定外压力在2.67,Kpa(20mmHg),以下,干燥器中常用的干燥剂为无水氯化钙,硅胶或无氧化二磷,恒温减压干燥器中常用的干燥剂为无氧化二磷干燥剂应保持在有效状态.,重金属检查法(第一法),.取50,ml,纳氏比色管两支,甲管中加标温铅溶液一定量与稀醋酸2,ml,后,加水稀释成25,ml;,乙管中取本品0.5,g,加水20,ml,加热溶解后,放冷,加,NaAc,缓冲液2,ml,与水适量成25,ml,甲乙两管分别加硫代乙酰胺试液各10,ml,摇匀,在暗处入10,min,同置白纸上,自上面透视乙管中显出颜色与甲管比较不得更深.,.有关物质,:取本品,加,cdCHCl3-,甲醇(3:2)制成每1,ml,中含20,mg,的溶液,作为供试品溶液,精密量取适量,加上述两种溶液各10,ml,分别点于硅胶,GF254,薄层板上,以正丁醇-丙酮-氯仿浓氨溶液(40:30:30:10)为展开剂,展开后,取出,晾干,在紫外灯(254,nam,),下检查.供试品溶液如显杂质斑点,与对照液的主斑点比较不得更深。,.溶液的澄清度：,取本品11.0,g,加水50,ml,加热煮沸,放冷,溶液应澄清.,含量测定:,取本品约0.15,g,精称,加醋酐-冰醋酸(5:1)的混合液25,ml,微热使溶解,放冷加结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1,mol/l),滴定,到溶液显黄色并将滴定的结果用空白试验校正,每1,ml,的高氯酸液相当于19.42,mg,的,C8H10N4O2,方法:取复方,APC20,片,精称,研细,备用(本品每片含咖啡因应为31.538.,5,mg),复方,APC,中咖啡因的含量测定及鉴别,复方,APC,中咖啡因的含量测定,精50,mg,称上述细粉适量(约相当于咖啡因),加稀硫酸5,ml,振摇数分钟使咖啡因溶解,滤过,滤液置50,ml,量瓶中,滤器与滤渣用水洗涤3次,每次5,ml,合并滤液与洗液,精密加,N/10,碘液25,ml,用水稀释至刻度,摇匀,在约25避光放15分,滤过,弃去初滤液,精密量取续滤液25,ml,用,N/10,硫代硫酸钠液滴定,至近终点时,加用空白试验校正.即得(每1,ml,的,N/20,碘液相当于2.653的,C8H10N4.H2O0,鉴别:,取复方,APC3,片,研细,加乙醚20,ml,浸渍提取,滤过,滤液蒸干,取不溶于乙醚的滤渣,加,CHCl3,浸渍提取2次,每次15,ml,滤过,蒸去氯仿,残渣取5,ml,加碘试液5滴,不发生沉淀,再加稀盐酸3滴,即发生红棕色沉淀,能在稍过量,的,NaOH,试液中溶解,非 那 西 丁,非那西丁原料药含量测定,一、熔点：本品的熔点,134137,度,1,、器材：培养皿、毛细管、玻璃管、,熔点测定管、酒精灯、温度计、,2,、药品：非那西丁、液体石蜡、,3,、试验操作：,（,1,）、熔点管的制备 取一毛细管（内直径 为,0.91.1mm,，长,78cm,）一端用小火封闭。,（,2,）、药品装入，非那西丁,0.10.2g,（,3,）、熔点的测定：,（,4,）、试验结果：经测定非那西丁的熔点测定合格。,第一次,135137,合格,第二次,135138,合格,第三次,134137,合格,二、,鉴别：,粗,称,0.1g,非那西丁加稀盐酸,1ml,，煮沸约,1,分钟后加水,10ml,，放冷，滤过，滴入,N/10,重铬酸钾,液,1,滴，即变紫色，随即变成宝石红色。,配制重铬酸钾试液：,取基准重铬酸钾，在,120,度干燥到恒重后，称取,4.903g,置量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。,三、干燥失重,粗称非那西丁,1g,，再粗称药品与扁形称瓶和精称药品与扁形称瓶。,粗称：,24.5 g,精称：,24.5334g,将精称后的药品与扁形瓶放入电热干燥箱,105,度干燥,3,小时，取出时，须将瓶盖盖好，在烘箱内干燥，粗称与精密测定。,粗称：,24.5g,精称,：,24.2185g,减失重量不大于,0.5%,四、含量测定（用停滴定法）,1,、配制与标定亚硝酸钠溶液,配制：,取亚硝酸钠约,7.2g,，加无水碳酸钠,0.1g,，加水适量使溶解成,1000ml,，摇匀。,制备：,含锌碘化钾淀粉指示液的白瓷板,100ml,水,+,碘化钾（,3g20ml,）取,5ml,，与氧化锌溶液（,1g5ml,）,10ml,煮沸，加淀粉混悬液（马铃薯淀粉,3g+,可溶性淀粉,2g+,水,30ml,，搅匀制成随加随搅拌，继续煮沸,2min,，放冷。,2,、过程：,（,1,）、取亚硝酸钠,7.2g+,无水碳酸钠,0.1g,，加水至,1000ml,（,2,）、精称对氨基苯磺酸,0.2070g+30ml,水,+2ml,浓氨试液,+,盐酸（,1 2)10ml,搅拌,（,3,）、用亚硝酸钠溶液滴定（,2,），得亚硝酸钠溶液消耗体积为,11.53g,根据公式计算得出：,C=m/v*M/1000=0.10366mol/L,该亚硝酸钠溶液的标定浓度约为,0.1mol/L,复方阿斯匹,林,非那西丁,依据,90,版药典二部,熔点测定,一、熔点：本品的熔点,134137,度,1,、器材：培养皿、毛细管、玻璃管、,熔点测定管、酒精灯、温度计、,2,、药品：非那西丁、液体石蜡、,3,、试验操作：,（,1,）、熔点管的制备 取一毛细管（内直径 为,0.91.1mm,，长,78cm,）一端用小火封闭。,（,2,）、药品装入，非那西丁,0.10.2g,（,3,）、熔点的测定：,（,4,）、试验结果：经测定非那西丁的熔点测定合格。,第一次,135137,度,第二次,135139,度,第三次,134137,度,二、,鉴别：,粗称,0.1g,非那西丁加稀盐酸,1ml,，煮沸约,1,分钟后加水,10ml,，放冷，滤过，,滴入,N/10,重铬酸钾液,1,滴，即变紫色，随即变成宝石红色。,配制重铬酸钾试液：,取基准重铬酸钾，在,120,度干燥到恒重后，称取,4.903g,置量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。,三、干燥失重,粗称非那西丁,1g,，再粗称药品与扁形称瓶和精称药品与扁形称瓶。,粗称：,24.5 g,精称：,24.5334g,将精称后的药品与扁形瓶放入电热干燥箱,105,度干燥,3,小时，取出时，须将瓶盖盖好，在烘箱内干燥，粗称与精密测定。,粗称：,24.5g,精称：,24.2185g,减失重量不大于,0.5%,（合格）,四、含量测定（外指示剂法）,1,、配制与标定亚硝酸钠溶液,配制：,取亚硝酸钠约,7.2g,，加无水碳酸钠,0.1g,，加水适量使溶解成,1000ml,，摇匀。,制备：,含锌碘化钾淀粉指示液的白瓷板,100ml,水,+,碘化钾（,3g20ml,）取,5ml,，与氧化锌溶液（,1g5ml,）,10ml,煮沸，加淀粉混悬液（马铃薯淀粉,3g+,可溶性淀粉,2g+,水,30ml,，搅匀制成随加随搅拌，继续煮沸,2min,，放冷。,2,、过程：,（,1,）、取亚硝酸钠,7.2g+,无水碳酸钠,0.1g,，加水至,1000ml,（,2,）、精称对氨基苯磺酸,0.2070g+30ml,水,+2ml,浓氨试,液,+,盐酸（,1 2)10ml,搅拌,（,3,）、用亚硝酸钠溶液滴定（,2,），得亚硝酸钠溶液消耗体积为,11.53g,根据公式计算得出：,C=m/v*M/1000=0.10366mol/L,该亚硝酸钠溶液的标定浓度约为,0.1mol/L,复方乙酰水杨酸片剂中非那西丁的含量测定,取本品,20,片，精密称定，研细备用。,精密称定取上述细粉适量（约相当于非那西丁,0.3g,）精,0.3038g,，直椎形瓶中，加稀硫酸,25ml,，缓缓加热回流,40,分钟，放冷至室温，将析出的水杨酸过滤，滤渣与椎形瓶用盐酸溶液（,1 2,）,40ml,，分数次洗涤，每,5ml,，合并滤液与洗涤液，加溴化钾,3g,，溶解后，将滴定管尖端插入液面下约,2/3,处，在不低于,20,度的室温下，用,0.1mol/L,亚硝酸钠溶液迅速滴定，用少量的水将滴定管尖端洗净，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至玻璃棒蘸取少量的溶液，在含锌碘化钾淀粉指示液的白瓷板上划过，立即显蓝色的条痕，停止滴定，,3,分钟后，在蘸取少许溶液，去划一次，如仍立即显蓝色条痕，即已为至终点,(,即每,1ml,的,M/10,亚硝酸钠液相当于,17.92mg,的,C10H13O2N),含量%=,V*T*F/S,平均含量=,99.32%,试验仪器,量筒 锥形瓶 蒸发皿 烧杯 玻璃棒 滴管 称量瓶 滴瓶 试管 容量瓶 电炉子 托盘天平 石棉网 广口瓶 铁架 漏斗 乳钵 层析槽,B,形管铁架,实验药品,盐酸 氯酸钾 丙酮 浓氨水 醋酸钠 冰醋酸 三氯化铁 中性乙醇 无水乙醇 稀硫酸,高氯酸 指示液 酚酞 结晶紫,</p>