慢乙肝临床诊断指南演示.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢乙,(Yi),肝,临床诊断指南,第一页，共九十三页。,指,(Zhi),南内容,术语,流行病学和预防,自然史及发病机制,HBV,感染的诊断,(Duan),HBV,感染的治疗,待解决的问题,第二页，共九十三页。,推,(Tui),荐意见的证据等级和推,(Tui),荐等级,级别,详细说明,证据级别,A,高质量,进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心,B,中等质量,进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响,C,低质量,进一步研究很有可能影响该疗效评估结果,且该评估结果很可能改变,推荐等级,1,强推荐,充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；,2,弱推荐,证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定性,或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等,更倾向于较低等级的推荐,本指,(Zhi),南中的证据等级分为,A,、,B,和,C,三个级别,推荐等级分为,1,和,2,级别（根据,GRADE,分级修订）,第三页，共九十三页。,一、术,(Shu),语,慢性,HBV,感染,(chronicHBVinfection),HBsAg,和（或）,HBVDNA,阳性,6,个月以上。,2,慢性乙型肝炎,(chronichepatitisB),由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾,(Ji),病。可以分为,HBeAg,阳性,CHB,和,HBeAg,阴性,CHB,。,3 HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,(HBeAgpositivechronichepatitisB),血清,HBsAg,阳性、,HBeAg,阳性、,HBVDNA,阳性,ALT,持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。,第四页，共九十三页。,一、术,(Shu),语,4 HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,(HBeAgnegativechronichepatitisB),血清,HBsAg,阳性,HBeAg,阴性,HBVDNA,阳性,ALT,持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。,5,非活动性,HBsAg,携带者,(inactiveHBsAgcarrier),血清,HBsAg,阳性,HBeAg,阴性,HBVDNA,低于检测下限,1,年内连续随访,3,次以上,每次至,(Zhi),少间隔,3,个月,ALT,均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数,(HAI),评分,4,或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,第五页，共九十三页。,一、术,(Shu),语,6,乙型肝炎康复,(resolvedhepatitisB),既往有急性或,CHB,病史,HBsAg,阴性,HBsAb,阳性或阴性,抗,-HBc,阳性,HBVDNA,低于最低检测限,ALT,在正常范围。,7,慢性乙型肝炎急性发作,(acuteexacerbationorflareofhepatitis),排除其他肝损伤因素后,ALT,升至正常上限,（,ULN,）,10,倍以上。,8,乙型肝炎再活动,(reactivationofhepatitisB),在,HBVDNA,持续稳定的患者,HBVDNA,升高,2log,10,IU/mL,或者基线,HBVDNA,阴性者由阴性转为阳性且,100IU/mL,缺乏基线,HBVDNA,者,HBVDNA20000IU/mL,。往往,再次出现,肝脏炎症坏死,ALT,升高。常常发生,(Sheng),于非活动性,HBsAg,携带者或乙型肝炎康复者中,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。,第六页，共九十三页。,一、术,(Shu),语,9 HBeAg,阴转,(HBeAgclearance),既往,HBeAg,阳性的患者,HBeAg,消失。,10 HBeAg,血清学转换,(HBeAgseroconversion),既往,HBeAg,阳性的患者,HBeAg,消失、出,(Chu),现抗,-HBe,。,11 HBeAg,逆转,(HBeAgreversion),既往,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性的患者再次出现,HBeAg,。,1,2,组织学应答,(histologicalresponse),肝脏组织学炎症坏死降低,2,分,无肝,纤维化评分的增高；或,按,Metavir,评分,纤维化评分降低,1,分。,第七页，共九十三页。,一、术,(Shu),语,完全应答,(Completeresponse),持续病毒学应答且,HBsAg,阴转或伴有抗,-HBs,阳转。,1,4,临床治愈,(Clinicalcure),：,持续病毒学应答且,HBsAg,阴转或伴有抗,-HBs,阳转、,ALT,正常、肝组织学轻微或无病变。,1,5,原发性无应答,(,Primarynonresponse),核苷,（酸）,类药物,（,nucleos(t)ide analogs,NAs,）,治疗依从性良好的患者,治疗,12,周时,HBVDNA,较,(Jiao),基线下降幅度,1log,10,IU/mL,或,24,周时,HBVDNA,较基线下降幅度,2log,10,IU/mL,。,第八页，共九十三页。,一,(Yi),、术语,1,6,应答不佳或部分病毒学应答,(suboptimalorpartialvirologicalresponse),Nas,抗病毒治疗中,依从性良好的患者,治疗,24,周时,HBVDNA,较基线下降幅度,2 log,10,IU/mL,但仍然可以检测到。,病毒学应答,(virologicalresponse),治疗过程中,血清,HBVDNA,低于检测下限。,病毒学突破,(virologicalbreakthrough),Nas,治疗,依从性良好的患者,在未更改治疗的情况,(Kuang),下,HBVDNA,水平比治疗中最低点上升,1,个,log,值,或一度转阴后又转为阳性,并在,1,个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无,ALT,升高。,第九页，共九十三页。,一、术,(Shu),语,1,9,病毒学复发,(,Viralrelapse),获得病毒学应答的患者停药后,间隔,1,个月两次检测,HBVDNA,均,2000IU/mL,。,2,0,临床复发,(,Clinicalrelapse),病毒学复发并且,ALT,2xULN,但应排除其他因素引起的,ALT,增高。,2,1,持续病毒学应答,(,sustainedoff-treatmentvirologicalresponse),停止治疗后血清,HBVDNA,持续低于检测下,(Xia),限。,第十页，共九十三页。,一、术,(Shu),语,2,2,耐药,(Drugresistance),检测到和,HBV,耐药相关的基因突变,称为基因型耐药,(Genotypicresistance),。,体外实验显示抗病毒药物敏,(Min),感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐,药,(Phenotypicresistance),。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药,(Crossresistance),。至少对两种不同类别的核苷,(,酸,),类似物耐药,称为多药耐药,(multidrugresistance),。,第十一页，共九十三页。,二、流行病,(Bing),学和预防,（一）,流行病学,据世界卫生组织报道,全球约,20,亿人曾感染,HBV,其中,2.4,亿人为慢性,HBV,感染者,每年约有,65,万人死于,HBV,感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌,(HCC),。全球肝硬化和,HCC,患者中,由,HBV,感染引起的比例分别为,30%,和,45%,。,我国肝硬化和,HCC,患者中,由,HBV,感染引起的比例分别为,60%,和,80%,。由于乙型肝炎疫苗免疫,急性,HBV,感染明显减少,以及感染,HBV,人口的老龄化,再加上抗病毒治疗,(Liao),的广泛应用,近年,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。,第十二页，共九十三页。,二、流行病学和预,(Yu),防,（一,(Yi),）,流行病学,第十三页，共九十三页。,（一）,流行,(Xing),病学,二、流行,(Xing),病学和预防,2006,年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国,159,岁一般人群,HBsAg,携带率为,7.18%,。据此推算,我国现有慢性,HBV,感染者约,9300,万人,其中慢性乙型肝炎患者约,2000,万例。,2014,年全国,129,岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,14,岁、,514,岁和,1529,岁人群,HBsAg,流行率分别为,0.32%,、,0.94%,和,4.38%,。,第十四页，共九十三页。,二,(Er),、流行病学和预防,（一）,流行病学,HBV,主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。,由于对献血员实施严格的,HBsAg,和,HBVDNA,筛查,经输血或血液制品引起的,HBV,感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。,母婴传播主要发生在围产期,多为在分娩时接触,HBV,阳性母亲的血液和体液传播,随着乙型肝炎疫苗联,(Lian),合乙型肝炎免疫球蛋白,(HBIG),的应用,母婴传播已大为减少。与,HBV,阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染,HBV,的危险性增高。,第十五页，共九十三页。,5,岁,(Sui),以下人群,HBsAg,阳性率降至,1%,以下,Liang XF,et al.Vaccine 2009;,27:65507,这些数,(Shu),字的变化反映了中国慢性乙型肝炎控制的最新的结果,也是一个伟大的成就,中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区。,二、流行病学和预防,第十六页，共九十三页。,二、流行病学和预,(Yu),防,（一）,流行病学,HBV,不经呼吸道和消化道传播,因此,日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作,(,包括共用计算机等办公用品,),、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液,(Ye),暴露的接触,不会传染,HBV,。流行病学和实验研究未发现,HBV,能经吸血昆虫,(,蚊、臭虫等,),传播。,第十七页，共九十三页。,（二）预防,1,、,乙型肝炎疫苗预防,2,、,意,(Yi),外暴露后预防,3,、,对患者和携带者的管理,4,、,切断传播途径,二、流行病学和,(He),预防,第十八页，共九十三页。,（二）预防,1,、,乙型肝炎疫苗预防,接种乙型肝炎疫苗是预防,HBV,感染的最有效方法。,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿,其次为婴幼儿,15,岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、,HBsAg,阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内,(Nei),注射毒品者等）。,乙型肝炎疫苗全程需接种,3,针,按照,0,、,1,、,6,个月程序,即接种第,1,针疫苗后,间隔,1,个月及,6,个月注射第,2,及第,3,针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后,24h,内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌,儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。,二、流行病学,(Xue),和预防,第十九页，共九十三页。,（二）预防,1,、,乙型肝炎疫苗预防,单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为,87.8%,。对,HBsAg,阳性母亲的新生儿,应在出生后,24 h,内尽早（最好在出生后,12h,）注射,HBIG,剂量应,100IU,同时在不同部位接种,10g,重组酵母乙型肝炎疫苗,在,1,个月和,(He),6,个月时分别接种第,2,和第,3,针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果。,新生儿在出生,12h,内注射,HBIG,和乙型肝炎疫苗后,可接受,HBsAg,阳性母亲的哺乳。,HBVDNA,水平是影响,HBV,母婴传播的最关键因素。,HBVDNA,水平较高,(106U/ml,）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示,对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物,可使孕妇产前血清中,HBVDNA,水平降低,提高新生儿的母婴阻断成功率。,二、流行病学和预,(Yu),防,第二十页，共九十三页。,（二）预防,1,、,乙型肝炎疫苗预防,对,HBsAg,阴性母亲的新生儿可用,10g,重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；,对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为,10g,重组酵母乙型肝炎疫苗或,20g,仓鼠卵巢细胞（,CHO,）重组乙型肝炎疫苗；,对成人建议接种,3,针,20g,重组酵母乙型肝炎疫苗或,20gCHO,重组乙型肝炎疫苗。,对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量（如,60g,）和针次；对,3,针免疫程序无应答者可再接种,1,针,60g,或,3,针,20g,重组酵母乙型肝炎疫苗,并,(Bing),于第,2,次接种乙型肝炎疫苗后,12,个月检测血清中抗,-HBs,如仍无应答,可再接种,1,针,60g,重组酵母乙型肝炎疫苗。,接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续,12,年,因此,一般人群不需要进行抗,-HBs,监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗,-HBs,监测,如抗,-HBs10mIU/mL,可给予加强免疫,。,二、流行病,(Bing),学和预防,第二十一页，共九十三页。,（二）预防,2,、,意外暴露后预防,当有破损的皮肤或黏膜意外暴露,HBV,感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理：,1),血清学检测：,应立即检测,HBVDNA,、,HBsAg,、抗,-HBs,、,HBeAg,、抗,-,HBc,、丙氨酸转氨酶（,ALT,）和天门冬氨酸转氨酶（,AST,）,并在,3,个,(Ge),月和,6,个月内复查。,2),主动和被动免疫：,如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗,-HBs,阳,性者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型,肝炎疫苗,但抗,-HBs2,预示患者已经发生肝硬化。,APRI,计算公式为,(AST/ULN)100/PLT(109/L),。,2,、,FIB-4,指数：,基于,ALT,、,AST,、,PLT,和患者年龄的,FIB-4,指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。,FIB4=,（年龄,xAST,）,（血小板,xALT,的平方根）。,第三十八页，共九十三页。,六、肝纤维化非侵袭性诊,(Zhen),断,3.,瞬时弹性成像（,TE,）：,优势,：,操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进,展性肝纤维化或早期肝硬化,。,临床应用：肝硬度测定值（,LSM,）,胆,(Dan),红素正常没有进行过抗病毒治疗者,1,）,LSM 17.5kPa,诊断肝硬化,2,）,LSM12.4kPa,（,ALT2,正常值上限时为,10.6kPa,）可诊断为进展性肝纤维化,3,）,LSM10.6kPa,可排除肝硬化可能,4,）,LSM9.4kPa,可诊断显著肝纤维化,5,）,LSM7.4kPa,可排除进展性肝纤维化,6,）,LSM7.4,9.4kPa,患者如无法决定临床决策,考虑肝穿刺活组织检查。,第三十九页，共九十三页。,六、肝纤维化非侵袭性诊,(Zhen),断,转氨酶及胆红素均正,(Zheng),常者,1,）,LSM12.0kPa,诊断肝硬化,2,）,LSM9.0kPa,诊断进展性肝纤维化,3,）,LSM9.0kPa,排除肝硬化,4,）,LSM6.0kPa,排除进展性肝纤维化,5,）,LSM6.0,9.0kPa,者如无法决定临床决策,考虑肝穿刺活组织检查,第四十页，共九十三页。,影像学检查,(Cha),的主要目的是监测,CHB,的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断,HCC,。可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、,CT,和磁共振成像（,MRI,）等检查。,（一）腹部超声,(US),检查,（二）电子计算机断层成像（,CT,）,（三）磁共振（,MRI,或,MR,）,七、影,(Ying),像学诊断,第四十一页，共九十三页。,八、,病,(Bing),理学诊断,肝组织活检的目的,：,是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。,慢性乙型肝炎的病理学特点是：,不同程度的汇管区及其周围炎症,浸润的炎细胞以单个核细胞为主,主要包括淋巴细胞及少数浆,(Jiang),细胞和巨噬细胞,炎细胞聚集常引起汇管区扩大,并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎,旧称碎屑样坏死。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡,并可见毛玻璃样肝细胞,肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等,凋亡肝细胞可形成凋亡小体,随炎症病变活动而愈加显著。,纤维化分,4,期（详见,P35,表格）。,免疫组化染色法可检测肝组织内,HBsAg,和,HBcAg,的表达。如临床需要,可采用核酸原位杂交法或,PCR,法行肝组织内,HBVDNA,或,cccDNA,检测,慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期,推荐采用国际上常用的,METAVIR,评分系统。,第四十二页，共九十三页。,H&E,染色病理切,(Qie),片,中,(Zhong),度慢性乙型肝炎,肝腺泡内炎症较明显,界面炎症向腺泡内发展成,P-P,桥和,P-V-P,桥,肝小叶,P,P,V,中央静脉,肝细胞索,门管区,八、,病理学诊断,第四十三页，共九十三页。,八,(Ba),、,病理学诊断,肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预,(Yu),后和监测治疗应答。,慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期,推荐采用国际上常用的,METAVIR,评分系统。,第四十四页，共九十三页。,METAVIR,评分系统,-,组织学,炎症活,(Huo),动度,评分,八、,病,(Bing),理学诊断,界面炎,小叶内炎症坏死,炎症活动度,组织学活动度评分,*,（,Histologicactivity,A,）,0,（无）,0,（无或轻度）,0,（无）,0,1,（中度）,1,（轻度）,0,2,（重度）,2,（中度）,1,（轻度）,0,1,1,1,2,2,2,（中度）,0,1,2,2,2,3,（重度）,3,（重度）,0,1,2,3,*,组织学活动度,A=,界面炎,+,小叶内炎症坏死,第四十五页，共九十三页。,病变,分值,纤维化分期（,Fibrosis,F,）,无纤维化,0,汇管区纤维性扩大,但无纤维间隔形成,1,汇管区纤维性扩大,少数纤维间隔形成,2,多数纤维间隔形成,但无硬化结节,3,肝硬化,4,八,(Ba),、,病理学诊断,METAVIR,评分系,(Xi),统,纤维化分期,评分,第四十六页，共九十三页。,九,、临床诊,(Zhen),断,既往有乙型肝炎病史或,HBsAg,阳性超过,6,个月,现,HBsAg,和（或）,HBVDNA,仍为阳性者,可诊断为慢性,HBV,感染。根据,HBV,感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临,(Lin),床和辅助检查结果,可将慢性,HBV,感染分为：,（一）,慢性,HBV,携带者,（,二,）,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,（,三,）,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,（四）,非活动性,HBsAg,携带者,（五）,隐匿性慢性乙型肝炎,（六）,乙型肝炎肝硬化,第四十七页，共九十三页。,九,、临床,(Chuang),诊断,（一）,慢性,HBV,携带者,多为年龄较轻的处于免疫耐受期,(Qi),的,HBsAg,、,HBeAg,和,HBVDNA,阳性者,1,年内连续随访,2,次以上均显示血清,ALT,和,AST,在正常范围,肝组织学检查无病变或病变轻微。,（,二,）,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,血清,HBsAg,阳性,HBeAg,阳性,HBVDNA,阳性,ALT,持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。,（,三,）,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,血清,HBsAg,阳性,HBeAg,持续阴性,HBVDNA,阳性,ALT,持续或反复异常,或肝组织学有肝炎病变。,第四十八页，共九十三页。,九,、临床诊,(Zhen),断,（四）,非活动性,HBsAg,携带者,血清,HBsAg,阳性、,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性或阴性,HBVDNA,低于检测下限,1,年内连续随访,3,次以上,每次至少间隔,3,个月,ALT,均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（,HAI,）评分,60%,。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,第五十一页，共九十三页。,十、治,(Zhi),疗目标,最大限度地长期抑制,HBV,复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达,(Da),到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、,HCC,及其它并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求,CHB,的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg,消失,并伴有,ALT,复常和肝脏组织学的改善。,如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期,维持病毒学应答（,HBVDNA,检测不到）。,基本的终点,HBeAg,阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT,复常,并伴有,HBeAg,血清学转换；,HBeAg,阴性患,者,停药后获得持续的病毒学应答和,ALT,复常。,满意的终点,HbeAg,阳性与,HBeAg,阴性患者,停药后获得持久的,HBsAg,消失,可伴或不伴,HBsAg,血清学转换。,理想,的终点,第五十二页，共九十三页。,十一、抗病毒,(Du),治疗的适应症,抗病毒治疗的适应症主要根据血清,HBVDNA,水平、血清,ALT,和,(He),肝脏疾病严重程度来决定,同时结合患者年龄、家族史和,(He),伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对,HBeAg,阳性患者,发现,ALT,水平升高后,建议观察,3-6,个月,如未发生自发性,HBeAg,血清学转换,才建议考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：,（,1,）,HBVDNA,水平：,HBeAg,阳性患者,HBVDNA20000IU/mL,（相当于,10,5,拷贝,/ml,）,HBeAg,阴性患者,HBVDNA2000IU/mL,（相当于,10,4,拷贝,/ml,）,（,2,）,ALT,水平：,一般要求,ALT,持续升高,2ULN,（超过,3,个月）；,如用干扰素治疗,一般情况下,ALT,应,10ULN,血清总胆红素应,2ULN,；,第五十三页，共九十三页。,十一、抗病毒治疗的适,(Shi),应症,对持续,HBVDNA,阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者疾病进展风险较大,可考虑给予抗病毒治疗：,（,1,）存在明显的肝脏炎症（,2,级以上）或纤维化,特别是肝纤维化,2,级以上。,（,2,）,ALT,持续处于,(Yu),1ULN,至,2ULN,之间,特别是年龄大于,30,岁者,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗,。,（,3,）,ALT,持续正常（每,3,个月检查一次,持续,12,个月）,年龄大于,30,岁,伴有肝硬化或肝癌家族史,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。,（,4,）存在肝硬化的客观依据时,无论,ALT,和,HBeAg,情况,均建议积极抗病毒治疗。,注意,在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的,ALT,升高,也应排除应用降酶药物后,ALT,暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其,AST,水平可高于,ALT,此时可将,AST,水平作为主要指标。,第五十四页，共九十三页。,十,(Shi),二、,普通,IFN-,和,PegIFN-,治疗,普通干扰素,(IFN-),和聚乙二醇化干扰素,(PegIFN-),用于治疗慢性乙型肝炎。,（一）干扰素,治疗的方案及疗效,普通,IFN-,治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效,PegIFN-,相较于普通,IFN-,能取得更高的,HBeAg,血清学转换率、,HBVDNA,抑制及生化学应答率。,有研究显示延长,PegIFN-,疗程至,2,年可提高治疗应答率,但考虑延长治疗带来的更多副作用和经济,(Ji),负担,从药物经济,(Ji),学角度考虑,现阶段并不推荐延长治疗。,第五十五页，共九十三页。,（,二,）,PegIFN-,与,NAs,联合或序贯治疗,(Liao),同步联合,PegIFN-,与,NAs,的治疗方案较,PegIFN-,单药在治疗结束时,HBeAg,转换、,HBsAg,清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势,但未显著改善停药后的持久应答率。,使用,NAs,降低病毒载量后联合或序贯,PegIFN-,的方案,较,NAs,单药在,HBeAg,血清学转换及,HBsAg,下降方面有一定的优势。,十,(Shi),二、,普通,IFN-,和,PegIFN-,治疗,第五十六页，共九十三页。,（,三,）,IFN-,抗病毒疗效的预测因素,治疗前的预测因素,：,HBeAg,阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受,PegIFN-,治疗,HBeAg,血,(Xue),清学转换率更高：,1,）,HBVDNA2x10,8,IU/ml;,2,）,高,ALT,水平；,3,）,基因型为,A,或,B,型；,4,）,基线低,HBsAg,水平；,5,）,肝组织炎症坏死,G2,以上；,HBeAg,阴性慢乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答,的因素。,有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者,(,包括青少年患者,),、,希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病,毒治疗的患者,可优先考虑,PegIFN-,治疗。,十二、,普通,(Tong),IFN-,和,PegIFN-,治疗,第五十七页，共九十三页。,十二、,普通,IFN-,和,(He),PegIFN-,治疗,（,三,）,IFN-,抗病毒疗效的,(De),预测因素,治疗过程中的预测因素,：,1,）,HBeAg,阳性,慢乙肝患者治疗,24,周,HBsAg,和,HBVDNA,的定量水平是治疗,应答的预测因素。,接受,PegIFN-,治疗,24,周,HBsAg1500IU/ml,继续单药治疗至,48,周可获得较高的,HBeAg,血清学转换率。,24,周,HBsAg,定量仍大于,20,000IU/mL,建议停止,PegIFN-,治疗,改,用,NAs,治疗。,2,）,HBeAg,阴性,慢乙肝患者治疗过程中,HBsAg,的下降、,HBVDNA,水平是,停药后持续病毒学应答的预测因素,。,12,周治疗后,HBsAg,未下降且,HBVDNA,较基线下降,2Log10IU/ml,应考虑停止,PegIFN-,治疗,具体请参见,“,抗病毒治疗推荐意见,”,。,第五十八页，共九十三页。,（四）,干扰素的不良反应及其处理,1,、,流感样症候群表现为发热、头痛、肌痛和乏力等,可在睡前注射,IFN-,或在注射的同时服用解热镇痛药。,2,、,一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数,0.7510,9,/L,和（或）血小板,5010,9,/L,应降低,IFN-,剂量；,1-2,周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数,0.510,9,/L,和（或）血小板,2510,9,/L,则应暂停使用,IFN,。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子,(G-CSF),或细胞粒巨噬细胞集落刺激因子,(GM-CSF),治疗。,3,、,精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用,IFN,必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。,4,、,自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。,5,、,其他少见的不良反应包括肾,(Shen),脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。,十,(Shi),二、,普通,IFN-,和,PegIFN-,治疗,第五十九页，共九十三页。,（五）,IFN-,治疗的禁忌证,IFN-,治疗的绝对禁忌证：,妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史,(,具有精神分裂症或严重抑郁,症等病史,),、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性,疾病、伴有严重感染,视网膜疾病,心衰,慢性阻塞性肺部等基础疾病。,IFN-,治疗的相对禁忌证,：,甲状腺疾病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中,性粒细胞计数,1.010,9,/L,和,(He),（或）血小板计数,5010,9,/L,。,十二、,普通,(Tong),IFN-,和,PegIFN-,治疗,第六十页，共九十三页。,十三、,NAs,治疗和,(He),监测,（一）五种,NAs,药物疗效,抗,HBV,核苷（酸,(Suan),）类似物药物有,5,种,：,1,、,恩替卡韦,2,、,替,诺福韦,3,、,替比夫,定,4,、,拉米夫,定,5,、,阿德福韦酯,第六十一页，共九十三页。,十三、,NAs,治疗和监,(Jian),测,化,学名,疗效和耐药,不良反应,恩替卡韦（,ETV,）,高病毒学应答,耐药性低,严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告,替诺福韦酯（,TDF,）,高病毒学应答,耐受性良好,长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生,替比夫定（,LdT）,抗病毒效果优于拉米夫定,耐药率低于拉米夫定,部分患者肌酸激酶（,CK,）升高,有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报告,拉米夫定（,LAM）,较高病毒学应答,随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高,不良反应较少,阿德福韦酯,(,ADV),抗病毒效果相对较弱,5,年耐药发生率为,11%,轻度肌酐升高者,长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生,NAs,耐药和不良反,(Fan),应比较,第六十二页，共九十三页。,耐药种类,推荐药物,LAM,或,LdT,耐药,换用,TDF,或加用,ADV,ADV,耐药,之前未使用,LAM,换用,ETV,或,TDF,治疗,LAM/LdT,耐药时出现对,ADV,耐药,换用,TDF,或,ETV+ADV,ETV,耐药,换用,TDF,或加用,ADV,发生多药耐药突变（,A181T+N236T+M204V,）,ETV,联合,TDF,或,ETV+ADV,十三、,NAs,治疗和,(He),监测,NAs,耐药挽救治疗,(Liao),推荐,第六十三页，共九十三页。,十四、,抗病毒治疗推荐意见及随,(Sui),访管理,（一）,抗病毒治疗推荐意见,1,、,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,在,HBV,感染自然史中,部分,ALT,升高的,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者在随访过程中随着肝内炎症,(Zheng),活动的减轻,可出现自发的,HBeAg,血清学转换,ALT,恢复正常。,对于,ALT,升高的,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者建议先观察,3-6,个月,如未发生自发性的,HBeAg,血清学转换且,ALT,持续升高,再考虑开始抗病毒治疗,。,第六十四页，共九十三页。,药物选择：,推荐意见,(Jian),5,：,对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或,Peg-lFN,(A1),。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照,“,路线图,”,概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生,(A1),。,推荐疗程：,推荐意见,6,：,核苷（酸）类药物：建议总疗程至少,4,年,在达到,HBVDNA,低于检测下限、,ALT,复常、,HBeAg,血清学转换后,再巩固治疗至少,3,年（每隔,6,个月复查一次）仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发,(B1),。,推荐意见,7,：,普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为,1,年,但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型,A,型和,D,型患者,若经过,12,周聚乙二醇干扰素治疗未发生,HBsAg,定量的下降,建议停止治疗。对于基因型,B,型和,C,型患者,若经过,12,周聚乙二醇干扰素治疗,HBsAg,定量仍大于,20,000IU/mL,建议停止治疗。无论哪种基因型,若经过,24,周治疗,HBsAg,定量仍大于,20,000IU/mL,建议停止治疗,(B1),。,十,(Shi),四、,抗病毒治疗推荐意见及随访管理,第六十五页，共九十三页。,2,、,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,HBeAg,阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确,且停药后肝炎复发,(Fa),率高,因此治疗疗程宜长。,药物选择：,推荐意见,8,：,对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或,Peg-lFN,(A1),。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照,“,路线图,”,概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生,(A1),。,推荐疗程：,推荐意见,9,：,核苷（酸）类似物：建议治疗达到,HBsAg,消失且,HBVDNA,检测不到,再巩固治疗,1,年半（经过至少,3,次复查,每次间隔,6,个月）仍保持不变时,可考虑停药,(B1),。,推荐意见,10,：,干扰素类：推荐疗程,1,年,但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过,12,周聚乙二醇干扰素治疗未发生,HBsAg,定量的下降,且,HBVDNA,较基线下降,30Kg,按成人剂量）,10,11,0.15,11,14,0.20,14,17,0.25,17,20,0.30,20,23,0.35,23,26,0.40,26,30,0.45,30,0.5,替诺福韦（年龄,12,岁）,35,300,儿童使用核苷（酸）类药的推荐,(Jian),剂量,十五、特殊人群抗,(Kang),病毒治疗推荐意见,第八十四页，共九十三页。,（十）,肾,功能,损害患者,核苷（酸）类似物抗病毒,(Du),治疗是,HBV,相关肾小球肾炎治疗的关键,推荐使用强效、低耐药的药物。,NAs,多数以药物原型通过肾脏清除,因此,用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和,/,或剂量调整,具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的,CHB,患者,应尽可能避免应用,ADV,或,TDF,。有研究提示,LDT,可能具有改善,eGFR,的作用,但其机制不明。对于存在肾损害风险的,CHB,患者,推荐使用,LDT,或,ETV,治疗,。,十,(Shi),五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,第八十五页，共九十三页。,十五,(Wu),、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见,12,：,经过规范的普通,IFN-,或,PegIFN-,治疗无应答的患者,可以选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下,对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗,(A1),。,推荐意见,13,：,对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查,HBsAg,、抗,(Kang),-HBc,和,HBV,DNA,并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理,包括预防性抗病毒治疗和临床监测,(A1),。,第八十六页，共九十三页。,十,(Shi),五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见,14,：,对于,HBV,合并,(Bing),HIV,感染者,若,CD4+T,淋巴细胞,500/l,时,无论慢性乙型肝炎处于何种阶段,均应开始,ART,优先选用,TDF,加,LAM,或,TDF,加,FTC,(A1),。,推荐意见,15,：,对,HBsAg,阳性或,HBV,DNA,阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用,NAs,抗病