洁净等级和洁净空调-对无菌万级及非无菌药品的洁净要求.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,资料整理:金田科瑞,*,洁净,等,级,和,洁净,空调,-,对无菌万级及非无菌药品的洁净要求,资料整理:金田科瑞,提出的问题,系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级,区”的管理,介绍美国、欧盟的洁净区分级管理,资料整理:金田科瑞,国内外洁净区标准研讨,欧、美和,WHO,标准回顾,基本概念,标准介绍,发展趋势,非无菌药品,我国现有标准的误区,万级无菌,更衣室,HVAC-,检漏和风速测试,资料整理:金田科瑞,英制标准中把,1,立方英尺中直径,0.5m,的,微粒数作为洁净级别的级别，,100,级，指每,立方英尺中的粒子数有,100,个。,1,米,=3.28,英尺,1,米,3,=35.29,英尺,3,公制级别以立方米中微粒对数命名，如,M3.5,相当于英制中的,100,级,级别、定义及概念,资料整理:金田科瑞,我国,GMP,与国际间差距,中文字数用计算机统计，欧盟,GMP,通则不包括原料药,显而易见，我国,规范,篇幅过短,中外,GMP,篇幅比较（中文字数）,分类,通则,无菌药品,小计,WHO GMP,2.6,1,万,3.6,万,EU GMP,2,1,万,3,万,FDA CGMP,2,7,万,9,万,中国,GMP,0.74,0.15,万,1,万,资料整理:金田科瑞,FDA,无菌药品,GMP,指南,行业指南,无菌制造工艺生产,无菌药品的,CGMP,5,万字,行业指南,人用药厂及兽药厂上报,灭菌工艺验证指南,2,万字,资料整理:金田科瑞,欧、美无菌药品,GMP,CGMP,无菌药品,7,万字（,5,万,+2,万）,欧盟无菌药品,1,万字,2005-09-21,有增补版，与,FDA2004-09,标准已经一致,中国无菌药品,0.15,万字,无菌万级的由来,对非无菌药品的环境要求,欧盟无菌药品,GMP,附录,资料整理:金田科瑞,洁净区悬浮粒子分类系统对照表,WHO,（,GMP,）,美国,（,209E,）,美国,（习惯分类）,ISO/TC,（,209,）,EEC,（,GMP,）,A,M3.5,100,ISO 5,A,B,M3.5,100,ISO 5,B,C,M4.5,10 000,ISO 7,C,D,M6.5,100 000,ISO 8,D,资料整理:金田科瑞,USP28,引用了,209E,、,ISO,对洁净级别划分标准,范围,级 别 名 称,0.5m,电,子,工,业,国际制,(,公,),美国惯用,(,英,),粒子数,/m,3,粒子数,/ft,3,M1,10.0,0.283,M1.5,1,35.3,1.00,M2,100,2.8,M2.5,10,353,10.0,M3,1 000,28.3,制,药,工,业,M3.5,100,3 530,100,M4,10 000,283,M4.5,1 000,35 300,1 000,M5,100 000,2 830,M5.5,10 000,353 000,10 000,M6,1000 000,28 300,M6.5,100 000,3 530 000,100 000,M7,10 000 000,28 3000,资料整理:金田科瑞,USP28,洁净级别标准表,药典标准中有关键区提法。,FDA,无菌制造工艺生产的无菌药品,CGMP,指南要求：关键区正常情况,不得检出菌。,表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法,24-30cm,2,区域,级别,浮游菌,cfu/m,3,表面菌*,手套*,衣服*,关键区,M3.5,100,3,3,3,5,控制区,M5.5,10 000,20,5,10,地,10,20,控制区,100 000,100,资料整理:金田科瑞,关键区,指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的,环境区域。,在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点,以层流方,式送风,，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况,下，风速在,27 m/min(1,20,),，即,0.45 m/S(1,20,),就已足够。,多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大,FDA recommend conducting nonviable particle,monitoring with a remote counting system,远程空气粒,子监控系统（,CGMP,摘录）,FDA CGMP-2004-09-,摘录,资料整理:金田科瑞,FDA,对洁净区的设置,FDA,建议，整个无菌灌装室可设定为,100,级（,ISO5,，企业在灌装间满布高效过滤器）,无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态,1,万级（,ISO 7,）,企业可将此区域设为,1000,级（,ISO6,）,次重要的区域，如设备清洁，则可为,10,万级（,ISO8,）,资料整理:金田科瑞,可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在,209E,及,ISO,标准中，均无风速、换气次数及微生物指标,美国制药行业的洁净区标准收载入,USP,在,2004,年,9,月无菌工艺指南中有层流的要求,除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区,有气流组织风速的要求,悬浮粒子动态连续监控的要求,须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控,美国的,洁净,度标准,资料整理:金田科瑞,欧盟,GMP 2002,微粒指标,A,级风速为：,0.36-0.54m/s,（指导值）,级别分动态及静态；,5m,：,1,应视作不检出；,2005,年,9,月,21,日修改，考虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为,5.0m,0.5-5.0m,5.0m,A,3 500,0,3500,0,B,3 500,0,350 000,2 000,C,350 000,2 000,3 500 000,20 000,D,3 500 000,20 000,不作规定,不作规定,资料整理:金田科瑞,WHO GMP-2002,说明,-1,生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经,15-20,分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。,药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表,2,中的,A,级动态标准,灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。,资料整理:金田科瑞,WHO GMP-2002,说明,-2,A,级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为,0.45,20,m/s,（指导值）。,B,、,C,、,D,换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于,20,次,/,小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。,指标中用,0.5-5.0m,，因接近,5m,的大微粒占的比例比较小，对测试数据影响不大，总体上看，,WHO,还是低于欧洲标准,资料整理:金田科瑞,级别,b,空气样,CFU/m,3,沉降碟,(,90mm),CFU/4,小时,接触碟,(,55mm),CFU/,碟,5,指手套,CFU/,手套,A,3,3,3,3,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,WHO GMP 2002,微生物限度,WHO,的,A,区的微生物指标均为,3,个菌,欧美的标准均为,1,，意在不得检出,最难点是操作人员手套及工作服,资料整理:金田科瑞,a),强调动态监控，标准与产品质量直接相关,b),关键区（高风险区）有风速及气流组织要求,c),对关键作业采用双重安全措施,B,A,级,d),欧盟和,CGMP,指南中，关键区微生物不超,1CFU/m,3,，其实是不得检出，这是无菌药品生产企业实际执行的标准。,国际,GMP,对洁净度基本要求,资料整理:金田科瑞,欧盟标准的四大难点,A,区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标,5 Pa,高效过滤,中效过滤,低噪音风机,循环回风,242,4510%RH,30 Pa,空气,帘膜,百级层流,B,区,/,万级无菌区,万级区,回风,百级无菌区与,-,无菌万级,检漏,资料整理:金田科瑞,无菌制造工艺车间平面示意图,-,国际,WHO,标准,冻,干,冷却,准备,preparation,轧盖,capping,暂存？,目检,inspection,缓冲,容器具,清洁,cleaning,配制,Prepa.,暂存,瓶子,暂存,称量,dispensing,原料,存放,更,-1,更,-2,更,-3,更,-6,更,-5,更,-4,更,-1,更,-2,更,-3,办公室,office,中控,in-proc,备件,spareparts,维修,贴签,labeling,缓冲,包装材料,Pack.material,成品,冷藏,过滤,filtration,走 廊,人流,灭,菌,脱包,PB,PB,HT,PB,洗瓶灭菌,Tunnel sterilizer,暂存,holding,灌封,Filling,灭菌？,更,衣,灭,菌,资料整理:金田科瑞,设计的误区,-,示例,万级区,资料整理:金田科瑞,不符合,WHO-GMP,带来的麻烦,几个问题,1,、药液接收？,2,、灌装：有套筒式罩，洁净度？,3,、,半压塞传输？,4,、轧盖,10,万级，标准偏低，,现欧盟要求为,100,级,冻干机房,配液,过滤,接,收,灌装,腔室,器具灭菌,胶塞灭菌,小瓶 洗灭,洁具,轧盖,？,人员,10,万级,1,万级,10,万级,无菌,衣,？,资料整理:金田科瑞,进包装,-,万级区方式,-,简,生产,人员,脱衣换鞋,物,料,穿,衣,洗手,M,衣柜,脱洗,穿,压差,表,万级称量,缓冲,临时,人员,往包装,往万级更衣室,资料整理:金田科瑞,进万级生产区及洗衣,脱衣鞋,脱衣鞋,穿袜衣,穿袜衣,洗衣房,缓冲,工艺走廊,万级,走,廊,单独脱鞋？后缓冲室？,洗衣房的设置方式？,资料整理:金田科瑞,万级更衣及洗衣,-,简,缓冲主要,为洗衣设,脱衣、脱鞋,洗手,穿万级衣鞋,脱衣、脱鞋,洗手,穿万级,衣 鞋,缓冲,万级洗衣房,万,级,工,艺,走,廊,资料整理:金田科瑞,10,万级区更衣示例,洗衣烘干,洁具间,十万级,存储区,脱衣换鞋,脱衣换鞋,洗手,洗手,穿衣,穿衣,手消毒,整衣,洗衣？,换鞋？,传递？,对产品质量,的意义？,资料整理:金田科瑞,HVAC,检漏及风速测试,百级层流与百级乱流比较,高效过滤器的检漏,风速测试,资料整理:金田科瑞,送风速度和换气次数,达到动态洁净度标准，须一定的条件,换气次数，,单位：次,/,小时,总送风量,房间体积,风速，,层流要求,0.45,（,120%,）米,/,秒,折算,-,比较：,二者有级别差异（,比较,）,以高效送风替代层流是没有理由的,SVP,灌装随意取消层流也是不安全的,资料整理:金田科瑞,层流与高效送风比较,设高效过滤器的面积为,1,米,2,，从送风口到被保护面的距离为,2.5,米，按送风速度,0.45,米,/,秒计,每小时送风量相当的换气次数：,0.45,米,/,秒,3600,秒,1,米,2,=1620,米,3,1620m,3,（,1m,2,2.5m,）,=648,次,/,小时,乱流,100,级，一般,30-50,次,/,小时,层流百级,-,乱流百级：天壤之别,1,米,2.5,米,工作面,0.45,米,/,秒,return,资料整理:金田科瑞,单向流,/,层流,将脏空气置换,乱流,-,紊流,将脏空气稀释,0,.,3,6,m/s,气流方式及影响,资料整理:金田科瑞,DOP,（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（,d=0.3m,3500,个,/,升,),检查过滤介质、密封垫是否有泄漏,操作方法：,过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含,80,100,微克的,DOP,气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于,0.3m,3,/min,。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面,50,100mm,。,高效过滤器（,HEAP,）性能试验,资料整理:金田科瑞,下游侧,0.3m,和,0.5m,粒径分别,310,-4,与,110,-4,，作合格论,如某点读数的窜透率,0.01,，说明该点,有泄漏，应修补,累计修理面积总面积的,5%,时，过滤器应,报废。,检漏评价,资料整理:金田科瑞,DOP-1,DOP,发生仪,DOP,检测仪探头,高效过滤器检漏：,DOP,测试仪,资料整理:金田科瑞,DOP-2,用氮气压缩,气溶胶粒子风管,DOP,Deoctylphthalate,邻苯二甲酸二辛酯,PAO,Ploy-alpha-olefin,聚,-,烯烃,资料整理:金田科瑞,DOP-Man,产生粒子：,0.3,上游浓度：,百万级,高效过滤器应达到的滤除率：,99.97,穿透率：,0,一些企业采用拆除中效过滤器测试法,资料整理:金田科瑞,风速测试,风罩,顶棚,测口,仪器：,热球风速仪,精度,0.01m/s3%,量程,030m/s,，集风罩。,方法,用集风罩住送风口，,测出风口平均风速,资料整理:金田科瑞,取,15,分钟内测量的风速平均值，,按不同位置编记录测定值，计算平均风速。,评估标准,垂直单向流面风速,v0.35m/s,水平单向流面风速,v0.45m/s,注,:,仅当单向空气流微粒数目符合,100,级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到,100,级。,数据处理,资料整理:金田科瑞,Thanks for,:,www.gd-,资料整理:金田科瑞,