第七章镇痛药1.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章 阿片样镇痛药（,Opioid,Analgesics）,学习要求：,掌握盐酸吗啡的结构和性质。,了解吗啡的结构修饰和结构改造,。,了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替啶的结构、性质和药效。,了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介,）,镇痛药选择性抑制痛觉中枢，可使疼痛减轻或消除，这类药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉性副作用，又称麻醉性镇痛药。,镇痛药分类,根据来源不同，可分为三大类,：,从植物中提出的,生物碱类，,如吗啡，是从阿片中提出的生 物碱的主要成分。,合成及半合成,镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰而发展起来的。,内源性阿片样肽类,。,第七章 阿片样镇痛药（,Opioid,Analgesics）,成瘾性：,本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐药性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。,镇痛药的管理：,依据国家颁布的麻醉药品管理条例进行管理。,第七章 阿片样镇痛药（,Opioid,Analgesics）,第七章,阿片样镇痛药（,Opioid,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类,罂粟,阿片是罂粟未成熟的浆果中浆汁的干燥物,阿片中含有,吗啡,10-20%,可待因,4%,蒂巴因,0.8%,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类,自古人们就知道阿片（,Opium,）,有镇痛止咳等功效，并在,1805,年德国人,Sertirner,从阿片中提取分离得到纯品吗啡（,Morphine,）。,吗啡是一种具有悠久药用历史的镇痛药，在,1925,年阐明了吗啡的结构。,1952,年全合成的成功得到了证实,。,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类,吗啡（,Morphine),最大的缺点：,容易成瘾和抑制呼吸中枢,吗啡分子的结构,左旋体吗啡作用于,u,阿片受体，有镇痛、镇咳等生理活性,.,右旋体无镇痛及其他生理活性。,吗啡分子的结构：,吗啡分子是由,5,个环稠和而成,，,A,、,B,、,C,、,D,、,E,环；,吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关,。,C5,、,C6,、,和,C14,上的氢与乙胺链,（,D,环，成椅式构象）,成顺式,；,B/C,环互成顺式；,C/D,环互成反式；,C/E,环互成顺式；,A,环与,B,、,C,、,E,均成顺式。也就是说乙胺链是突出于其他环平面之上的。,A,B,C,D,E,盐酸吗啡（,Morphine Hydrochloride,）,化学名：(5,6)-7,8-,二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物,(5,6)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride,trihydrate,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类,吗啡及其盐的性质：,盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油，几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳，具左旋性，,mp.,约为200，熔融同时分解。,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类,吗啡及其盐的性质：,不稳定，易被氧化,稳定性与溶液的,pH,有关,酸性条件下稳定（,pH=4,最稳定）,中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）,吗啡及其盐的性质：,分子重排：,吗啡及其盐的性质：,与亚硝酸钠反应：,酸性条件,Morphine,NaNO,2,，,NH,3,H,2,O,碱性,黄棕色,此反应可用于检查,Codeine,中的杂质，因,Codeine,不发生该反应,吗啡（,morpine,）的体内代谢,吗啡为,阿片,受体激动剂，为中枢神经系统抑制。,具有镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛，还可作麻醉辅助药。,本品的主要毒副作用是,连续使用可产生成瘾性，依赖性，一旦停药可产生戒断综合症。,纳洛酮为,阿片,受体拮抗剂用于解救阿片类药物的中毒。,磷酸可待因（,codeine phosphate),化学名：（,5,，,6,）,-7,，,8-,二脱氢,-4,，,5-,环氧,-3-,甲氧基,-17-,甲基吗啡喃,-6-,醇磷酸盐半水合物。,性状：,稳定性：,制备：,C3,上一个酚羟基,可酰化、醚化（烷基化）、酯化；,二、早期对吗啡的结构修饰,吗啡分子中可被修饰的部位：,C6,上一个醇羟基,（仲醇）可酯化、醚化、氧化；,C7-C8,之间有双键,可被还原,C4-C5,之间有一氧桥,可断链,N17,上一个甲基,可被替换。,可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。,1）,C3,位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低,。,如：可待因（,Codeine，7-3）,和乙基吗啡(,Ethylmorphine，7-4)，,其镇痛作用是吗啡的1/10，成瘾性较小，临床主要用于镇咳。,2）,C6,位醇羟基烷基化镇痛作用增强，但毒性增强，,不能药用。,如异可待因,3）C3,位酚羟基，,C6,位醇羟基都酯化，则镇痛作用强于吗啡。但更易于成瘾。,如海洛因,(,Heroin,，,7-6),，,C3,、,C4,都用乙酸酯化而得。镇痛作用强于吗啡。,海洛因,1874,年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁用的毒品。,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、,早期对吗啡的结构修饰,4）,C7-C8,双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮,得到氢吗啡酮(,Hydromor,-,phinone，7-7）,镇痛作用为,Morphine,的8-10倍。,还有羟吗啡酮（,Oxycodone，7-8），,是氢吗啡酮分子中的14位引入羟基得到。镇痛作用强于吗啡，但毒副作用也增强。,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、,早期对吗啡的结构修饰,氢吗啡酮3位酚羟基甲基化得氢可酮（,Hydrocodone，7-9）；,羟吗啡酮的,3,位酚羟基甲基化得氢考酮（,Oxycodone,，,7-10,），,两种药物的镇痛作用弱吗啡,5),6),阿片受体的部分激动剂,（拮抗占据优势）。,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、,早期对吗啡的结构修饰,只有,N-,苯乙基去甲吗啡（7-11）例外，,其镇痛作用为吗啡的14倍,总结：,对吗啡分子结构改造后获取的药物，一般来讲镇痛活性与毒性相平行,Morpine,的光学异构体中哪个具有生理活性,?,Morpine,分子可以修饰的基团有哪些,?,?,左旋,Morpine,具有镇痛和镇 咳的活性,Morpine,分子可以修饰的部位,:,吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。,1929,年开始，对吗啡分子进行结构简化，找出有效结构部分，发展了合成镇痛药。,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂,三、合成镇痛药（,u,受体激动剂）,合成镇痛药,（,u,受体激动剂）按化学结构主要为六类：,（一）吗啡喃类,（二）苯吗啡喃类,（三）,哌啶类（包括,4-,苯基哌啶、,4-,苯氨基哌啶类）,（四）氨基酮类,（五）氨基四氢萘类,（六）环己烷衍生物,（一）吗啡喃类,吗啡化学结构中去掉,4,，,5,醚链之后称为吗啡喃。,N-,甲基吗啡喃,（,N-Methylmorphinan,，,7-30,）,镇痛作用弱，在其,结构中引入3-羟基，左旋体,左非诺（,levorphnol，7-31）,镇痛效果是吗啡的4倍。,它们均是,u,受体激动剂。,N-,甲基吗啡喃,左非诺,镇痛活性是吗啡的,4,倍,(,一,),第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂,三、合成镇痛药（,u,受体激动剂）,(,二)苯吗喃类,化学结构为吗啡喃分子中进一步去除,C,环。,但,C,环裂开后需在原处保留小的烷基作为环,C,的残基，保持与吗啡相似的构型，这样镇痛作用增强。,喷他佐辛（,Pentazocine,镇痛新，7-34），,为,u,受体的弱拮抗剂，,k,受体激动剂，具激动-拮抗双重作用，成瘾性很小。,同类药物还有：非那左辛和氟痛新。,P176,苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。,C,环的残基以,键连接，在,B,环的环平面之下，既保持了,B/D,环互成反式，也即乙胺基链凸出整个环平面。,喷他佐新,非那左新,氟痛新,对氟丁酰苯,(,二),（三）哌啶类（,Piperidines,）,1939,年在研究类似阿托品的解痉药中，发现,哌替啶（度冷丁，,Pethidine,Dolantin,）,不但有解痉作用，还有镇痛作用，结构也较吗啡简单，可以看作是吗啡,A、D,环类似物（7-12、7-13）。,分析比较哌替啶和吗啡的结构,化学结构有相似的地方,但哌替啶的结构简化,哌替啶与吗啡一样为典型的,u,受体激动剂，镇痛作用为吗啡的,1/6,1/8，,成瘾性比吗啡低。,在哌啶环的,3,位上引入甲基得到：,哌替啶,阿法罗定,倍他罗定,（,Prodine,，,7-14,）（,Prodine,，,7-15,）,阿法罗定（,Prodine,，,7-14,）,镇痛作用与吗啡相当，起效快，作用时间短，产物收率高，应用于临床。,倍他罗定（,Prodine,，,7-15,）,镇痛作用强于吗啡,5,倍。,当哌替啶结构中哌啶环上的,N,甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强。,匹米诺定,（,Piminodine,，,去痛定）,在苯基和哌啶之间插入,N,原子，得到,4-,苯胺基哌啶类，镇痛作用更强。,其中,芬太尼（,fentany,，,7-18,）,镇痛作用比吗啡强,80-100,倍。,芬太尼,（,fentany,，,7-18,）,在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基或烷氧基团（,4,，,4,二取代的哌啶衍生物），,1,位引入杂环，镇痛作用更好。,如,阿芬太尼（,Alfentanil,，,7-20,）,和舒芬太尼（,Sufentanil,，,7-21,）,阿芬太尼（,Alfentanil,，,7-20,）,舒芬太尼（,Sufentanil,，,7-21,）,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂,三、合成镇痛药（,u,受体激动剂）,（三）哌啶类（,Piperidines,）,典型代表药物,哌啶类（,u,受体激动剂）,盐酸哌替啶,（,pethidine,hydrochloride),化学名：,1-,甲基,-4-,苯基,-4-,哌啶甲酸乙酯盐酸盐（,1-methyl-4-phenyle-4-piperidinecarboxlic,ethyle,ester,hydrochlorride,),别名：度冷丁（,dolantin,),外观、,嗅味,溶解性、,熔点、,吸湿性、,化学稳定性（遇光，水溶液，酸碱作用）,碱化（碳酸钠试液）游离出,Pethidine,，初呈油滴状，放置后逐渐凝固成固体，,Pethidine,hydrochloride,盐酸哌替啶为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，易吸潮，遇光易变黄。,Mp.186-190,。,盐酸哌替啶,水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，生成黄色结晶性三硝基苯酚哌替啶盐沉淀，,该沉淀的,mp.188-191,。,盐酸哌替啶,水溶液用,NaCO,3,试液碱化后，有油滴状的哌替啶生成，放置后渐渐凝固成固体。,盐酸哌替啶如,放置时间过长或遇光，易变黄，并有少量哌替啶游离，,故,需检查溶液的澄清度与颜色。,哌替啶的结构中虽有酯键，但,由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。,Pethidine,hydrochloride,合成,苯乙腈,双,(-,氯乙基,),甲胺,1-,甲基,-4-,苯基,-4-,氰基哌啶,1-,甲基,-4-,苯基哌啶甲酸,(,哌替啶酸,),Pethidine,的代谢,R=,葡萄糖醛酸,哌替啶酸无镇痛活性,去甲基哌替啶几无镇痛活性且消除慢,哌啶类镇痛药的构效关系：,哌替啶存在两种构象：,1,）,4,位苯环处于直立键（,7-25,）,2,）,4,位苯环处于平伏键（,7-26,）,哌啶类药物的镇痛活性与其构象有关,苯环处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象。,为什么,苯环处于平伏键的构象,是哌啶类药物镇痛的,活性构象,呢？,在生理,pH,下，哌啶环上,N,原子被质子化而带正电,同时根据波谱学和量子化学的研究表明，正电荷也分布在与,N,相连的,C,原子上。,因此苯环取平伏键，酯键取直立键时更有利于静电引力的稳定作用。,活性构象：,药物与受体结合，发挥药效的构象称为活性构象。,盐酸哌替啶（,Pethidine,Hydrochloride,哌替啶的镇痛作用只有吗啡的,1/10,，,有效时间维持不长，对呼吸中枢虽有抑制，但对人的咳嗽中枢无明显的影响。,临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、术后和癌症晚期等引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。,本品成瘾性比吗啡弱，不良反应较少。但连续服用可致成瘾性。,枸橼酸芬太尼,（,fentanyl,citrate),化学名：,N-,苯基,-N-1-(2-,苯乙基）,-4-,哌啶基,丙酰胺枸橼酸盐,N-phebyl-N-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinylpropanamide citrate),枸橼酸芬太尼为白色结晶性粉末，味苦。易溶于热异丙醇，溶于甲醇，略溶于水和氯仿。水溶液显酸性。,阿片,受体激动剂枸橼酸芬太尼（,Fentanyl,Citrate）,枸橼酸芬太尼,水溶液加三硝基苯酚试液，生成黄色沉淀，,该沉淀,mp.173-176。,枸橼酸芬太尼,水溶液加甲醛硫酸试液显红色。,芬太尼为,阿片受体纯激动剂，对,阿片受体的选择性高，亲和力强，,因此为强效镇痛药，,镇痛作用比吗啡强,100,倍。,高效，短时。,临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛。亦可用于麻醉前给药及诱导麻醉。,fentanyl,citrate,的合成,合成路线,1,：先合成,-,，再连接,，问题？,合成路线,2,：先合成,-,，再连接,，更合理,fentanyl,citrate,的合成,椅式构象,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂,三、合成镇痛药（,受体激动剂）,(,四,),苯基丙胺类（,Phenylpropylamines,）,也称氨基酮类。,美沙酮（,Methadone）,(,+,)-6Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-Hetanone,，,临床用其盐酸盐,（,methadone hydrochloride),。,6,1,2,3,4,5,7,美沙酮分子中存在着手性碳，有旋光异构体,。,左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，供药用的为外消旋体,。,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（,u,受体激动剂）,美沙酮为,受体激动剂，镇痛效果比吗啡、哌替啶强。,特点：,可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症略轻。,因此可用作戒毒药。,但毒性较大，有效剂量与中毒量比较接近，安全度小。,第七章 镇痛药（,Analgesics）,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂,三、合成镇痛药（,u,受体激动剂）,美沙酮的构效关系与活性构象：,羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子形成静电吸引，使得美沙酮分子构象与,哌替啶相似。,：,+,第二节,阿片样,拮抗剂和,阿片样激动剂,/,拮抗剂,一、阿片受体及其拮抗剂,具有吗啡一样选择性抑制痛觉中枢的镇痛药（包括吗啡衍生物及其合成代用品，还有多肽类物质）总称为,阿片样镇痛药。,吗啡的镇痛作用与其立体结构严格相关，也即具立体结构特异性，并且吗啡有特异的拮抗剂,纳洛酮（,naloxone,),、纳曲酮,(,naltrexome,),。,第二节,阿片样,拮抗剂和,阿片样激动剂,/,拮抗剂,一、阿片受体及其拮抗剂,回忆受体拮抗剂的概念,：,上述事实说明,吗啡等药物是与特定结构的受体部位结合，从而激动受体产生镇痛作用,目前的研究表明，,所有脊椎动物都存在着能和吗啡等镇痛药（阿片样镇痛药）结合的作用点,受体（阿片受体）。,阿片受体被分为3种亚型：,受体、,受体、,受体。,阿片受体位于人体（包括脊椎动物）的什么部位呢？,第二节,阿片样,拮抗剂和,阿片样激动剂,/,拮抗剂,一、阿片受体及其拮抗剂,阿片受体位于人体（包括脊椎动物）的脑部和脊椎组织中。,受体激动剂、,受体激动剂即我们前面叙述的吗啡样镇痛药物,，目前已用于临床。,受体激动剂为多肽类，即是内源性阿片样肽类，由于不能很好的在中枢神经系统内分布，目前并没有用于临床，尚有待开发。,第二节,阿片样,拮抗剂和,阿片样激动剂,/,拮抗剂,一、阿片受体及其阿片样拮抗剂,受体激动剂,（吗啡、哌替啶、美沙酮、可待因、左非诺、芬太尼）,受体拮抗剂,（,纳洛酮（,naloxone,),、纳曲酮,(,naltrexome,),喷他佐辛（,Pentazocine,镇痛新，7-34），,为,u,受体的弱拮抗剂，,k,受体激动剂，具激动-拮抗双重作用，成瘾性很小。,烯丙吗啡（,nalorphine,，,u,受体拮抗剂、,k,受体激动剂,受体拮抗剂（,烯丙吗啡（,nalorphine,）、,纳洛酮（,naloxone,),、纳曲酮,(,naltrexome,),的结构特点：,nalorphine,naloxone,naltrexome,Morphine,结构中的,N-,甲基被烯丙基等,3-5,个碳的取代基取代,第二节,阿片样,拮抗剂和,阿片样激动剂,/,拮抗剂,二、阿片样激动,/,拮抗剂,即,受体拮抗剂,k,受体激动剂。,受体激动剂成瘾性低，呼吸抑制和便秘的不良反应小。,结构特点：,Morphine,结构中的,N-,甲基被烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等,3-5,个碳的取代基取代。,临床应用的阿片样激动,/,拮抗剂,苯吗喃类,喷他佐新（,pentazocine,),，,受体激动剂，,受体弱拮抗剂,morphine,的,N-,上,3-5,个,C,的取代物：,布托啡诺（,butorphanol,),纳布啡（,nalbuphine,),等,为竞争性,受体拮抗剂，激动,受体起镇痛作用。,喷他佐新（,pentazocine,),临床常用药物,混合的激动,-,拮抗剂,喷他佐辛（,Pentazocine,）,，,又名镇痛新,对,k,受体为激动剂，对,受体为弱拮抗剂（拮抗作用相当于纳洛酮的,1/30,，镇痛作用相当于吗啡的,1/6,。,临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。,可口服，以其盐酸盐供用，但首过效应大，生物利用度仅为,20%-50%,。,可注射（肌注和静注），以乳酸盐供用。,第三节,内源性阿片样肽类,我们知道体内的所有受体都存在着内源性的配基（配体）。那么,体内必然存在着阿片受体的内源性配基。,1975年,Hughes,和,Kosterlitz,从猪脑内提取、分离、纯化得到了两个多肽物，它们具有同吗啡相似的镇痛活性（吗啡样镇痛活性）。,人们根据这一肽类的来源以及它们具有的吗啡样镇痛活性，把这一肽类称为,脑啡肽（,Enkephalin,）。,第三节,内源性阿片样肽类,则从猪脑内得到的两个多肽物（都是五肽，仅是碳端残基不同）根据其碳端残基的不同分别称为：,1,）,亮氨酸脑啡肽,（,Leucine,enkephalin,7-55），,碳端残基为,Leu,第三节,内源性阿片样肽类,2）甲硫氨酸脑啡肽(,Methionine,），碳端残基为,Met,之后，其它的内源性阿片样多肽被发现，有：,-,内啡肽（,-endrophin,7-58,）,为31肽，其中存在着多种活性片断，有,-,内啡肽,(1-16),，,-,内啡肽,(1-17),，,-,内啡肽,(1-27),。,强啡肽（,Dynorphin,7-57）,为17肽,其活性片断为,(1-8),，,(1-11),，,(1-13),。,内啡肽,这个术语（名词）,通用于任何一种内源性阿片样物质,，,包括脑啡肽、强啡肽，,-,内啡肽等,。但它容易和,-,内啡肽相混淆，所以也用,阿片样肽类,（,Opioid,peptides）,这个术语.,目前发现的内源性阿片样肽类物质还不能用于临床，其,主要原因,是,给药后，在体内会快速代谢，而不能进入中枢神经系统，,因此不能很好的发挥其体内镇痛作用。,如脑啡肽容易被多种非特异性金属肽酶快速水解，,Tyr1-Gly2,间的肽键易被,氨肽酶,断裂，,Gly2-Gly3,间的肽键易被,二肽基氨肽酶,断,裂,Gly3-Phe4,间的肽链易被,脑啡肽酶,水解等等。,第三节,内源性阿片样肽类,第三节,内源性阿片样肽类,那么人们期待通过对阿片样肽类的结构改造，如增强其稳定性，避免被体内酶解，开发出无耐受性和无依赖性的肽类镇痛药。,第四节 阿片样镇痛药的构效关系,一、,受体激动剂的构效关系,分析吗啡样镇痛药的化学结构，具有下列三个共同特点：,具有一个平坦的芳香结构并与叔氮共平面，即一个芳香疏水平面；,具有一个碱性中心（叔氮），在生理,pH,条件下，大部分电离为阳离子，即形成碱性正电中心；,具有一个突出苯环-叔胺共平面的乙撑基链。,说明吗啡样镇痛药是结构特异性药物。,第四节 阿片样镇痛药的构效关系,一、,受体激动剂的构效关系,1,、,受体拮抗剂,/,k,受体激动剂的结构特点：,Morphine,结构中的,N-,甲基被烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等,3-5,个碳的取代基取代。,2,、,k,受体激动活性增强：,6,、,7,苯并吗啡烷环的,8,位上引入含氧基团如乙基酮佐新（,ethylketazocine,)p191,下图,N-,取代基上引入含氧基团如布马佐新（,bremazocine,),、（,+,）,U50488,p191,下图,第四节 阿片样镇痛药的构效关系,二、,k,受体激动剂的构效关系,第五节,阿片受体模型,因为药物与受体的结合是专一的、紧密契合的，好像钥匙和锁一样。,所以，,根据吗啡样镇痛药的化学结构的三个共同特点，提出了阿片受体模型。,目前,有,三点结合的受体模型、四点结合的受体模型,、它们是,u,阿片受体模型。,Martin,已提出了,k,阿片受体模型,。,阿片受体模型,目前研究很少。,这里主要介绍,三点结合的受体模型,。,三点结合的受体模型,1954,年,Beckett,和,Casyt,提出。,1、,有一个,能与药物的碱性正电中心结合的负离子部位,；,2、,有一个,适合于芳香平面的平坦区,3、,有一个,适合于乙撑基链嵌入的凹槽部位,第一节,镇痛药的发展,三、阿片受体、内源性阿片样肽类、阿片受体模型,（三）阿片受体模型,这一模型的提出受到了当时受体研究水平的局限，因为当时：,1）还没有发现受体存在着多种亚型,2）内源性阿片样肽类还没有发现。,因此存在着缺陷：,不能区别激动剂与拮抗剂,；,这一模型的意义：,1,）解释简化吗啡结构而发展起来的多数的合成镇痛药的结构特异性；,2,）为今后阿片受体的研究奠定基础,。,临床常用药物,三、阿片受体拮抗剂,盐酸纳洛酮（,Naloxone,Hydrochloride,）,本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭。在水中易溶。在甲醇中溶解，在氯仿或乙醇中几乎不溶。有引湿性。,纳洛酮为阿片受体特异性拮抗剂，能有效的拮抗阿片受体激动剂和混合的激动,-,拮抗剂的激动活性。,临床用于阿片样镇痛药的中毒（呼吸抑制）的解救。,第七章习题,1、,阿片类药物的化学结构具有哪几个共同特征，简述由此推断出的阿片受体三点结合模型。,2、,吗啡分子结构可以改造或修饰的部位有哪些，改造或修饰后的吗啡类衍生物的镇痛活性和成瘾性的关系如何？可举例说明,3、,指出哌替啶、芬太尼、喷他佐辛在化学结构上各属于那类合成镇痛药，它们分别是哪种亚型的阿片受体的激动剂，与吗啡相比他们的镇痛活性及成瘾性如何。,4,、配伍选择题，备选答案在前，试题在后。每组,5,题，每组题均对应同一组备选答案，每题,只,有一个正确答案。每个备选答案可重复选用,（1）,A.,派替啶,B,芬太尼,C,可待因,D,喷他佐辛,E,阿法罗定,镇痛作用比吗啡强80倍，但成瘾性比吗啡轻(),镇痛作用约为吗啡的110，但较吗啡多用(),镇痛作用比吗啡弱，成瘾性极小，已列人非麻醉药品(),镇痛作用及副作用均小于吗啡，主要用于镇咳(),具有较弱的,阿片受体拮抗作用(),（,2,）,A.,吗啡,B.,美沙酮,C.,哌替啶,D.,保泰松,E.,舒芬太尼,具有六氢吡啶单环的镇痛药(),具有3，5吡唑二酮结构的解热镇痛药(),具有五环吗啡结构的镇痛药(),具有4-苯胺基哌啶结构的,阿片受体激动剂(),具有氨基酮结构的镇痛药(),第七章习题,