肌萎缩侧索硬化症运动神经元病研究进展.ppt

肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症/运动神经元病研究运动神经元病研究进展进展中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学 北京北京协和医院神经科协和医院神经科 崔丽英崔丽英 运运动动神神经经元元病病（MND）是是病病因因及及发发病病机机制制目目前前尚尚不不完完全全清清楚楚的的、累累及及脊脊髓髓前前角角细细胞胞、脑脑干干运运动动神神经经核核及及大大脑脑皮皮层层椎椎体体细细胞胞的的慢慢性性进进行行性性疾疾病病。大大多多数数为为散散发发病病例例，5%10%为为遗遗传传性性，其其中中1/5检检出出为为SOD1基基因因突突变变，该该基基因因编编码码铜铜锌锌超超氧氧化化物物歧歧化化酶酶。散散发发病病例例1%2%存存在在SOD1基因突变。基因突变。【MND的命名的命名】l1850年年Aran首先根据临床表现提出进行性肌萎缩首先根据临床表现提出进行性肌萎缩（PMA），认为是肌肉病变（），认为是肌肉病变（1849年年Duchenne也呈描述）。也呈描述）。l1853年年Bell发现脊髓前根变细认为是脊髓病变所发现脊髓前根变细认为是脊髓病变所致。致。l1860年法国（巴黎）的年法国（巴黎）的Luys和英国（伦敦）和英国（伦敦）Lock发现脊髓前角细胞变性。发现脊髓前角细胞变性。l1860年年Duchenne提出提出PBPl1869年年Charcot 和和Joffroy将将临临床床和和病病理理结结合合提提出出ALS（也也称称Charcot ALS）。还还发发现现部部分分病病人人只只有锥体束损害（有锥体束损害（1904年年Spiller1提出提出PLS）。）。l1962年年Brain将将ALS、PBP和和PLS称称MND。l1982年年Rowland提提出出用用MNDs囊囊括括前前角角细细胞胞和和运运动系统病包括动系统病包括SMA。l2000原发性原发性MND新分类新分类【原发性原发性MND分类分类】l肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（ALS）l进行性球麻痹（进行性球麻痹（PBP）进行性脊髓性肌萎缩（进行性脊髓性肌萎缩（PMA）l原发性侧索硬化症（原发性侧索硬化症（PLS）l家族性家族性ALSl青少年青少年ALSlMadras MNDl单肢单肢MND（或单肢肌萎缩、平山病等）（或单肢肌萎缩、平山病等）【ALSALS综合征综合征分类（新）分类（新）】l散发散发ASL综合征综合征（1）Charcot ALS、PMA、PBP、PLS（2）ALS+痴呆和痴呆和/或锥体外系损害或锥体外系损害（3）Madras ALS（4）单肢肌萎缩（平山病）单肢肌萎缩（平山病）（5）ALS伴有伴有NF基因突变和缺失基因突变和缺失（6）关岛）关岛ALSl家族性家族性ALSALS综合征综合征（1 1）2121号染色体连锁（号染色体连锁（SOD1SOD1基因突变）基因突变）（2 2）2 2号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）（3 3）常染色体显性遗传，与染色体）常染色体显性遗传，与染色体2121无关无关（4 4）9 9号染色体连锁的青少年号染色体连锁的青少年ALSALS（5 5）1515号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）（6 6）家族性关岛）家族性关岛ALSALS ALS/MND研究热点研究热点一一.病因及发病机制方面的研究进展病因及发病机制方面的研究进展lSOD1基因突变基因突变l蛋白质与神经变性病蛋白质与神经变性病l转基因动物的研究转基因动物的研究l兴奋性氨基酸毒性作用兴奋性氨基酸毒性作用l线粒体过氧化损害在发病机制中的作用线粒体过氧化损害在发病机制中的作用二二.临床研究（诊断标准、神经心理）临床研究（诊断标准、神经心理）三三.神经电生理神经电生理四四.影像学研究影像学研究五五.多方位治疗前景及护理多方位治疗前景及护理MND的流行病学的流行病学【发病率发病率】l好发年龄好发年龄 中年人中年人l发病率发病率 15/10万，万，80%为为ALS，致残，致残 率极高率极高l病病 程程 一般为一般为25年年l死亡原因死亡原因 呼吸肌麻痹或其它并发症所致的呼呼吸肌麻痹或其它并发症所致的呼吸衰竭吸衰竭ALS/MND临床和诊断进展临床和诊断进展【ALSALS诊断标准诊断标准】一一.1994年西班牙年西班牙El Escorial 会议诊断标准会议诊断标准l确诊确诊ALS UMN+LMN的症状和体征（球的症状和体征（球+两两个以上部位）个以上部位）l拟诊拟诊ALS 至少两个部位至少两个部位UMN+LMN受累受累l可能可能ALS 一个部位一个部位UMN+LMN受累；两个或受累；两个或两个以上两个以上UMN 受累。受累。l疑诊疑诊ALS 两个或两个以上两个或两个以上LMN受累受累二二.1998年美国弗吉尼亚年美国弗吉尼亚Airlie House标准标准l临床确诊临床确诊ALSl临床拟诊临床拟诊ALSl实验室辅助可能实验室辅助可能ALSl可能可能ASL【ALSALS的诊断依据的诊断依据】一一.进行性病程进行性病程二二.典型的临床症状和体征典型的临床症状和体征三三.神经电生理检查（神经电生理检查（EMG、MEP、SFEMG）四四.头颅头颅MRI：皮质脊髓束、内囊和大脑脚：皮质脊髓束、内囊和大脑脚 长长T2信号信号lMRI图（ALS书196【可能或可能或/和早期和早期ALSALS的诊断的诊断】l典型病例典型病例90%95%可确定诊断可确定诊断l早期病变，早期病变，43%误诊的机会误诊的机会l胸锁乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌胸锁乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌EMGlSFEMG【MEPMEP对对ALSALS与与PLSPLS诊断的意义诊断的意义】l颅颅磁磁刺刺激激MEP可可为为ALS提提供供上上运运动动神神经经元元受受累累的客观依据的客观依据lALS和和PLS均均可可表表现现为为中中枢枢传传导导时时间间延延长长，但但后者的阈值较高，具有重要的鉴别价值。后者的阈值较高，具有重要的鉴别价值。lALS和和PSL锥锥体体细细胞胞的的病病理理生生理理改改变变或或抑抑制制性性中间神经元的功能异常是不同的中间神经元的功能异常是不同的 【影响影响ALS预后因素预后因素】l发发病病年年龄龄：Ranganathan等等报报告告年年轻轻人人发发病病预预后相对较好；发病年龄越晚预后越差后相对较好；发病年龄越晚预后越差l首首发发症症状状：下下肢肢受受累累逐逐渐渐累累及及上上肢肢最最后后累累及及球球部部者者存存活活时时间间较较长长；球球部部为为首首发发症症状状，有有明明显显的的UMN受累者预后相对较好受累者预后相对较好l受累部位：球部和肢体上、下运动神经元同时受累部位：球部和肢体上、下运动神经元同时受累预后较差。受累预后较差。lSFEMG：无阻滞预后相对较好。：无阻滞预后相对较好。l其它因素：美国其它因素：美国Rudnicki对对85例例ALS的研究结的研究结果认为心脏病和吸烟者预后差和高血压对预后果认为心脏病和吸烟者预后差和高血压对预后无明显的影响。无明显的影响。【ALS病人的认知功能和心理障碍病人的认知功能和心理障碍】一一.认知功能障碍认知功能障碍 英英国国Abrahams等等将将病病人人分分成成伴伴有有认认知知功功能能障障碍碍（ALSi）和和不不伴伴有有认认知知功功能能障障碍碍（ALSu）两两组组，行行 fMRI 和和结结构构MRI检检测测，并并与与年年龄龄匹匹配配的的正正常常人对照。人对照。lALSi组：（组：（1）词汇流利）词汇流利 fMRI结果提示病人结果提示病人扣带回前部（扣带回前部（24、31和和33区）和运动辅助区区）和运动辅助区（6区）异常。（区）异常。（2）结构）结构MRI显示额叶白质、显示额叶白质、扣带回前部和颞叶中部白质低密度。扣带回前部和颞叶中部白质低密度。lALSu组：与对照组比较无明显的差别。组：与对照组比较无明显的差别。l球型球型ALS以上功能损害更明显。以上功能损害更明显。二二.精神心理障碍精神心理障碍 主主要要表表现现为为焦焦虑虑、激激惹惹、无无望望或或抑抑郁郁。英英国国的的Atkins等等研研究究46例例病病人人对对疾疾病病接接受受和和理理解解的的程程度度与与抑抑郁郁和和焦焦虑虑评评分分的的相相关关性性，发发现现“评评分分”与与对对疾疾 病病 严严 重重 性性 的的 了了 解解 程程 度度 呈呈 明明 显显 的的 正正 相相 关关（r=0.379，P=0.013；r=0.345，P=0.025）。因因此应重视此应重视ALS病人的心理咨询和治疗。病人的心理咨询和治疗。ALS/MND的病因及发病机制研究的病因及发病机制研究一线粒体病理和氧化损伤一线粒体病理和氧化损伤l早早期期线线粒粒体体形形态态和和功功能能异异常常，在在神神经经元元细细胞胞坏坏死和细胞调亡过程中起重要的作用。死和细胞调亡过程中起重要的作用。l肌肌肉肉活活检检可可见见线线粒粒体体钙钙水水平平升升高高，复复合合物物I活活性减低和细胞色素性减低和细胞色素C氧化酶阴性的肌纤维增多。氧化酶阴性的肌纤维增多。l脊脊髓髓前前角角细细胞胞内内细细胞胞色色素素氧氧化化酶酶活活性性减减低低，而而核基因组编码的琥珀酸脱氢酶活性正常核基因组编码的琥珀酸脱氢酶活性正常l散散发发病病人人血血浆浆、尿尿和和脑脑脊脊液液中中代代表表DNA氧氧化化损伤标记物损伤标记物8-羟基羟基-2-脱氧鸟嘌呤水平增高。脱氧鸟嘌呤水平增高。lCOX活活性性降降低低，在在大大多多数数神神经经元元中中围围绕绕在在细细胞胞核周围。核周围。l线线粒粒体体酶酶活活性性降降低低的的原原因因可可能能是是由由于于线线粒粒体体基基因组氧化损伤导致特异性基因突变或缺失所致。因组氧化损伤导致特异性基因突变或缺失所致。l另另外外胶胶质质细细胞胞增增生生和和NOS在在运运动动神神经经元元变变性性中中也起一定的作用。也起一定的作用。l家族性家族性MND 转基因小鼠模型的研究，发现含转基因小鼠模型的研究，发现含有有G93A和和G37R SOD1基因突变的基因突变的NSC34细胞细胞中线粒体复合物中线粒体复合物II和复合物和复合物IV与正常对照比较与正常对照比较明显减少（明显减少（P 0.01）。）。l改改善善线线粒粒体体功功能能的的治治疗疗原原则则将将有有助助于于的的ALS的的治疗。治疗。l肌酸可延长转基因鼠的生存期。肌酸可延长转基因鼠的生存期。二二.蛋白质与神经元变性蛋白质与神经元变性 神神经经丝丝转转运运、磷磷酸酸化化和和谷谷氨氨酸酸兴兴奋奋毒毒性性在在ALS发发病病中中的的作作用用。用用谷谷氨氨酸酸处处理理培培养养的的神神经经细细胞胞，测测定定神神经经原原纤纤维维的的转转运运发发现现谷谷氨氨酸酸可可使使磷磷酸酸化化作作用用增增强强和和神神经经丝丝转转运运减减慢慢。SOD1基基因因突突变变小鼠在病理过程的早期也可见神经丝转运减慢。小鼠在病理过程的早期也可见神经丝转运减慢。lALS病病人人中中也也可可见见神神经经丝丝的的异异常常集集聚聚，提提示示有有神经原纤维转运异常或缺陷。神经原纤维转运异常或缺陷。l美美国国NIH的的Strong等等人人报报告告了了脊脊髓髓运运动动神神经经元元内内磷磷酸酸化化高高分分子子神神经经丝丝亚亚单单位位蛋蛋白白（NFH）集集聚在发病机制中的作用。聚在发病机制中的作用。l11例例临临床床确确诊诊的的ALS尸尸解解病病人人的的颈颈脊脊髓髓神神经经元元中中提提取取NFH并并与与非非ALS组组对对照照。结结果果发发现现NFH的的理理化化特特性性在在ALS组组和和对对照照组组之之间间无无明明显显的的差差别别，可可能能与与正正常常磷磷酸酸化化的的NFH积积聚聚在在特特定定的的部部位有关。位有关。l意意大大利利的的Migheli等等应应用用免免疫疫组组化化方方法法研研究究 P38MAPKs（Mitogen-activated protein kinases）在在ALS病病人人和和转转基基因因小小鼠鼠（Tg SOD1 G93A）脊脊髓髓中中的的表表达达，发发现现P38MAPKs免免疫疫活活性性在在病病人人和和 Tg SOD1 G93A的的脊脊髓髓运运动动NC核核周周围围增增强强，特特别别在在萎萎缩缩变变性性的的NC和和反反应应性性星星形形细细胞中更明显。胞中更明显。lP38 MAPKs在在胶胶质质细细胞胞中中的的活活性性可可能能是是增增加加神神经经毒毒性性NO释释放放的的基基础础。以以上上发发现现说说明明P38 MAPKs可可能能对对ALS的的发发病病有有一一定定的的作作用用，并并为为P38阻滞剂治疗阻滞剂治疗ALS提供了理论依据。提供了理论依据。三三.基因突变基因突变l目前公认目前公认SOD1基因突变与基因突变与ALS有关。有关。SOD1是是一一种种在在人人体体所所有有细细胞胞内内高高表表达达的的蛋蛋白白，其其重重要要功功能能是是通通过过其其蛋蛋白白活活性性部部分分的的Cu2+催催化化2O2+2H+H2O2+O2以以清清除除超超氧氧基基.。超超氧氧基基可氧化蛋白及过氧化脂质等，引起细胞变性。可氧化蛋白及过氧化脂质等，引起细胞变性。l迄今世界范围内的迄今世界范围内的ALS病人中，已经发现病人中，已经发现83种种基因突变，基因突变，D90A是最常见的是最常见的 SOD1基因突变基因突变形式。形式。lD90A突变纯合子散在于世界各地。突变纯合子散在于世界各地。lSkvortsova等等提提出出D90A突突变变 在在斯斯堪堪地地尼尼维维亚亚（Scandinavia）病人中的出现机率最高。）病人中的出现机率最高。l爱爱尔尔兰兰Alexander的的研研究究结结果果发发现现14%的的散散发发ALS和和 1025%的的家家族族性性ALS存存在在SOD1基基因因突突变变，说说明明无无论论是是散散发发ALS还还是是家家族族性性ALS，SOD1基因均可导致发病。基因均可导致发病。l我国尚未发现我国尚未发现SOD1基因突变。基因突变。l法法国国Hand首首次次报报告告一一家家族族性性常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传 ALS病病 人人 SOD1基基 因因 有有 两两 个个 突突 变变 D90A和和D96N，说说明明D90A可可为为显显性性也也可可为为隐隐性性，两两个个突变同时存在才可发病。突变同时存在才可发病。l法法国国的的Corcia报报告告ALS与与婴婴儿儿脊脊肌肌萎萎缩缩症症可可存存在在于于同同一一家家族族，基基因因研研究究结结果果未未发发现现两两者者之之间间的关系。的关系。四谷氨酸转运蛋白四谷氨酸转运蛋白lmtSOD1通通过过过过氧氧化化损损伤伤使使EAAT2转转运运蛋蛋白白（excitatory amino acid transporter）减减少少而而影影响响在在谷谷氨氨酸酸的的转转运运，见见于于散散发发型型ALS和和mtSOD1小鼠模型。小鼠模型。l美美国国的的Rothstein等等研研究究发发现现，在在转转基基因因G93A小小鼠鼠EAAT2的的过过度度表表达达使使疾疾病病发发作作明明显显延延迟迟。该该 结结 果果 为为 EAAT2的的 基基 因因 治治 疗疗、各各 种种 诱诱 导导EAAT2蛋蛋白白和和功功能能的的药药物物和和营营养养因因子子的的治治疗疗、增增加加EAAT2表表达达的的脊脊髓髓神神经经细细胞胞移移植植和和星星形形胶胶质干细胞的移植提供了理论依据。质干细胞的移植提供了理论依据。ALS/MND的多方位治疗和前景展望的多方位治疗和前景展望一药物治疗一药物治疗1.力如太：已经上市的唯一药力如太：已经上市的唯一药2.-Tocopherol：l法法国国Desnuelle等等多多种种心心、随随机机、双双盲盲、安安慰慰剂剂对照对照III期临床试验期临床试验l入入组组病病人人289例例，均均为为确确诊诊或或可可能能的的ALS病病人人，病程病程 5年。年。l给药方法：给药方法：500 mg，2次次/日，疗程为日，疗程为1年。年。l随随诊诊：1/3m，临临床床症症状状和和体体征征、Norris肢肢体体和和球球部部评评分分、肺肺活活量量、生生活活质质量量评评分分、ALS健健康康状态评分及存活时间等。状态评分及存活时间等。l检检测测：入入组组和和入入组组后后3个个月月，血血浆浆代代表表氧氧化化损损伤伤标标记记的的TBARs、红红细细胞胞SOD1、谷谷胱胱甘甘肽肽过过氧化酶（氧化酶（GPX）和）和vitE水平等。水平等。l结结果果：健健康康评评分分（P0.045）；疲疲劳劳评评分分有有降降低低趋趋势势（P=0.18）；其其它它各各项项指指标标及及存存活活时时间间两两组组之之间间无无显显著著差差别别。红红细细胞胞SOD1和和GPX水水平平无无明明显显的的变变化化；血血浆浆TBARs水水平平明明显显降降低低（P 0.0053）和和 GPX活活 性性 明明 显显 增增 高高（P 0.0389）；血血 浆浆 vitE水水 平平 明明 显显 提提 高高（P0.0001）。）。3.Xaliprodenl法法国国Meininger报报告告了了作作用用于于神神经经生生长长因因子子的的药物的药物的III期临床试验结果期临床试验结果l不同程度的改善肺活量和肌力不同程度的改善肺活量和肌力二呼吸机辅助治疗二呼吸机辅助治疗l非非侵侵入入性性正正压压呼呼吸吸机机辅辅助助呼呼吸吸（NIPPV）目目前前PPV主主要要在在发发达达国国家家使使用用，其其作作用用是是改改善善气气体体交交换换、改改善善临临床床症症状状、延延长长存存活活时时间间及及增增强强对对活动后缺氧的耐受。活动后缺氧的耐受。lNIPPV适应症适应症（1）PCO245cm H2O；（2）血氧饱和度）血氧饱和度88%，持续，持续5分钟；分钟；（3）最大吸气压）最大吸气压 60mmHg；（4）FCV 50%。l美美国国Gelinas报报告告29例例确确诊诊和和可可能能确确诊诊的的ALS病病人人，FCV为为16%111%，2例例在在50%以以下下；部部分分病病人人FCV正正常常，但但临临床床有有明明显显的的呼呼吸吸困困难难；23人人夜夜间间血血氧氧饱饱和和度度在在 90%，持持续续时时间间 1分分钟；脑电图可见睡眠周期异常和疲劳现象。钟；脑电图可见睡眠周期异常和疲劳现象。NIPPV 的疗效：的疗效：18/19人人睡睡眠眠周周期期紊紊乱乱和和疲疲劳劳现现象象有有所所改改善善。他他们们的的结结论论是是夜夜间间血血氧氧饱饱和和度度的的监监测测是是早早期期呼呼吸吸功功能能障障碍碍和和应应用用NIPPV的的客客观观指指标标，而而FCV不不能反应睡眠时的呼吸功能状态。能反应睡眠时的呼吸功能状态。三三.干细胞移植和转基因治疗干细胞移植和转基因治疗l干细胞移植的种类干细胞移植的种类l动物实验动物实验l临床应用及在临床应用及在ALS治疗中的前景。治疗中的前景。四四.其它辅助治疗其它辅助治疗l各种营养支持疗法各种营养支持疗法l社社会会工工作作者者、心心理理医医生生和和康康复复师师等等参参与与的的综综合合征治疗征治疗l计计算算机机辅辅助助系系统统在在日日常常生生活活和和提提高高生生活活质质量量方方面的作用面的作用后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field