肺癌骨转移免疫治疗与非免疫治疗的临床疗效比较.pdf

山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.10肺癌骨转移免疫治疗与非免疫治疗的临床疗效比较何傅梅1，2 谢宝松1，3 许能銮1，3 林明1，3 林瀛1 陈愉生1，3 李鸿茹1，31.福建医科大学省立临床医学院，福建 福州 350000；2.南平市第一医院呼吸与危重症医学科，福建 南平 353000；3.福建省立医院呼吸与危重症医学科，福建 福州 350000摘要：目的目的探讨免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗晚期非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）伴骨转移的疗效，及ICIs免疫治疗的影响因素，为改善晚期NSCLC骨转移患者预后、指导个体化治疗提供临床依据。方法方法回顾性分析2019年1月1日2022年3月31日期间在福建省立医院收治的NSCLC合并骨转移患者的临床资料 性别、发病年龄、吸烟史、骨转移灶情况、病理类型、治疗方案、疗效、无进展生存期（progression free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）等，随访取得患者的生存资料，运用生存分析（KaplanMeier生存时间曲线）评价ICIs的疗效，以单因素分析（LogRank）、多因素分析（Cox回归模型）预测影响ICIs疗效的因素。结果结果纳入 168 例 NSCLC 骨转移患者，有 84 例接受 ICIs 治疗，1 年生存率为 71.43%（60/84），客观缓解率23.81%，疾病控制率84.52%。ICIs治疗组的中位无进展生存期（mid progression free survival，MPFS）为11.0个月（P=0.018），中位生存期（median survival time，MST）为18.3个月（P=0.045），差异有统计学意义。单因素分析显示，发病年龄 65岁（P=0.040）、初诊时美国东部肿瘤协作组体能状态评分标准（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOGPS）评分 1分（P=0.006）、无其他器官转移（P=0.001）、全身化疗（P=0.006）、免疫联合治疗（P=0.012）有更长的PFS；初诊时ECOGPS 1分（P=0.043）、无其他器官转移（P=0.001）、全身化疗（P=0.034）有更长的OS；多因素分析显示，发病年龄 65岁患者的PFS、OS（P=0.012；P=0.002）低于发病年龄 65岁的患者；骨改良药物治疗患者的 PFS、OS 均明显高于无骨改良药物治疗的患者（P=0.050；P=0.035）；伴其他器官转移患者的 PFS、OS 均明显低于无其他器官转移的患者（P=0.001；P=0.001）；初诊时ECOG PS评分 2分患者的PFS（P=0.047）明显短于初诊时ECOGPS评分 1分患者的PFS。结论结论ICIs明显延长NSCLC骨转移患者的PFS、OS；年龄越小（65岁）、体能状态良好（ECOGPS评分 1分）、无其他器官转移、免疫联合化疗的患者使用ICIs治疗效果更好；年龄越大（65岁）、体能状态偏差（ECOGPS评分 2分）、伴其他器官转移是肺癌骨转移患者使用ICIs免疫治疗病程进展的独立危险因素，并且发病年龄、伴其他器官转移是ICIs免疫治疗OS的独立预测因子，而骨改良药物骨治疗是NSCLC骨转移患者使用ICIs免疫治疗PFS、OS的独立保护因素。关键词：非小细胞肺癌；骨转移；免疫检查点抑制剂；疗效；影响因素doi：10.3969/j.issn.2097-0005.2023.10.003Comparative study of clinical efficacy between immunotherapy and non immunotherapy for bone metastasis of lung cancerHE Fumei1，2，XIE Baosong1，3，XU Nengluan1，3，LIN Ming1，3，LIN Ying1，CHEN Yusheng1，3，LI Hongru1，31.Fujian Provincial Hospital of Clinical Medicine，Fuzhou 350000，China；2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine，Nanping First Hospital，Nanping 353000，China；3.Department of Respiratory and Critical Care Medicine，Fujian Provincial Hospital，Fuzhou 350000，China Abstract：Objective：To explore the efficacy of immune checkpoint inhibitors（ICIs）on patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）and complicated with bone metastases，and the influencing factors of ICIs immunotherapy，in order to provide clinical basis for improving prognosis of patients with advanced NSCLC bone metastases and guiding individualized 基金项目：国家卫健委青年科研基金（82002457）；福建省卫健委中青年骨干科研基金（19-ZQNB-1）；福建省科技创新联合基金（2020Y9023）。作者简介：何傅梅，硕士，主治医师，研究方向：肺部感染病原学及肺部肿瘤，E-mail：。通信作者：李鸿茹，博士，主任医师，教授，博士研究生导师，研究方向：肺部感染和肺部肿瘤机制及精准治疗，E-mail：。730山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.10treatment.Methods：Clinical data of 168 patients with NSCLC complicated with bone metastasies admitted to Fujian Provincial Hospital from January 1，2019 to March 31，2022 were retrospectively analyzed（including gender，age，smoking history，bone metastasies，pathological types，skeletal related events（SREs），treatment plan，efficacy，progression-free survival（PFS），overall survival（OS）etc.，survival data of patients were obtained during follow-up.Survival analysis（Kaplan-Meier survival time curve）was used to evaluate the efficacy of ICIs，and univariate analysis（Log-Rank test）and multivariate analysis（COX regression model）were used to predict the factors affecting the efficacy of ICIs.Results：Of the 168 patients with NSCLC bone metastasis，84 received ICIs.The 1-year survival rate was 71.43%（60/84），the objective remission rate was 23.81%，and the disease control rate was 84.52%.The median progression-free survival（MPFS）was 11.0 months（P=0.018），and the median survival time（MST）was 18.3 months（P=0.045）in the ICIs treatment group.The difference was statistically significant.Univariate analysis showed the age of onset 65 years（P=0.040），ECOG PS 1 point at the initial diagnosis（P=0.006），no other organ metastasis（P=0.001），systemic chemotherapy（P=0.006），and that combined immunotherapy（P=0.012）had longer PFS；at the initial diagnosis，ECOG PS 1 point（P=0.043），no other organ metastasis（P=0.001），and that systemic chemotherapy（P=0.034）had longer OS；Multivariate analysis showed that the PFS and OS（P=0.012；P=0.002）of patients with onset age 65 years were lower than those of patients with onset age 65 years；the PFS and OS of patients treated with bone modifying drugs were significantly higher than those without bone modifying drugs（P=0.050；P=0.035）；the PFS and OS of patients with other organ metastasis were significantly lower than those without other organ metastasis（P=0.001；P=0.001）；the PFS of patients with ECOG PS score 2 at initial diagnosis（P=0.047）was significantly shorter than the PFS of patients with ECOG PS score 1 at initial diagnosis.Conclusion：ICIs significantly prolong PFS and OS in patients with bone metastases from NSCLC；patients with younger age（1个。1.4统计学处理数据分析采用统计软件SPSS 26.0，建立数据库并完成倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）和统计分析。计数资料采用n（）表示，组间比较采用卡方检验，生存分析采用绘制 Kaplan-Meier生存时间曲线，Log-Rank检验做单因素分析；将单因素分析中有统计学意义的相关因素建立Cox回归模型进行多因素分析。检验水准=0.05。2结果2.1患者的基本临床特征本研究共收集168例NSCLC骨转移患者资料，入组研究的患者中男性123例，女性45例；年龄30 81岁，中位年龄为56岁。2组患者性别组成、吸烟史、ECOGPS评分、骨转移情况、其他器官转移情况、病理学类型、抗血管生成治疗、全身化疗、放疗情况等基线资料比较，差异无统计学意义（P 0.05）。见表1。2.2免疫治疗组与非免疫治疗组的疗效分析以RECIST1.1为标准进行疗效评价，免疫治疗组的 ORR 为 23.81（20/84），高于非免疫治疗组11.90（10/84），差异具有统计学意义（P 0.05）；免疫治疗组的DCR为84.52（71/84），高于非免疫治疗组 71.43（60/84），差异具有统计学意义（P 0.05）。2.3免疫治疗组与非免疫治疗组的生存分析本试验的 168 例患者中，免疫治疗组患者的1 年 OS 为 71.43%（60/84），非免疫治疗组患者的1年OS为61.90%（52/84）；两组间1年OS差异无统计学意义（P=0.198）。绘制两组患者PFS及OS的Kaplan-Meier 生存时间曲线，免疫治疗组患者的MPFS为11.0个月（95 CI：4.70 17.44），非免疫治疗组患者的 MPFS 为 8.3 个月（95 CI：5.82 10.78）；以Log-Rank检验两组PFS情况，发现免疫732山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.10治疗组患者的PFS高于非免疫治疗组，差异具有统计学意义（P=0.018）。免疫治疗组患者的MST为18.3个月（95 CI：12.01 24.66），非免疫治疗组患者的MST为16.3个月（95 CI：11.54 21.06）；以Log-Rank检验两组OS情况，发现免疫治疗组患者的OS明显高于非免疫治疗组，差异具有统计学意义（P 0.05）。详见图1，2。2.4免疫治疗组的单因素及多因素分析2.4.1单因素分析列入免疫治疗组的各临床特征包括：性别、发病年龄、吸烟史、骨转移个数、ECOG-PS评分、其他器官转移、免疫治疗、骨改良药物使用等；分别做关于PFS及OS的单因素分析，以Log-Rank 检验为标准，筛选出有统计学意义（P 0.05）的因素有：发病年龄、ECOG-PS评分、其他器官转移、化疗、免疫治疗。详见表 2。采用描绘 Kaplan-Meier 生存时间曲线，结果显示年龄 65岁患者的PFS明显高于年龄 65岁患者（HR=1.969，95%CI：1.031 3.759，P=0.040）；初诊时 ECOG PS 1 分的患者 PFS、OS 明显高于初诊时 ECOG PS 2 分的患者（HR=3.146，95%CI：1.390 7.123，P=0.006；HR=2.289，95%CI：1.028 5.096，P=0.043）；无器官转移患者的PFS、OS均明显高于有器官转移的患者（HR=4.045，95%CI：1.755 9.320，P=0.001；HR=4.138，95%CI：1.809 9.464，P=0.001）；全身化疗的患者PFS、OS 均明显高于无其他化疗的患者（HR=0.364，95%CI：0.176 749，P=0.006；HR=0.465，95%CI：0.230 0.943，P=0.034）；免疫联合治疗的患者PFS明显高于免疫单药治疗的患者（HR=0.385，95%CI：0.183 0.808，P=0.012）。详见图36。2.4.2多因素分析调整相关混杂因素影响，将上述单因素进行共线性诊断：是否全身化疗及免疫联合治疗情况的容忍度小于0.1，方差膨胀因子大于10，提示化疗及免疫治疗二者之间相互影响，故予排除。将单因素分析有意义的因素：发病年龄、初诊时ECOGPS评分、是否伴其他器官转移、双磷酸盐治疗等因素作为自变量纳入多因素分析，分别建立以PFS 与OS 为结局的Cox 回归模型，该模型符合PH假设，进行Cox多因素回归分析，结果显示，发病年龄 65岁患者的PFS、OS（HR=2.567，95%CI：1.228 5.367，P=0.012；HR=3.832，95%CI：图2两组患者的OS的Kaplan-Meier曲线表1肺癌骨转移患者免疫治疗组与非免疫治疗组的基本临床特征 n（%）项目年龄/岁 65 65性别男女骨转移灶个数单发多发ECOGPS评分/分 1 2吸烟史有无病理类型腺癌非腺癌伴其他器官转移是否抗血管生成治疗有无放射治疗有无全身化疗有无免疫治疗组（n=84）52（61.90）32（38.10）65（77.38）19（22.62）21（25.00）63（75.00）73（86.90）11（13.10）32（38.10）52（61.90）53（63.10）31（36.90）55（65.48）29（34.52）36（42.86）48（57.14）25（29.76）59（70.24）68（80.95）16（19.05）非免疫治疗组（n=84）55（65.48）29（34.52）58（69.05）26（30.95）11（13.10）73（86.90）74（88.10）10（11.90）32（38.10）52（61.90）57（67.86）27（32.14）64（76.19）20（23.81）30（35.71）54（64.29）29（34.52）55（65.48）60（71.43）24（28.57）P0.6300.2200.0700.8201.0000.5160.1300.3430.5100.147图1两组患者PFS的Kaplan-Meier曲线733山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.101.638 8.966，P=0.002）低于发病年龄 65岁的患者；双磷酸盐治疗患者的 PFS、OS均明显高于无骨改良药物治疗的患者（HR=0.448，95%CI：0.201 1.000，P=0.050；HR=0.400，95%CI：0.171 0.938，P=0.035）；伴其他器官转移患者的PFS、OS均明显低于无其他器官转移的患者（HR=5.523，95%CI：2.200 13.867，P=0.001；HR=6.812，95%CI：2.620 17.716，P=0.001）；初诊时ECOG PS评分 2分患者的PFS（HR=2.716，95%CI：1.013 7.280，P=0.047）明显短于初诊时ECOGPS评分 1分患者的PFS。见表3，4。3讨论肿瘤骨转移会继发病理性骨折和剧烈骨痛、脊柱不稳定、脊髓压迫和高钙血症及相关治疗带来的痛苦等并发症，或者因运动障碍、瘫痪、大小便失禁等明显降低患者生活质量。因此，进一步优化肺癌合并骨转移的治疗策略对于临床医师而言是一个巨大挑战。并且因为肿瘤免疫治疗的快速发展，免疫治疗可能成为不可切除的骨转移患者为数不多的希望之一，而 ICIs 是目前最常用的免疫治疗药物，也是目前肿瘤免疫治疗中研究和应用最广泛的治疗方法。ICIs主要是通过阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，有助于免疫细胞杀伤肿瘤细胞，进而提高了免疫细胞的抗肿瘤作用。目前关于ICIs对骨转移的治疗效果报道较少。骨骼作为一种免疫器官，具有特殊的免疫微环境。存在于骨骼中的破骨细胞和成骨细胞也可能影响骨转移的进展。骨转移发生和发展的确切机制尚不完全清楚9。在骨转移的临床应用中，ICIs治疗对NSCLC骨转移患者的预后意义并不一致，本文结合了既往研究的报道及本试验的结果，对NSCLC骨转移免疫治疗的疗效，以及可能影响ICIs药物治疗、预后的因素进行归纳总结。本试验系统性回顾分析了168例NSCLC合并骨转移患者的治疗，发现免疫治疗组较非免疫治疗组明显延长 NSCLC 骨转移患者的 PFS、OS（P=0.018，P=0.045）；单因素分析显示：发病年龄越小（65岁）、初诊时体能状态良好（ECOGPS 1分）、全身化疗、免疫联合治疗、无其他器官转移的患者使用ICIs治疗效果更好。多因素分析显示：年龄越大（65岁）、体能状态偏差（ECOGPS 2分）、伴其他器官转移是肺癌骨转移患者使用ICIs免疫治疗病程进展的独立危险因素，并且发病年龄、伴其他器官转移是ICIs免疫治疗预后OS的独立预测因子，而双磷酸盐骨治疗是NSCLC骨转移患者使用ICIs免疫治疗预后PFS、OS的独立保护因素。本研究发现，免疫治疗组较非免疫治疗组明显延长 NSCLC 合并骨转移患者的 PFS、OS（MPFS 11.0 个月 vs.8.3 个月，P=0.018；MST 18.3 个月vs.16.3 个 月，P=0.045）；ORR 23.8%，DCR 表2肺癌骨转移患者免疫治疗组的 生存时间的单因素分析相关变量年龄/岁 65 65性别男女骨转移灶数单发多发ECOG PS 评分/分 1 2吸烟史有无病理类型非腺癌腺癌其他器官转移是否治疗方案一线二线以上抗血管生成治疗有无放射治疗有无全身化疗有无免疫用药免疫单药治疗免疫联合治疗双磷酸盐是否基因突变野生型、未知KRASEGFR其他突变MPFS/月15.16.410.312.223.910.115.25.66.912.26.912.27.328.011.012.223.910.312.211.023.96.76.723.911.18.314.95.412.25.1P0.0400.5570.1050.0060.2760.1010.0010.8510.6250.5180.0060.0120.4160.420MST/月22.116.718.118.327.217.322.110.412.919.312.920.111.544.518.219.327.218.222.117.327.28.711.327.219.314.522.110.119.35.6P0.0620.6000.4430.0430.4480.0610.0010.9620.5950.9050.0340.0630.2080.199734山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.1084.5%，免疫治疗组的1年OS为71.43%，与Asano等11、Li等12的研究相似，ICIs单药或联合治疗已成为晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案，但 ICIs 对NSCLC骨转移的治疗效果的数据不足。Asano等11图4无器官转移和有器官转移患者的PFS、OS比较图5化疗治疗和无化疗治疗患者的PFS、OS比较图3初诊时ECOG PS 1分和ECOG PS 2分患者的PFS、OS比较图6患者的年龄和免疫治疗情况的PFS比较735山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.10对29例晚期NSCLC骨转移患者使用PD-1抑制剂（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）或PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）以及接受治疗超过6个月的研究发现，ICIs 治疗可成功抑制晚期 NSCLC 骨转移的进展，ICIs治疗后的MST为11.0个月（4 20个月），1 年和 2 年 OS 分别为 44.8%和 24.0%，DCR 为72.4%；提示 ICIs 治疗可使 NSCLC 骨转移患者获益，同时可改善其生活质量。但部分学者提出不同观点。Li等12在一项关于骨转移对ICIs治疗晚期NSCLC患者临床结局的不利影响的研究中发现，接受免疫治疗的204例骨转移患者MPFS为 4.2 12.1个月，MST为12.5 24.6个月，ORR为29.4%。但是ICIs无论是单独使用还是与其他药物联合使用13，骨转移患者的所有预后指标（如PFS、OS和ORR）均显著降低，Tamiya等14在有或无骨转移的晚期NSCLC患者中，用纳武利尤单抗治疗的中位PFS没有观察到差异。一项预测纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者生存率的列线图显示，骨转移与 OS 和 PFS 无关15。国内 Li 等12对晚期NSCLC的研究中发现，骨转移减弱了ICIs单药治疗晚期NSCLC患者的疗效，在接受ICIs单药治疗的骨转移患者中，姑息性放疗和双膦酸盐药物均未改善OS，骨转移患者需要其他治疗策略。临床上影响晚期NSCLC骨转移患者生存的因素有很多，包括发病年龄、初诊时ECOGPS评分、免疫用药情况、全身化疗、其他器官转移、双磷酸盐使用情况等。本试验研究发现，体力状态良好的年轻患者可以从ICIs治疗中获得PFS益处，而初诊时患者的年龄也与患者预后相关，年轻的患者能够获得更长的生存期。多因素分析发病年龄、体能状态均与患者病情进展有关，发病年龄是ICIs免疫治疗预后OS的独立预测因子。Li等12的研究中提出，初诊时体能状态良好（ECOGPS 1分）的患者较初诊时体能状态不佳（ECOGPS 2分）的患者有更长的OS（OS 23.8 vs.7.8个月，P=0.001），多因素分析提示发病年龄、体能状态均与患者病情进展无关。Tamiya等14在一项纳入了68例接受纳武利尤单抗治疗的亚洲患者的回顾性研究中发现，体能状态不佳（初诊时ECOGPS评分 2分）的患者存在更短PFS，而多因素分析则提示，初诊时患者的体能状态与患者预后的相关性不明显。ICIs治疗对ECOGPS评分较差的患者疗效较差，其免疫系统可能比ECOGPS评分良好的患者弱，即使PD-L1表达状态高，这些患者的淋巴细胞也可能无法有效发挥作用。此外，免疫疗法，特别是ICIs被提出来释放T细胞的“刹车”以产生强大的免疫反应。由于T细胞的记忆功能，接受免疫治疗的患者生存曲线存在“长拖尾”效应，提示免疫起效后可延长治疗疗效16。所以，免疫有效作用的前提是基于相对完整的免疫系统和良好的身体状况。本研究结果表明，ICIs联合治疗比单纯ICIs单药治疗效果更好。与既往研究相符，免疫联合治疗表3肺癌骨转移患者免疫治疗组的COX多因素回归模型（PFS）指标发病年龄骨转移灶数ECOGPS评分吸烟史其他器官转移治疗方案抗血管生成治疗放射治疗双磷酸盐0.9430.9630.9990.0491.7090.0060.0600.349-0.802标准误差0.3760.5360.5030.4130.4700.3890.5800.4220.409瓦尔德6.2803.2293.9430.01413.238 0.0010.0110.6843.838自由度111111111P0.0120.0720.0470.905 0.0010.9880.9180.4080.050Exp（B）95%CI2.567（1.228 5.367）2.619（0.916 7.486）2.716（1.013 7.280）1.050（0.467 2.361）5.523（2.200 13.867）1.006（0.470 2.154）1.062（0.340 3.310）1.418（0.620 3.241）0.448（0.201 1.000）表4肺癌骨转移患者免疫治疗组的COX多因素回归模型（OS）指标发病年龄骨转移灶数ECOGPS评分吸烟史其他器官转移抗血管生成治疗放射治疗双磷酸盐1.3430.4690.6590.1161.919-0.1170.072-0.916标准误差0.4340.5150.4720.3780.4880.6050.4110.435瓦尔德9.5950.8281.9460.09415.4830.0380.0314.443自由度11111111P0.0020.3630.1630.759 0.0010.8460.8610.035Exp（B）95%CI3.832（1.638 8.966）1.598（0.582 4.388）1.933（0.766 4.879）1.123（0.536 2.355）6.81（2.620 17.716）0.889（0.272 2.912）1.075（0.481 2.403）0.400（0.171 0.938）736山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.10NSCLC合并骨转移与非骨转移患者同样出现获益，免疫联合治疗对比免疫单药治疗能够显著延长患者的 PFS17-22。但骨转移是 ICIs 单药治疗晚期NSCLC患者的预后不良因素；免疫联合治疗的患者PFS 明显高于免疫单药治疗的患者（PFS 23.9 vs.6.7个月，P=0.012）。这与既往KEYNOTE系列研究一致17-18，KEYNOTE系列研究显示帕博丽珠单抗联合化疗提高了无EGFR/ALK敏感突变晚期NSCLC患者的OS，IMpower15018研究则提出了免疫+抗血管+含铂双药化疗“四联治疗”模式，能够带来显著的PFS和OS的获益，提高治疗的ORR，可能与免疫联合化疗具有协同作用有关19-21。化疗药物通过破坏DNA结构而起作用，它们可能会增加突变频率和新抗原形成，与 ICIs 起协同作用，从而提高其疗效22。本研究还发现更多的转移性器官与较差的PFS、OS和ORR相关（伴其他器官转移是NSCLC 骨转移患者使用ICIs免疫治疗病程进展的独立危险因素，也是ICIs免疫治疗预后OS的独立预测因子：无器官转移患者的PFS、OS均明显高于有器官转移的患者（PFS 28.0 vs.7.3个月，P=0.001；OS 44.5个月 vs.11.5 个月，P=0.001），ORR 23.81%。Qiao等23在接受 ICIs 单药或 ICIs 联合治疗的 232 例患者，纳入6个转移部位（脑、肝、骨、肾上腺、对侧肺、胸膜）的研究中，分析其对ICIs疗效的重要性，受累的更多转移性器官与显著恶化的 PFS（0 1 个器官：5.7个月，2 3个器官：3.5个月，4个器官：2.7 个 月，P 0.001）和 较 低 的 ORR（36%vs.29.8%vs.18.2%，P 0.05），但是纳入多因素Cox回归模型分析显示，骨改良药物治疗患者的PFS、OS均高于无骨改良药物治疗的患者（PFS 11.1 vs.8.3 个月，P=0.050；OS 19.3 vs.14.5 个月，P=0.035）.而Li等12对晚期NSCLC的研究中提出，在所有接受ICI单药治疗的骨转移患者中，姑息性放疗和双磷酸盐类药物均未改善OS（姑息性放疗：12.5 vs.16.7个月，P=0.487；双磷酸盐药物：12.5 vs.9.7个月，P=0.568）。他们还提出，同时使用双磷酸盐和EGFR-TKIs可为EGFR突变和骨转移的NSCLC患者带来生存益处，但证明免疫疗法和双磷酸盐对NSCLC的协同作用的临床数据很少。近年来，RANKL通路被认为是骨骼和免疫系统之间的纽带，也是提高ICIs治疗疗效的靶标29。RANKL抑制剂地舒单抗被FDA批准用于严重骨质疏松症、SRES和不可切除或转移的骨巨细胞肿瘤，并取得了有希望的结果30。Smyth等31观察到，抗CTLA-4和抗RANKL的组合在骨转移黑色素瘤患者中表现出抗肿瘤活性，并发现抗肿瘤活性依赖于小鼠模型中的淋巴细胞。在小鼠模型中，Ahern等32证实，阻断RANKL不仅提高了CTLA-4阻断的疗效，还提高了PD1-PD-L1阻断或双PD1-PD-L1和CTLA-4阻断的疗效。综上，同以往大部分NSCLC伴骨转移免疫治疗的有关研究对比，本研究着重于体现 ICIs的疗效，包含了 3 种 ICIs（PD-1、PD-L1、CTLA-4）治疗的患者。证实了ICIs治疗NSCLC伴骨转移患者的显著疗效，有助于该类药物对临床实践的应用推广；同时还关注到了发病年龄、体能状态、其他器官转移、联合治疗与使用免疫药物治疗的疗效和预后之间的关系。但本研究存在一定局限性，首先，本试验是一个回顾性研究，由于随访时间短，大部分患者的生存时间存在一定偏差；其次，免疫治疗及PD-L1、TMB等检测价格昂贵，骨骼病理组织标本的难获取性，导致患者及检测标本数量有限，并受到治疗方式等多种混合因素的干扰；最后，患者的数量有限、存在偏移、统计方法差异等混杂因素干扰，患者难以达到标准化水平，主治医师选择免疫治疗的时间和方案难以达到一致性，收集的相关肿瘤标志物的时间难以得到统一，未来需要有进一步大样本前瞻性的临床试验研究证实NSCLC 伴骨转移免疫治疗的疗效和安全性。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献：1Sung H，Ferlay J，Siegel RL，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209.2Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J 737山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.10Clin，2018，68（6）：394.3Santini D，Barni S，Intagliata S，et al.Natural history of non-small-cell lung cancer with bone metastasesJ.Sci Rep，2015，5：18670.4洪方正，胡若愚，薛涛.肺癌骨转移机制的研究进展 J.东南大学学报（医学版），2021，40（5）：714.5Liang F，Zhang S，Wang Q，et al.Clinical benefit of immune checkpoint inhibitors approved by US food and drug administration J.BMC Cancer，2020，20（1）：823.6Singh S，Hassan D，Aldawsari HM，et al.Immune