肺上皮样血管内皮瘤4例临床病理观察.pdf

肺上皮样血管内皮瘤 例临床病理观察 通讯作者，：武汉 华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院病理科倪海春，谢永辉，章宏峰【摘 要】目的 探讨肺上皮样血管内皮瘤（）的临床病理学特征、免疫表型、鉴别诊断及预后。方法 回顾性分析 例 的临床病理学资料，对肿瘤标本行常规 和免疫组化 两步法检测，并复习相关文献。结果 例患者均为男性，平均年龄 岁，例为肺内孤立性结节，例为双肺多发小结节，其中 例双侧胸膜见多发结节。例患者中，例为体检发现肺结节，例临床表现为咳嗽伴痰中带血，例为左侧胸背部起疹伴疼痛于皮肤科行 检查发现。镜下见肿瘤呈多结节状生长，中央区细胞稀疏、间质玻璃样变性或呈黏液软骨样，周边细胞密度增加，排列呈条索状、巢状或簇状，肿瘤细胞胞浆丰富呈上皮样或多边形，部分肿瘤细胞内可以观察到含有红细胞的原始血管腔形成。结节周围肿瘤细胞呈息肉状侵入肺泡腔。其中 例除上述结构外，局部出现肿瘤细胞密度增加、异型性明显等非典型形态。免疫表型：肿瘤细胞呈血管内皮标记物阳性，如、；例均表达；例上皮标记物 呈阳性表达；例、均呈阴性。本组 例患者中，例术后经阿帕替尼靶向治疗，例经紫杉醇卡铂化疗并联合贝伐珠单抗治疗，随访 个月，现病情稳定。另 例术后于外院化疗，术后 个月死亡。结论 是一种少见的肺间叶源性肿瘤，确诊主要依赖特征性的病理学形态和免疫表型，必要时行遗传学检查辅助诊断。【关键词】肺肿瘤；上皮样血管内皮瘤；临床病理；免疫组织化学；鉴别诊断中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，：，：【】，（），临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，【】；等于 年报道了一组发生于肺内的病变，其中多数病例呈双侧多结节性，他们将这组病变称为“血管内支气管肺泡肿瘤”。后来研究发现血管内支气管肺泡瘤中的瘤细胞起源于血管内皮细胞。年，等又报道了一组形态上与血管内支气管肺泡瘤相似，发生于周围软组织内的血管肿瘤，并将这组血管肿瘤命名为“上皮样血管内皮瘤（，）”。肺上皮样血管内皮瘤（，）主要由上皮样或组织细胞样的肿瘤细胞组成，发病率仅占原发性血管性肿瘤的，其临床症状及影像缺乏特异性，术中冰冻诊断时极易漏诊、误诊。本研究收集 例，分析其临床病理学特征、免疫表型及鉴别诊断，并复习相关文献，旨在提高对该病的认识水平。资料与方法 一般资料 收集 年 月至 年 月华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院存档的 例 患者的临床及病理资料，包括患者年龄、性别、病史、临床表现、影像学检查、手术方式、治疗及随访。方法标本均经 中性福尔马林固定，脱水、透明，石蜡包埋，厚切片，行常规 染色，光镜下观察并行免疫组化 两步法染色，一抗包 括、第因子抗原（）、等，均购自福州迈新公司，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。临床资料均来源于患者电子病历。例患者均经高年资病理医师阅片确诊。结 果 临床特点 例患者年龄 岁，平均 岁，均为男性（表）。例中 例为体检发现肺结节，例临床表现为咳嗽伴痰中带血，例为左侧胸背部起疹伴疼痛于皮肤科行 检查发现。影像学检查显示 例为肺内孤立性结节，例位于左肺下叶，例位于右肺下叶；例为双肺多发小结节，其中 例肝内见结节，另 例双侧胸膜见多发结节（图）。病理检查（）眼观：肿瘤直径 ；肺内多发结节或单个结节，界限较清，无包膜；切面灰白、灰红色，质中或质韧；肿瘤中心可见坏死。（）镜检：肿瘤呈多结节状生长模式，中央区细胞稀疏，可见凝固性坏死（图），周边细胞密度增加，肿瘤细胞围绕血管腔向周围组织浸润性生长，肿瘤细胞胞浆丰富呈上皮样或多边形（图），细胞边界不清。在玻璃样变性或黏液软骨样间质内，肿瘤细胞呈条索状、巢状或簇状排列（图），细胞核呈圆形或椭圆形，核仁不明显，核分裂象罕见。部分肿瘤细胞内可见含有红细胞的原始血管腔形成。结节周围肿瘤细胞呈息肉状或乳头状侵入肺泡腔（图）。瘤旁肺泡上皮常伴有反应性肺泡上皮增生。病例 结节中央凝固性坏死显著，结节周边肿瘤细胞较少，术中冰冻诊断为肉芽肿性病变。病例 病灶累及脏层胸膜。病例 除上述结构外，局部区域出现肿瘤细胞密度显著增加，异型性明显，核分裂象增多，可见实性区（图）。免疫表型 例 均进行了免疫组化检测，肿瘤细胞呈血管内皮标记物阳性，如（）、（）、（）、（）、第因子抗原（，）及（）。上皮标记物（）呈阳性表达；上皮样血管内皮瘤融合基因特异性抗体 在 例均为阳性表达。例 患者、及 均呈阴性。增殖指数约 ，其中病例 不典型形态区域 增殖指数约。见图图。治疗及随访随访截止时间为 年 月，随访 个月。病例、病例 及病例 均行肺楔形切除术，其中病例 累及胸膜行肺楔形切除及胸膜切除术，病例 行肺叶切除及区域淋巴结清扫术。病例 呈肝、肺多发肿瘤，术后接受靶向治疗（口服阿帕替尼），目前带瘤生存，身体状态尚可；病例 术后于当地医院行化疗（具体药物不详），术后 个月死亡；病例 及病例 术后接受化疗（紫杉醇 卡铂 ）联合贝伐珠单抗（）抗血管生成治疗，现病情稳定。临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，：肺窗；：纵隔窗图 患者的肺部 平扫图片：低倍镜下见肿瘤呈多结节状，中央凝固性坏死，周边肿瘤细胞密度增高（）；：肿瘤细胞从血管腔向周围组织浸润性生长，细胞呈圆形、多边形或略带梭形（）；：肿瘤组织内血管丰富，胞浆内管腔或空泡形成，有的空泡内含有单个红细胞（）；：结节周边肿瘤细胞呈结节状凸向肺泡腔（）；：局部出现肿瘤细胞密度增加，异型性明显，核分裂象增多（）；：阳性（）；：阳性（）；：阳性（）；：核阳性（）图 的常规病理染色及免疫组化染色 讨 论 以肝脏、肺和骨最多见，可累及全身任何部位，其中肝和肺同时受累病例占。近年来发生于躯体其他部位的 也有所增多（如胸膜、骨、脾、心房等）。好发于中年女性，常呈多发结节，通常在体检时被发现。对于有症状的患者，可能会出现咳嗽、痰中带血及背痛等。临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，表 的临床病理特征病例号年龄（岁）性别临床表现影像学表现眼观病理诊断随访及预后男体检发现双肺尖弥漫性小结节影，直径约 ，分布较均匀，密度增高，边界清晰。肝左叶见一小片状稍低密度灶，大小约 多发结节，结节切面灰白、灰红色，中 央 坏 死，结节大小 术后阿帕替尼靶向治疗，随访 个月，病情稳定男咳痰伴痰中带血双肺及双侧胸膜见多发圆形、不规则形结节影，肺内病灶边缘尚清，增强扫描 胸 膜 结 节 呈 明 显强化多发结节，结节切面灰白、灰红色，结节大小 及 术后化疗（具体药 物 不 详），个月后死亡男体检发现左肺下叶背段见实性结节，呈分叶状，大小约 一个界 限 清 楚的灰红色结节，大小 术后紫杉醇卡铂化疗联合贝伐珠单抗治疗，随访 个月，病情稳定男左侧胸背部起疹伴疼痛于皮肤科行 检查发现右肺下叶基底段胸膜下宽基底团块影，大小约 ，病灶内密度不均，病灶边缘毛糙伴条絮影，局部胸膜增厚强化孤立性 结 节 一枚，切 面 灰 白、灰红色，界限不清，中央见坏死及出血，结节大小约 伴非典型形态术后紫杉醇卡铂化疗联合贝伐珠单抗治疗，随访 个月，病情稳定的影像学表现主要为多发性肺结节，孤立性病变罕见。结节大小一般为 ，的结节也有报道。病灶中偶尔发现钙化和骨化。本组 例患者，年龄 岁，平均 岁，均为男性。例为体检发现肺结节，例临床表现为咳嗽伴痰中带血，例为左侧胸背部起疹伴疼痛于皮肤科行 检查发现。影像学检查显示 例为肺内孤立性结节，例位于左肺下叶，例位于右肺下叶；例为双肺多发小结节，其中 例肝内见结节。病例 影像学显示双肺及双侧胸膜见多发圆形、不规则形结节影，肺内病灶边缘尚清，增强扫描显示胸膜结节呈明显强化。文献报道胸膜发生的 更具侵袭性，预后比 差，手术治疗效果不佳。病变大体上为灰白、灰红色实性肿物，界限不清，缺乏包膜，质地硬韧。部分病例切面有黏液感，可伴有出血及坏死。经典的 呈肺实质内多结节状生长方式，缺乏包膜，间质丰富，呈玻璃样变或黏液软骨样基质。肿瘤细胞分布密度不等，结节中央细胞稀疏，周边细胞密集。高倍镜下观察见肿瘤呈条索状、巢状或不规则片状排列，细胞呈上皮样，胞浆丰富、嗜酸性，多角形或类圆形，部分瘤细胞胞浆内可见小空泡，可见含有单个红细胞的原始血管腔形成。结节周边的肿瘤细胞可沿肺泡间隔内的小血管向周围肺组织蔓延。肿瘤旁肺泡上皮常呈反应性增生。少数情况可见肿瘤细胞侵犯肺泡壁呈哑铃状，或侵犯支气管壁呈浸润性生长。陈旧性病变常见间质玻璃样变性，仅残留极少数的肿瘤细胞。约 的 可以出现较高级别的形态，如：异型性明显，核分裂象，出现实性成分及坏死。等报道了一组 例 病例，结果显示 例（）表现为非典型组织学特征，包括以下 种表现中的至少 种：高核分裂活性（个）、高核级别和凝固性坏死，提出采用肿瘤大小（）和组织学非典型性这两个参数进行三层风险评估系统；另外此研究发现 例（）肿瘤表达，均属于高危组，呈侵袭性发展。本组 例均具有典型 形态，病例 结节中央凝固性坏死显著，结节周边肿瘤细胞较少，术中冰冻诊断为肉芽肿性病变；病例 病灶累及脏层胸膜；病例 除上述结构外，局部出现非典型组织学形态，表现为肿瘤细胞密度增加，异型性明显，核分裂象增多（），局部可见较成熟的血管腔形成，但是没有血管腔相互交通，可见实性区。对于不典型的病例，仔细寻找肿瘤细胞胞质内空泡或单个红细胞的原始血管腔，提示 的可能，而最终明确诊断需要借助免疫组化 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，及基因检测。通常弥漫表达血管内皮标记物，如第因子抗原（）、等。文献报道，灵敏度高，有 的血管肿瘤阳性。本组中，、在所有病例中均呈阳性，但是、各有 例阴性。文献报道约的 可以局灶性表达上皮标记物，本组 例患者中有 例 阳性表达。因此在临床诊断过程中，我们需要做一组血管及上皮标记物来诊断。近来针对 的分子遗传学研究逐渐增多，研究结果显示 的 有 融合 基 因，的 有 融 合 基因，。文献报道具有 融合基因的 免疫组化显示肿瘤细胞核 呈阳性表达，且 在其他上皮样间质肿瘤中为阴性。具有 融合基因的 镜下呈典型的形态改变，肿瘤细胞疏密不均，形态温和，核仁不明显，缺乏核分裂象，间质玻璃样变；免疫组化显示肿瘤细胞核强阳性表达。而具有 融合基因的 镜下形态多显示分化良好的血管形成，肿瘤细胞常见显著的小核仁，免疫组化显示肿瘤细胞核弥漫强阳性表达，但特异性较差，确诊需行 检测。本组 例 均进行了 免疫组化检测，结果显示细胞核强阳性表达，例 均为阴性。具有上皮细胞形态且可表达上皮标记物，部分病例具有不典型性，冰冻诊断困难，需要与以下疾病鉴别：（）肺硬化性肺泡细胞瘤：大体见肿物边界清楚，表面光滑，质地硬，镜下特征为 种组织学结构（实性、乳头状、血管瘤样和硬化性结构）及 种细胞类型（表面立方细胞和间质圆形或多角形细胞）。表面细胞呈立方形，细胞质嗜酸性或空泡状，核圆形，可见小核仁，并可见核内包涵体样结构，部分表面细胞融合成多核瘤巨细胞；间质细胞圆形或多角形，边界不清，细胞质透亮或淡粉染，核卵圆形或多角形，部分可见核沟，核分裂象罕见。硬化性肺泡细胞瘤 及 均呈阳性，血管内皮标志物阴性，两者可资鉴别。（）肺上皮样血管肉瘤：二者均起源于血管内皮，但上皮样血管肉瘤可见血管腔隙形成，可呈不规则的交通状或血窦样，内衬的上皮样内皮细胞异型性明显，可见较多的核分裂象。多数病例可见成片的实性瘤细胞区域，并可见坏死。当两者鉴别困难时可以行分子检测证实。（）肺的原发或转移癌：肿瘤细胞通常仅形成小的细胞内腔隙，看似细胞内空泡，使得瘤细胞核偏位，印戒样，常与腺癌的黏液空泡相混淆，特别是在穿刺活检标本中极易误诊为腺癌，但其微血管腔内偶见红细胞。腺癌细胞异型性更加明显，利用细胞角蛋白及血管内皮标记可鉴别两者。然而约有 的 可表达，组合应用多种上皮和血管内皮标记可避免误诊。（）恶性间皮瘤：发生于胸膜者，需要与间皮瘤特别是硬化性间皮瘤相鉴别。恶性间皮瘤患者有长期石棉接触或粉尘吸入史，常见于老年人，可呈上皮样形态，缺乏胞质内空泡及原始血管腔形成，表达间皮细 胞 标 记 物、等，、阴性。尚无标准的治疗方案。一般治疗主要以手术治疗为主，对于无法完整切除的病例可采用术后放疗和化疗或者靶向治疗。不同患者应视具体情况行个体化治疗。化疗方案中以紫杉醇类药物联合铂类的化疗方案应用较多。是血管源性肿瘤，因此抗血管生成药物的应用可能对治疗 也有效。目前报道较多的是血管内皮生长因子（，）及血管内皮生长因子受体（）的抑制剂，包括临床应用普遍的贝伐珠单抗及小分子酪氨酸激酶抑制剂等，其在转移性 的治疗中发挥较明显的抗肿瘤效应。文献报道患有胸膜疾病或淋巴结转移的患者具有类似于高级别肉瘤的侵袭性临床病程，年存活率分别为 和，而缺乏这两个不利因素的患者存活率。等提出采用肿瘤大小（）和组织学非典型性这两个参数进行三层风险评估系统，将患者分为低危组、中危组和高危组，年总生存率分别为、和 。参照上述分级评估系统，本组病例 和病例 应归入低危组，病例 归入中危组，病例 归入高危组。本组随访时间截止为 年 月，随访时间 个月。病例 呈肝、肺多发肿瘤，术后经阿帕替尼靶向治疗，目前带瘤生存。病例 及病例 术后接受紫杉醇卡铂化疗并联合贝伐珠单抗治疗，现病情稳定。病例 术后于当地医院化疗（具体药物不详），术后 个月死亡，该例患者为双侧肺内多发结节伴有双侧胸膜累及。这提示除了肿瘤大小和组织学非典型性外，肿瘤多发、多器官受累的患者预后不良。临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，综上所述，是一种罕见的血管内皮起源的肺恶性肿瘤，镜下肿瘤细胞具有上皮样组织细胞形态，免疫组化弥漫表达血管内皮标记物，分子遗传学具有特征性的 融合基因。正确、全面的了解该疾病的特点，有助于临床上减少和避免漏诊和误诊，使患者得到及时有效的治疗。参考文献 ，（）：，：，（）：，；，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：徐 傲，陈 柯，王 琦，等 上皮样血管内皮瘤 例临床病理分析 临床与实验病理学杂志，（）：，：，（）：王龙飞，张丽华，刘智荣，等 肺孤立性上皮样血管内皮瘤 例临床病理观察 诊断病理学杂志，（）：韩 静，魏建国，高献争，等 肺上皮样血管内皮瘤 例临床病理学观察 中华病理学杂志，（）：，：，（）：，：，（）：张 娜，王志敢，朱德茂，等 肺胸区上皮样血管内皮瘤 例临床病理观察 临床与实验病理学杂志，（）：，：（），（）：，（）：，（）：赵连花，林 俐，杜 娟，等 肺 阳性的上皮样血管内皮瘤 例并文献复习 临床与实验病理学杂志，（）：，：（），：，：，（）：收稿日期：；修回日期：临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，