中药药动2.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,中,医学理论认为，经络是人体结构的重要组成部分，具有,联络组织器官，沟通表里上下，通行气血阴阳，感应传导，,调节机能活动等功能。药物治疗也是以经络为通道，并借其,传导作用，使药到病所，发挥治疗作用。,药,物归经，是药物功能的一种分类法。,中医药理论几乎将,每一味药都归之于某经,，并认为深切了解药物性味而使之各,归其经；若归经不明，无的放矢，则难获确效。在药物归经,的理论基础之上，又有了“,引经报使,”学说，引经报使药是指,某些药物能引导其他药物的药力到达病所，起着“向导”作用,的药物，简称为“,引经药,”。,2,、中药药物动力学与药物归经,由,此可知，,中药归经理论,是中医理论对中药性能的一种认,识，也是解释中药作用机制和指导临床用药的重要依据。,为此，历版,中国药典,一部所收载的中药材，绝大多数,都注明了,归经,。如泻下药入大肠经；止血药入肝经；止咳、,化痰、平喘药入肺经等。,归,经的实质是中药中有效成分对机体的作用部位、作用范,围和作用方式的选择,，具有,定向、定位,的概念。虽然中医,脏腑与现代医学的解剖器官在概念上是不同的，已知药物,有效成分分布较多的脏器并不一定就是该药作用最明显的,靶器官；此外，以中药中某一有效成分的药物动力学过程,来代表该味中药的药动学过程也有片面之处，但这并不能,否认药物动力学方法与技术在探索中药归经理论本质内涵,中的重要价值。,2,、中药药物动力学与药物归经,中,药的有效成分较为复杂，一味中药常具有多种有效成分，,可选择机体的多个作用部位，具有多种功效。因此一味中药,常归几经。,例如：,苦参归肝、肾、大肠、小肠四经，,就可能是该药含有多种生物碱和黄酮类有效,成分，或一种成分具有多种作用的结果。,有,人对,23,种中药进行归经研究，结果表明，有效成,分的分布与归经的比较，归经所属脏腑基本符合的约占,87,。,2,、中药药物动力学与药物归经,（七）中药药物动力学新学说、新方法,证治药动学,（,Syndrome and Treatment,Pharmacokinetics,）包括辩证药动学和复方药动学。,辨,正药动学是指同一药物的不同证的药动学参数统计学,处理，有显著差别。这种差别明显影响药物疗效和毒副作,用。经辨正施治后，这种差异可消失和减轻。,复,方药动学主要是指分析方剂的药动学，复方中的,君臣佐,使,和剂量加减将严重影响其药动学参数，这种影响所引起,的变化经统计学处理，具有显著意义，并与临床疗效和毒,副作用密切相关，可以证明中药七情理论的正确与否。,1,、,“,证治药动学,”,新假说,“,复,方药物效应动力学”新假说的概念为：复方中药的君臣佐使,（药物合用）可明显影响彼此在体内（血清）化学成分的药动学,参数，并与疗效和毒副作用密切相关。因为所定性定量的化学成,分与母方中的治疗效应和毒性效应相关，所以称为“复方效应成分”。,所,测定的效应成分可以是母方中的原形单体，也可以是母方,中不含有的新成分。既可能是一个，也可能是多个化学成分。,新成分的来源无非是：母体在体外共煎发生了化学成分的结,构改变，或母体中的原形单体被机体作用后产生的代谢物或,新结构成分。,要,注意的是“复方效应成分药动学”服用的是复方，把数十、,数百种以上化学成分组成的复方看成是一个药物，这也正是,中医药的独特疗效所在。,1,、,“,证治药动学,”,新假说,针,对中药药动学研究领域所存在的“方剂体内化学成分太复,杂，不清楚或不能代表母方的效应，而采用非血药浓度法作,为研究手段”之类的观点，新假说确立了,5,个基本要素,：,即方剂体内化学成分：,（,1,）,能定性定量进行检测；,（,2,）,数目有限；,（,3,）,与母方效应应存在相关性；,（,4,）,相互间存在药动学药效学的相互关系；,（,5,）,可产生新的药理活性物质。,其,中前,3,个要素是研究复方效应成分动力学的,3,个必不可,少的先决条件。,2,、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据,提出“复方效应成分药动学”的理论与实践依据如下：,（,1,）,有关常用中药及其复方的主要化学成分研究已较深入，,而它们正是中药及其复方的体内作用“物质基础”。,（,2,）,常用化学成分在生药中的定性、定量及这些单体服用,后在血清的定性、定量方法已经建立。中药化学成分在体外,能够被分离、纯化、鉴定和定量，同样也能在体内进行。,（,3,）,常用单体、单味生药及由生药组成的常用方剂（如冠心,II,号、血府逐瘀汤等）的药效学研究均较深入，为寻找体内能,代表母方效应的成分、为该新假说所倡导的下述研究模式提供,了条件。,（,4,）,中药中含有高含量的化学物资，如芍药、甘草中芍药苷,和甘草酸的含量分别达到,3,6,和,10,，服用常规剂量的,芍药和甘草后，,100mg,以上的芍药苷和甘草酸进入血中肯定,能被定性定量。,2,、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据,（,5,）,方剂体内化学成分定性、定量的直接实验证据 有学者采,用二维和三维色谱、气质和液质联用，定性定量甘草芍药,汤、小柴胡汤、川芍复方和速效救心丸等服用后血中的甘草次,酸、大黄酸、桂皮酸、川芎嗪和龙脑等，并研究了它们的药动,学。上述研究均采用了高性能的分析仪器，可对体内方剂化学,成分进行鉴定、定量。,（,6,）,体内方剂来源的化学成分能够代表该方整体疗效,例如,柴朴汤治疗支气管哮喘的疗效是阻碍,11,羟类固,醇脱氢酶（,11,HSD,），方中甘草酸要以,40mg,给予成人口服,才具有以上疗效，但该方仅含,10mg,。用相当于该方中含有的,厚朴酚和甘草酸含量的浓度进行体外阻碍,11,HSD,对比实验，,发现甘草酸无阻碍,11,HSD,作用，而厚朴酚具有这一特殊活,性。这一实例说明，经过方剂体内化学成分定性和量效关系,研究，方剂来源的化学成分可以代表整方的药效。,2,、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据,3,、“复方效应成分药动学”新假说的意义及前景,方,剂的疗效到底是由什么化学成分引起的？即吸收人体内的,组分是什么？数目和浓度是多少？进入成分与效应关系如何？,这是有待解决的问题。,该,新假说及其要素，从理论与实践上有助于解答；即有助于,探明方剂的作用物质基础，阐明复方的作用机制，从而掌握,方剂与机体之间肯定存在着的相互作用（药动学与药效学）规律。,研,究方剂在体内的效应成分动力学，并进行方剂的治疗,药物监测，将推动和促进方剂的药物治疗学革命的到来。,方剂与机体可形成新生理活性物质，循着这种思路进行研,究，将开辟我国新药基础研究中寻找先导化合物的新途径，,对世界药学科学作出独特贡献。,2,、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据,4,、,“,辨证药动学,”,假说概述,疾,病的生理病理状态对药物动力学的影响是现代医学研究的热,点和前沿问题。“,辨证药动学,”假说的目的就是探讨中医“证”的生理,病理状态对药物动力学的作用规律。,辨,正施治是中医理论的精髓，在中医临床诊断与治疗中，“证”,的判断占有重要地位，但目前还未能对“证”确立科学客观的判断,标准体系。,有,学者将中医证型与药物动力学研究联系起来，在此基础上有人,开展了一系列研究。如脾虚血瘀小鼠川芎嗪的药动学参数特征研究,和阿魏酸在微循环障碍（血瘀证）兔体内药动学研究等。采用高性,能分析仪器，在研究思路上不断进行创新，取得了不小的进展。,2,、“复方效应成分药动学”新假说的基本要素与科学依据,中药血清药理学,是指在动物经口服给药后一定,时间采血、分离血清，用此含药物成分的血清进,行体外实验的一种实验技术。,（八）中药血清药理学在中药药物动力学中的应用,有,关中药药理的实验研究，目前相当一部分是在体内进行的。,体,外实验的优点是：条件可控性强，可在细胞、亚细胞水平进行,超微、生化、受体、基因等方面的研究。揭示药物作用机制较为深,入，重复性好，使用材料少，是进行生命科学研究的良好手段。,但,是随着中药药理研究的日益深入，用中药特别是中药复方的粗,提物直接加入反应体系中进行体外实验所获得的结果，越来越显示,出在许多情况下不但不能和体内实验结果相吻合，而且更不能被临,床应用所证实，以至使假阳性和假阴性结果不断出现。,1,、中药血清药理学产生的背景,例如,五、六十年代国内外用癌细胞株在体外筛选数千种植物提,取物，报道了上百个阳性结果，但用于体内实验结果大部分为,阴性，分析其原因可能是与以下因素有关：,（,1,）,中药特别是中药复方其化学成分复杂，口服后在体内要经,过一系列生物转化，在这复杂的生物转化过程中，其原有成分,或转化为活性成分、或代谢后失活、或借助机体的神经体液调,节系统而发挥其药效。,例如：,甘草的甘草甜素经肠道菌群代谢后生成甘草次酸才,吸收入血。此外中药疗效的发挥还与其有效成分是否与血浆蛋,白结合有关，因此，,粗提物中的成分并不能代表在体内真正发,挥作用的有效成分。,1,、中药血清药理学产生的背景,（,2,）,中药本身的理化性质会直接干扰体外实验结果。,例如：所含有的,Ca,2+,、,K,+,对肌纤维收缩力和兴奋性的影响；,pH,、,渗透压对培养细胞的影响，致使在许多情况下难以正确估计和评价,体外实验结果。,目,前中药药理体外实验，从理论上忽略了药物在体内的生物转化,过程和中药本身的理化性质对实验结果的干扰，在实际工作中又得,不到充分的验证。因此，对现有的中药药理体外实验方法做必要的,改进，开拓新研究手段势在必行。,1,、中药血清药理学产生的背景,鉴,于此，日本学者田代真一与我国药理学家姜廷良设想：用含有药物成分的血清代替中药粗提物进行体外实验，在某种程度上可排除上述干扰，使结果的可信度大大提高。,因,为血清所含有的药物成分必定是经过体内一系列生物转化后,真正发挥作用的有效成分，同时也包括那些在药物作用下机体所,产生的内生性有效成分。另外，血清的理化性质与细胞所处的内,环境基本等同，这样就克服了中药制剂本身的理化性质对实验结,果的干扰。,1,、中药血清药理学产生的背景,（,1,）,体外实验药物直接接触细胞或器官，中药粗制剂的杂质,成分，各种电解质或鞣质成分。不同酸碱度的影响等，都会对,实验结果造成一定的影响；而中药粗制剂经口服吸收后，用含,药血清进行体外实验，可排除以上各种干扰，比较接近药物体,内环境中产生药理效应的真实过程。,（,2,）,中药复方体外实验虽有效，但服用后其有效成分未从,胃肠道吸收（如某些高分子化合物），或经体内吸收代谢后,失活，此时血清药理学可避免体外实验得出的错误结论。,（,3,）,对某些本身无直接作用，但经体内代谢后产生作用，或,通过第二信使而间接起作用的药物，血清药理学可分辨出来。,2,、中药血清药理学的优点及意义,优点：,由于中药血清药理学的研究方法开辟了中药研究,新思路，拓宽了研究领域，使那些先前,由于实验技,术的限制而无法进行的研究成为可能。,2,、中药血清药理学的优点及意义,3,、中药血清药理学在中药复方药动学研究中的应用,与,目前常用的药理效应为测试指标的药理效应法和以毒理效应,为测试指标的药物累积法相比，以中药血清药理学方法研究中,药复方药动学具有如下特点,：,（,1,）由于采用细胞药理学体外实验方法，可,进行大量的药理效应实验观察，较整体动物容,易控制。,（,2,）同一批试验，分离出的含药血清可进行,多项药理效应试验指标观察，求出多个药理效,应的药动学参数。,（,3,）如同步检测含药血清中的某一成分的血,药浓度，可分析它与哪一项药理效应指标有关,联，若能与,PK-PD,模型相结合，则可建立药效,药动时间三维模型。,中药及其复方新研究思路,中药血清药理学,中药血清药化学,中药药物动力学,结合天然药化,/,可进行中药复方配伍、有效成分的“君臣佐使”、,血清有效成分指纹图谱、有效成分生物转化、质量控制、药动,学参数指导新药设计及新剂型设计、药效有效物质基础研究等,中,药有效成分研究，长期以来主要是对药材或制剂成分的分,析鉴定，而对这些有效成分在胃肠道内吸收代谢的方式，在血,清中的存在状态及其动态变化，以及多成分之间相互作用的规,律和特点等的认识一直是空白、这无疑是中药及其制剂迄今仍,被视为可信度低，难于被国际社会接受的重要因素之一。,4,、“中药胃肠药动学”研究思路,第,一类，是以药效研究为基础的拆方分析、正交试验等方法，其缺,点是它在论证君、臣、佐、使的组方原则和药味间的相须、相使、相,杀和相恶作用时，不能阐明其物质基础及其协同或拮抗的物质变化规,律。,第,二类，是观察、分析中药复方在制备过程中可能出现的新成分，,而分离、鉴定并获得足够进行药理试验的该新成分难度极大，迄今,无人能完成这一整个步骤，故该研究模式至今未能推广，其可行性,令人质疑。,此,外，中药复方（或方剂）配伍关系不应仅表现为体外,煎煮过程中出现的化学变化和药理作用的变化，还应在,机体内（如胃肠道和血清中）表现出化学变化，此变化,与疗效和毒副作用密切相关。,中药复方配伍研究的现有方法主要分为两大类,“,中,药胃肠药动学”作为一个系统研究思路的提出在国内外,尚属首次。由于中药复方制剂成分复杂，理化性质各不相同，,受胃肠道环境（酸性或碱性，肠道细菌的分解，消化酶等）,的影响和成分之间相互作用的影响，因而在胃肠道内的溶出,速率不同。,同,时，这些成分的吸收也受上述因素的影响。研究这些因素,对中药复方制剂有效成分溶出和吸收的影响，揭示其各有效成,分之间协同或拮抗的规律，阐明其有效成分在胃肠内的药动学,变化的学科，称之为“中药胃肠药动学”。,（,1,）“中药胃肠药动学”的基本概念,虽,然西药制剂的生物药剂学也有类似的研究内容，,但中药多为复方制剂的特点，使两者有较大的差异，,故有必要采用一个新名词来作为区别。,“中药胃肠药动学”能较明确反映受试物为中药,制剂，体内定位在胃肠道，研究的内容为有效成,分在胃肠道内溶出、代谢和吸收的动态变化，重,点在揭示其各有效成分之间协同或拮抗的规律。,（,1,）“中药胃肠药动学”的基本概念,“,中药胃肠药动学,”主要研究中药复方制剂在胃肠道内的,动态变化过程，虽然这种变化是机体对药物的最初始作用，,用它必将影响到复方中各种成分在体内的全过程。,（,2,）“中药胃肠药动学”研究内容与方法,1,）复方有效成分在胃肠道内溶出的动力学研究,体外实验：,借鉴药物崩解试验，采用模拟胃和肠道内环境条件（即人工胃液和人工肠液），在体外观察中药复方制剂有效成分的溶出速率，用拆方制剂的方式进行。,具体研究内容：,单味药材制剂有效组分或成分溶出速率的研究；,复方拆方制剂有效组分或成分溶出速率的研究；,复方有效组分或成分溶出速率的研究,综,合、比较上述三方法的研究结果，分析、归纳出其规,律性，探讨复方配伍的规律性，以指导临床用药。,体内实验：,采用动物原位（胃和肠）灌流法，观察中药复方固体制剂有效成分在动物胃肠道内的溶出速率，确定其最适宜溶出的部位或环境（如胃中酸性环境，肠中的碱性环境等），探讨复方中各成分配伍对其溶出的影响，确定动物原位灌流时不同时间胃或肠内未消化的固体制剂中有效成分的含量，以含量减少的百分率表示。,1,）复方有效成分在胃肠道内溶出的动力学研究,体外实验：,采用离体肠或胃灌流法，观察复方及拆方制剂有,效成分在胃或肠内的吸收速率，测定不同时间胃或肠灌流液中各,有效成分含量，以减少的百分率和各有效成分的吸收速率表示。,体内实验：,采用动物原位（胃和肠）灌流法，观察复方及拆方,制剂有效成分在动物胃肠道内的吸收速率，以测定不同时间灌流液,中有效成分含量减少的百分率或吸收入血的速率（从肠系膜上动脉,等部位采血测定）表示，通过研究确定其最佳吸收部位（如胃、十,二指肠、回肠、大肠等），探讨各成分之间的相互作用对其吸收的,影响及影响的环节。,2,）复方有效成分在胃肠道内吸收的动力学研究,复方及拆方制剂,在胃肠道内各种因素的作用下，可能发生,有效成分的分解、转化，有效成分之间也可相互作用产生新的,化学成分等，研究这些变化的规律，能为制备工艺研究提供有,益参考，有助于阐明中药方剂的配伍机制和影响药物作用的因,素，并能指导临床用药。,3,）复方有效成分在胃肠道内代谢的动力学研究,在胃肠道发生分解、转化的复方有效成分是哪些？,各有效成分在胃肠道内发生分解、转化的部位及条件（如,肠道细菌，酶等）；,各有效成分在胃肠道内发生分解、转化的机制；,各有效成分在胃肠道内发生分解、转化的代谢产物的鉴定；,上述代谢产物是否吸收入血循环，是否产生药理作用及作用,性质和强度；,各有效成分配伍对彼此分解、转化及代谢产物吸收入血循环,的影响。,具体研究内容：,4,）影响复方胃肠药动学因素的研究,研究药物本身，如所用辅料、制备工艺条件等因素；,研究饮食因素；,研究给药时间（时间药理学）因素；,研究动物的生理因素（性别、年龄等）；,动物的病理因素（肝、肾功能异常等）；,动物的精神因素等,由,于复方的有效成分很多，其在胃肠道内的过程差异很大，,因而能否用数学公式来表达其整体的综合变化，表达某一时刻,主要吸收成分的变化，具有重要研究意义。,多,采用计算机分别对其成分与其他药效学指标进行多元线性,相关分析，得到各成分与多组决定系数所构成的矩阵，在应用,模糊综合评判，化多指标为单一指标，判断出各成分综合效应,的强弱，从而找出复方产生药理作用的几个最主要有效成分的,吸收规律。,5,）用数学公式推导复方化学成分在胃肠道内综合变化模式的研究,药,效观察既可进行整体动物药理作用测定，又可采用中药,血清药理学方法。成分分析在目前难度较大，可采用指纹峰,进行探索性研究看能否建立具有一定规律和特殊性的指纹图,谱（血清或胃肠道代谢物）。,6,）上述研究中药效观察和成分分析的方法,主,要治疗消化道系统病变的复方，口服后极少或完全不吸收，或,部分吸收。对于前者，若通过本方法研究证实其极少或完全不吸收，,表明方剂是直接作用在消化道发挥作用，提示研究重点应着眼于药,物在消化道内的溶出、分布和代谢于药效的关系。,对,于后者，用本方法首先观察该复方哪些组分被吸收，哪些不,吸收，其次，判断是吸收组分起作用，或不吸收组分起作用，或两,者均起作用；对于仅为吸收（或不吸收）组分起作用者，就只需,对此组分进行胃肠药动学等研究；对于吸收和不吸收组分均起作,用者，可以深入探索两者各自的药效作用和配伍关系。通过这些,探讨，还能指导提取工艺和制备工艺的研究。,7,）治疗消化道疾病方剂胃肠药动学研究的特殊性,1,、中药组成的复杂性,每味生药含多种化学成分，而中药复方又由数味生药组成，,因此选择何种成分作为指标成分才能“代表”整方，能否代表,整方显得尤为关键。,2,、有效（指标）成分含量低，难以检测。,多数中药有效成分含量低，只有少数成分在药材中含量较高，,但经制剂处理，服用时胃肠道的吸收等损失，最终进入血液的,种类和数量都大为减少，难以检测。这也是目前中药药动学研,究局限于少数成分的主要原因。,3,、处方环境不确定，药动学研究难具规律性,除中成药外，中药大多辨证施治，处方因证而异，同一味药,可处于不同处方环境中起不同作用，受影响因素多，这是于西,药显著不同之处。,（九）中药药动学研究面临的,问题和对策,（,1,）加强中药多种有效成分动力学研究,特别是血清药理学的研究和血清药化学的研究证实中药药效,产生的物质基础是血液中的化学成分。,（,2,）中药药动学药效学（,PK-PD,）联合模型研究,在中药药动学研究中，体内有效成分的确定如果结合药效学，,应用,PK-PD,联合模型加以分析，将有助于阐明中药在体内的药,效物质基础，找出浓度效应时间三维关系，进行整方药动,学研究，以便更加合理指导临床用药和剂型改革。,（,3,）代谢物动力学研究,许多中药药效成分在体内产生或代谢而来，或在肠道菌群激活,下产生，因此中药代谢物动力学研究具有重要意义。,基本对策：,（,4,）中医药理论于中药药物动力学融合性研究,中医药理论是经验的凝结，中药药效成分动力学研究必须结合,中医药理论进行，以使药动学研究符合中医药特色。,（,5,）建立药物的指纹图谱库,由于色谱法在大分子化合物的分离和鉴定方面具有高效，可,以利用液相色谱为主建立中药的指纹图谱，并以此作为中药生,药和制剂质量控制的标准。指纹图谱主要峰面积应与药效高度,相关；药效学评价应是离体系统和机体整体药效的结合；按指,纹图谱进行质量控制后在药效学上能得到良好的重复，并在此,基础上，探讨药物吸收入血液后相应指纹图谱峰的变化，并以,此为目标，进行药动学研究。,（,6,）加强新技术应用,现代新技术将在中药药动学研究中发挥重大作用，如超临界,流体萃取，在体微透析，核磁共振，生物电阻抗等，在化合物,的检测和标记方面各具优势，将为中药药动学研究提供新的技,术平台。,基本对策：,（一）基本概念,三、中药生物利用度和生物等效性的研究,1,、生物利用度,评价制剂的生物利用度,/,三项基本参数,AUC,、,t,max,、,C,max,绝对生物利用度与静脉注射比较,相对生物利用度同一药物不同制剂比较,2,、生物等效性,是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，,其吸收速度和程度没有明显的差异。它是通过相对生物利用度的,研究，来评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。,1,、研究方法,血药浓度法,尿药速率法,药理效应法,无合适定量分析方法，无法采用血药浓度或尿药 速率法，可用药理作用作为中药制剂生物利用度研究的指标,具体方法,：,（,1,）测定剂量效应曲线；（,2,）测定时间效应曲线；（,3,）由剂量效应曲线将药理效应转换成药物量，绘制药量时间曲线，比较试验制剂和参比制剂的曲线，估算生物利用度,（二）生物利用度研究方法与实验设计,（二）生物利用度研究方法与实验设计,2,、实验设计,受试者选择条件：年龄、性别、体重、健康检查等,标准参比制剂药品安全性与有效性已被证明合格者,给药剂量的确定（包括标准参比制剂与被试制剂）,生,物样品中药物浓度的定量分析方法的建立要进行特异性、,灵敏度、精密度、准确度、标准曲线、稳定性等考察,2,、实验设计,试验方案设计,：通常采用,双周期交叉试验设计,，将受试者分成两,组，一组先用试验制剂，后用参比制剂，另一组相反；两个试验,周期之间时间间隔为,洗净期,，应大于药物的,7,10,个半衰期,试验数据的处理,C,max,和,t,max,可用试验数据直接表示，,AUC,由,梯形面积法直接计算,生物利用度计算,多剂量试验,当药物吸收速率不影响疗效，单剂量给药后药物,或其代谢产物浓度很低，不能用相应分析方法测定，可用多剂量,给药，使药物达到稳态后用稳态血药浓度估算生物利用度。多剂,量给药的依据是：达到稳态后一个间隔内的血药浓度曲线下面,积等于单剂量给药的血药浓度曲线下面积。,（二）生物利用度研究方法与实验设计,血药浓度法研究双黄连制剂,的生物利用度,双黄连中的双花、黄芩的主要有,效成分绿原酸和黄芩苷均有紫外,吸收（,324nm,和,276nm,），作,为测定指标,采用静脉滴注、栓剂、微型灌肠,剂（给药剂量相同）,血样处理与测定,血清浓度测定结果（略）,举例,计算药物浓度曲线下面积（,AUC,）、,峰值（,C,p,）,和达峰时（,t,p,）,计算绝对生物利用度（,EBA,绝对,）和相对生物利,用度（,EBA,相对,）,结果显示：,双黄连栓剂释放、吸收较慢，但吸收量较大，可,作为白天滴注用药的追加剂量使用，并可在白天,用药后给予，以保证夜间病人的血药浓度在一定,水平上,微型灌肠剂吸收慢，吸收量小，主要由于药物浓,度过大，剂型粘稠，使药物在肠内释放困难,中药药物动力学研究,血药浓度法（有效单体与复方）,生物效应法（药理效应法与药物蓄积法）,举例,1,、毛冬青甲素药动学研究,毛冬青甲素为中药毛冬青提取经琥珀酰化得到的,五环三萜类化合物,单剂量静脉注射或口服,HPLC-UV,测定血药浓度,符合二房室模型,口服毛冬青甲素血药浓度时间曲线,静脉注射毛冬青甲素血药浓度时间曲线,毛冬青甲素胶囊生物利用度低，这与毛冬青甲素水溶性较低有关,2,、秦皮煎剂的药动学研究,中药秦皮主要有效成分为秦皮甲素和秦皮乙素,采用荧光测定法测定药物浓度,符合二房室模型,秦皮甲素和秦皮乙素具有协同作用,两者体内药动学参数有较大差异,具体步骤：,（,1,）绘制时间效应曲线,（以不同剂量给药，在一定时间测定效应强度；,（,2,）绘制剂量效应曲线,（以各时间效应曲线中相同时间点的剂量与效应，绘出曲线，建立量效方程，求出剂量（浓度）与效应的关系；,（,3,）绘制药量时间曲线,（将各时间的效应强度代入量效方程，推算出相应的表观浓度，绘出浓度时间曲线，进行药物动力学分析,3,、,药理效应法,麻黄汤的药动学研究,3,、,药理效应法,对中药的药动学研究,以大鼠足趾汗腺分泌和二甲苯致小鼠毛细血管通透,性增高的抑制作用为药效指标，探讨麻黄汤、桂枝,汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学，比较相应的参,数。,举例,4,、,药物蓄积法,附子、川乌、四逆汤的药动学研究,药物蓄积法是以动物急性死亡率测定药物体内累积量，再以时间对药物体存百分率的变化进行数据拟合和药动学计算,具体步骤：,（,1,）,测定,LD,50,，绘制对数剂量几率单位直线（,D,P,直线）；,（,2,）,依,D,P,直线斜率确定用药剂量和两次给药的时间间隔；,（,3,）,查表求出,2,次给药死亡率的几率单位，并在,D,P,直线上找出相应的剂量，再求算出药物体存的百分率；,（,4,）,以时间对体存百分率作图，得一次用药后体存百分率的动态变化，按药动学原则进行参数计算。,附子、川乌、四逆汤的,LD,50,、给药剂量、,LD,50,(t),及首次,给药后其体存量的变化,将首次给药后间隔时间对体存量或体存量对数作图，得,药物体存量随时间延长而衰减得药时曲线,药动学参数计算结果，附子、川乌的表观半衰期较长，有一定蓄积,性，使用时应注意掌握剂量及用药间隔,/,四逆汤表观半衰期较附子,短，能否解释为附子加干姜、甘草后不易中毒，尚需进一步研究,生物效应法研究小结：,（,1,）,以,药理效应法,进行中药药动学研究，理论上是可行的，测得的参数称为“表观动力学参数”；,（,2,）,药物蓄积法,具有非特异、通用的性质，能使动物急性致死的药物一般可用此法估计其药动学参数；,（,3,）,药物蓄积法,对含毒性药物的中药（复方）有较好的适应性；,（,4,）,药理效应法与毒性法结合,，可估算出安全有效的治疗窗带，并可了解药物的有效成分和毒性成分是否一致；,（,5,）,同一方剂不同的药理效应具有不同的作用物质基础，同一方剂其药理效应指标不同，所得相应表观动力学参数也不同；,（,6,）,以某一药效作用求得的药动学参数，不一定能代表或完全代表该药（中药制剂）药物动力学的特点。,The End,中药药物动力学研究,