第3章 药物效应动力学1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 药物效应动力学,本章目录,第一节 药物的基本作用,第二节 药物剂量与效应关系,第三节 药物与受体,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应,Drug action,pharmacological effect,二、治疗效果,（,therapeutic effect,）,三、不良反应,（,adverse reaction,）,第一节 药物的基本作用,作用（,action,）,：,药物对机体的初始作用。,效应（,effect,）,：,初始作用引起的机体机能改变。,阿托品,（,-,）,M-R,扩瞳,(,mydriasis,),action,effect,药物作用与药理效应,兴奋（,excitation,）：,使机体原有功能水平,抑制（,inhibition,）：,使机体原有功能水平,药物效应的结果,:,指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。,药物作用的选择性（,selectivity,）,:,药物作用与药理效应,形成原因,：,1,）药物在体内的分布不均,2,）组织器官的结构不同,3,）生化功能差异,意义,：,1,）药物分类依据,2,）临床选药基础,Note:,选择性与特异性不同。,例如，阿托品特异性阻断,M-R,，,但却可影响心脏、平滑肌、眼和腺体。,药物作用的选择性,药物作用与药理效应,1,、对因治疗（,Etiological treatment,）,：,消除致病因素,2,、对症治疗（,Symptomatic treatment,）,：,改善症状,二者的临床地位：,“,急则治其标，缓则治其本，标本兼治。,”,治疗效果（,therapeutic effect,）,1.,副作用,（,side reaction,）,在治疗量产生的与治疗目的无关的作用。,特点,（,properties,）,1),治疗量产生,2),不严重,3),与治疗作用可以互相转化,4),可预知,不良反应（,adverse reaction,）,松驰平滑肌,扩瞳,阿托品,(atropine),治疗作用,副作用,缓解胃肠绞痛,便秘,视力模糊,检查眼底,副作用,治疗作用,不良反应（,adverse reaction,）,2.,毒性反应,（,toxic reaction,）,用,药量过大或用药,时间过长引起的危害性反应。,1,）,急性毒性,（,acute toxicity,）,损害循环,、,呼吸和神经系统。,2,）,慢性毒性,(chronic toxicity),损害肝、肾、骨髓、内分泌系统,三致反应：致癌、,致畸,、,致突变,不良反应（,adverse reaction,）,3.,后遗效应,（,residual effect,）,血,药,浓度降至有效浓度以下时残存的效应。,4.,停药反应,（,withdrawal reaction,）,回跃反应（,rebound reaction,）,突然停药后原有疾病加剧。,例：长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,例：苯巴比妥催眠,次晨头晕、困倦,不良反应（,adverse reaction,）,5.,变态反应,（,allergic reaction,）,或过敏反应,（,hypersensitive reaction,）,6.,特异质反应,（,idiosyncrasy,）,特点：,免疫反应 半抗原,与剂量无关,与药物原有效应无关,药理性拮抗药无效,由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏。,非免疫反应,高敏体质,与剂量有关,症状与药物固有作用有关,药理性拮抗药有效,特点：,不良反应（,adverse reaction,）,本章目录,第二节 药物剂量与效应关系,一、剂量（,dose,/dosage,）,第二节 药物剂量与效应关系,极量：,临床允许使用的最大剂量。有一次极量或一日极量。,剂量即用药的份量。按药物的效应由小到大，把剂量分为几种。,最小中毒量,最小致死量,不显效,剂量,0,图示：药物的各种剂量示意图,最小有效量,防治作用,治疗量（常用量）,极量,剂量（,dose/dosage,）,在一定的范围内药理效应与剂量成正比。,量效关系常用,量,-,效曲线,（,dose-effect curve,，,D-E,曲线,）表示。,（一）量反应的量效曲线,量反应（,graded response,）,药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如血压等。,量效关系（,dose-effect relationship,）,量,反应量效曲线的特点,（Properties of dose-effect curve of graded-response）,1,、反映,效应随剂量而变化,的情况,2,、效应可用实测值或最大效应百分数表示,3,、剂量为横坐标时，量效曲线呈长尾,S,形，以对,数剂量为横坐标时，为,对称,S,形曲线,。,4,、可通过测定药物的,效价强度,和,效能,来评价药效。,量反应的量效曲线,Log C,E,E,C,长尾,S,型曲线,对称,S,型曲线,100%,50%,Emax,图：,药物作用的量效关系曲线,（A）,（B）,量反应的量效曲线,曲线分析,(analysis of the curve),：,几个特定位点,最小有效浓度,（,minimal effective concentration,）,效能,(,efficacy,),最大效应,(,maximal effect,Emax,),半最大效应浓度,(,concentration for 50%of,maximal effect,EC,50,),斜率,较陡：药效较剧烈,较平坦：药效较温和,Log C,E,量反应的量效曲线,最小有效量,（,minimal effective dose,）,最低有效浓度,（,minimal effective concentration,）,阈剂量或阈浓度,（,threshold dose or concentration,）,能够引起效应的最小药量或最低药物浓度。,量反应的量效曲线,最大效应,（,maximal effect,Emax,）,效能,(efficacy),随着药物剂量的增加，药物效应增强，当效应增加到一定程度后，若继续增加剂量而效应不再增强，这一药理效应的极限称为最大效应。,Efficacy(,效能,),refers to,(,内在活性,),。,量反应的量效曲线,半,最大效应浓度,（,concentration for 50%of maximal effect,EC,50,）,引起,50%,最大效应的药物浓度。,效价,强度,（,potency,）,能引起等效反应的相对浓度或剂量。,(,即等效剂量比,),量反应的量效曲线,效价,强度：氢氯噻嗪,呋噻米,效能：呋噻米,氢氯噻嗪,剂量,每日尿排钠量,mmol,氢氯噻嗪,呋噻米,效价强度和效能的比较,量反应的量效曲线,图示：各种利尿药的效价强度和最大效应比较,环戊噻嗪,氢氯噻,嗪,呋噻米,氯噻,嗪,量反应的量效曲线,质,反应（,quantal,response,）,药理效应以,阳性或阴性,，,全或无,（,all-or-none,）,的方式表示，如死亡或生存，惊厥或不惊厥。,质反应的量,-,效曲线,质反应量,-,效曲线的特点,1,、表示,效应的性质随剂量变化,的情况，剂量由小,到大，效应从无到有。,2,、观察各剂量组中某效应出现的百分率（频数）,3,、求得所测指标的,中值剂量,（,median dose,），进,行,药效及安全性评价,。,质反应的量,-,效曲线,图示,-,质反应的量,-,效曲线,质反应的量,-,效曲线,半数有效量,（,median effect dose,ED,50,）,引起,50%,的实验动物出现阳性反应的药物剂量。,半数致死量,（,median lethal dose,LD,50,）,引起,50%,实验动物死亡的药物剂量,质反应的量,-,效曲线,反应数,%,死亡数,%,对数剂量,对数剂量,半数有效量,（,median effective dose,ED,50,),半数致死量,（,median lethal dose,LD,50,),质反应的量,-,效曲线,治疗指数,（,therapeutic index,TI,）,Therapeutic index is the ratio of LD,50,to ED,50,.,TI,LD,50,ED,50,3,药物的半数致死量与半数有效量的比值。,三、药物的安全性评价,ED,50,LD,50,对数剂量,效应,A,药,ED,曲线,A,药,LD,曲线,B,药,ED,曲线,B,药,LD,曲线,A,药与,B,药的,TI,相等。,但是否同样安全呢？,三、药物的安全性评价,可靠安全系数（,certain safety factor,CSF),CSF,=LD,1,/ED,99,1,安全范围,：,ED,95,-LD,5,之间的距离,结论：,TI,评价药物安全性不完全可靠,对数剂量,效应,A,药,ED,曲线,A,药,LD,曲线,三、药物的安全性评价,图示,-,药物效应和毒性的量效曲线,三、药物的安全性评价,1,、,评价药效,：,半数有效量,（,ED,50,）,效能,（,efficacy,）,效价强度,（,potency,）,2,、,评价药物的安全性,半数致死量（,LD,50,）,治疗指数（,therapeutic index,TI,）,可靠安全系数（,certain safety factor,CSF,）,四、量效曲线的意义,本章目录,第三节 药物与受体,药物的作用机制（,Mechanisms of Drug Action,）,改变理化条件,影响细胞物质代谢,影响生理物质转运、递质释放、激素分泌,改变酶的活性,影响细胞膜离子通透,影响核酸代谢,影响免疫功能,非特异性作用,作用于受体,第三节 药物与受体,1,、定义（,definition,）,受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能与特异性配体结合，并产生效应。,配体（,ligands,）,内源性配体,:,神经递质,(neurotransmitters),激素（,hormones,）,自体活性物质（,autocoid,）,外源性配体（,exogenous,ligands,）,:drug,一、受体（,receptor,）,2,、,受体特性,（,characteristics,）,灵敏性,（,sensitivity,）,:,剂量小,特异性,（,specificity,）：,结构要求高,饱和性,（,saturability,）：,数目有限,可逆性,（,reversibility,）：,结合后可解离,多样性,（,multiple-variation,）,：,分布不同，效应不同,一、受体（,receptor,）,二、受体与药物相互作用,Drug-receptor interactions,药物与受体结合并产生效应需要二个条件：,1,）亲和力（,affinity,）；,2,）,内在活性（,intrinsic activity,）,(,一,),亲和力与效价强度,(affinity,potency),亲和力,即药物与受体结合的能力，反映药物的效价强度，亲和力大，效价强度高。,一、受体（,receptor,）,D,R,DR,-,E,k,1,k,2,根据受体占领学说，药物与受体的相互作用可用以下公式表示：,平衡时的解离常数为,K,D,K,D,k,2,k,1,D,R,DR,当全部受体被占领时，效应达最大值,Emax,，,当,50%,受体与药物结合时，,K,D,D,亲和力与效价强度,K,D,表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，其意义,是引起最大效应的一半时,（即,50%,受体被占领）,所需的药物剂量。,K,D,越大，药物与受体的亲和力越小。,亲和力与效价强度,亲和力指数（,pD,2,）,(affinity index),pD,2,lgK,D,在,量效,曲线上，亲和力指数是产生,50%,最大效应所对应的浓度的负对数。,K,D,的负对数称为亲和力指数，其值与亲和力成正比。,亲和力与效价强度,内在活性,药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。,常用,表示，,0 1,。,当,两药,亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。,(,二）内在活性与效能,-,lgC,E(%),pD,2,a,b,c,亲和力,：,a,b=c,内在活性,：,abc,内在活性与效能,-,lgC,E(%),100,50,x,y,z,pD,2,x,pD,2,y,pD,2,z,亲和力,：,xyz,内在活性,：,x=y=z,内在活性与效能,激动药,(agonist),：,0,完全激动药,(full agonist,）：,=1,部分激动药,(partial agonist,）：,1,拮抗药,(antagonist,）,=0,竞争性拮抗药（,competitive antagonist,）,:,非竞争性拮抗药（,noncompetitive antagonist,）,三、作用于受体的药物分类,特点,（,properties,）,1,、与激动剂可逆性竞争同一受体,2,、降低激动药与受体的亲和力，而不降低内在活性。,3,、产生何种效应取决于两者浓度,4,、使激动剂的量效曲线平行右移，但,Emax,不变,5,、可用拮抗参数（,pA,2,）表示其作用强度,竞争性拮抗药,竞争性拮抗药和激动药合用：,E,max,不变,量效曲线右移,Log C,E,A,A+B,竞争性拮抗药,10mg,20mg,拮抗,剂,0.1mol,pA,2,=-log 0.1,拮抗,参数,（,pA,2,）,竞争性拮抗药,特点（,properties,）,1,、与激动剂作用于不同受体,2,、使激动药的亲和力与内在活性均,3,、,使激动剂的量效曲线右移，,Emax,非竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药和激动药合用：,E,max,下降,，量效曲线右移,Log C,E,A,A+B,非竞争性拮抗药,占领学说,修正：内在活性，储备受体,二态模型,解释药物分类,新概念：反向激动药,四、受体理论的演变,二态模型,Ri,Ra,D,Ri,D,Ra,四、受体理论的演变,1,、,G,蛋白耦联受体（,G protein-coupled receptor,）,2,、,配体门控离子通道受体（,ligand,-gated ion,channel,）,3,、,酪氨酸激酶受体,4,、细胞内受体,5,、其他酶类受体,五、受体类型（,Types of receptors,）,Ion,Channels,Receptors,as Enzymes,G Protein-Coupled receptor systems,Cytosolic,Receptors,Transcription,Factors,GTP GDP,G Protein-Coupled,Receptor,Effector,第一信使,:,多肽类激素、神经递质、细胞因子,第二信使,：,cAMP,、,cGMP,、肌醇磷脂、钙离子,第三信使：,生长因子、转化因子,六、细胞内信号转导,动态平衡,维持机体内环境稳定,受体脱敏,（,receptor desensitization,）,长期用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性,下降的现象。,特异性脱敏,：仅对某类激动药脱敏,受体磷酸化、受体内移,非特异性脱敏,：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药反应性下降,受体增敏,（,（,receptor,hypersensitization,）,长期用拮抗药后造成的反应性增强。,receptor down-regulation/up-regulation,七、受体的调节,Thank You!,三、药物的安全性评价,（一）量反应的量效曲线,（二）质反应的量,-,效曲线,治疗指数,（,therapeutic index,TI,）,四、量效曲线的意义,二、量效关系（,dose-effect relationship,）,可靠安全系数,（,certain safety,factor,CSF,),安全范围,