糖尿病肾病的诊断与治疗.ppt

1糖尿病肾病（DN）的防治进展2内容概要糖尿病肾病概述及流行病学糖尿病肾病的发病机制及危险因素糖尿病肾病的病理学改变及分期糖尿病肾病的诊断和治疗3DN是糖尿病(DM)慢性微血管病变的一种重要表现，是DM致残、致死的重要原因4糖尿病肾病是一个综合征糖尿病肾病是一个综合征 持续白蛋白尿持续白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿微量或大量白蛋白尿)高血压高血压 进行性肾功能减退进行性肾功能减退(大量白蛋白尿后不可逆大量白蛋白尿后不可逆)大、小血管并发症的致残率及死亡率高大、小血管并发症的致残率及死亡率高T1DM-大多死于尿毒症T2DM-大多死于心脏病5糖尿病肾病流行病学据报道，1型糖尿病DN发病率约为33%-40%，2型糖尿病约为20%1型DM约有40死于DN尿毒症；2型DM中DN发生率约20，其严重性仅次于心脑血管病2001年向红丁等对我国30省市24000例住院糖尿病患者调查发现，DN患病率为33%，其中早期肾病18%，临床肾病13.2%，肾功能不全5.3%，尿毒症1.2%6慢性肾衰的主要病因70年代：1.慢性肾炎2.慢性间质性肾炎3.糖尿病肾病4.其它90年代：1.糖尿病肾病2.高血压肾病3.慢性肾炎4.慢性间质性肾炎5.缺血性肾病6.其它：如囊性肾病7DN已成为美国终末期肾病（ESRD)的首位原因，占ESRD患者的34.2%，在长期透析的患者中占50%。DN和ESRD已经构成糖尿病患者健康的重大威胁，必须给予高度关注。82003年世界糖尿病日的主题为：糖尿病损害肾脏，行动起来！9糖尿病肾病的危险因素1.1.家族史2.2.血糖控制不良,高HbA1cHbA1c水平3.3.高血压4.4.吸烟(对血管内皮细胞有损伤作用）5.5.血脂异常6.6.病程7.7.高蛋白摄入10糖尿病肾病的发病机制DN的病因和发病机制是多因素的各因素间存在协同或交互作用11遗传与环境因素综合作用遗传因素-可表现为家族聚集性和种族易感性DN的易感基因包括肾素血管紧张素系统（RAS)基因醛糖还原酶基因内皮型一氧化氮合酶基因葡萄糖转运蛋白基因等12环境因素肥胖宫内营养不良吸烟药物等13环境因素遗传因素高血糖、高血压、高滤过、AGE受体异常细胞因子异常、各种激素作用等糖尿病肾病的发生、发展14代谢因素-高血糖高血糖是引起微血管病变的重要原因。其可导致肾脏肥大基底膜增厚，肾小球与肾小管间质增生与纤维化等病理改变。糖尿病鼠在控制血糖水平后，基底膜及系膜区病理改变可有一定逆转。DCCT及UKPDS等研究均证实严格控制血糖可延缓微血管并发症的发生。15高血糖引起糖尿病并发症的传统通路多元醇通路活性增加AGEs（终末糖基化产物）形成增加PKC（蛋白激酶C）的激活己糖胺通路活性增加16进展:共同机制学说-氧化应激上述各种糖尿病并发症的通路可能是由一共同机制所激发，即线粒体电子传递链过氧化物产生过量。17过量的过氧化物抑制了催化糖分解的过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代谢途径转向糖的过度利用。，使代谢途径转向糖的过度利用。此时细胞内二羟丙酮（此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为）转变为DAG增加，激活增加，激活PKC；丙糖过多转化为；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；的前体甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径18RAGE(AGE受体）表达增加高血糖状态下，内皮细胞、巨噬细胞、肾小球上皮细胞、系膜细胞等细胞上RAGE表达上调其与配体结合后形成AGEs-RAGE系统可导致上调炎症因子的表达促进血管内皮生长因子分泌，增强细胞增殖与迁移上调基质金属蛋白酶（MMPs)的表达及活性激活多种信号转导通路如p38、SAPK/JNKMAPK、NF-B等，并使活性氧簇（ROS)研究表明，阻断RAGE可以抑制肾小球基底膜的增厚及系膜基质的增生，缓解糖尿病血管病变19细胞因子与生长因子高血糖通过多种代谢通路及信号转导途径可诱导下游多种生长因子及细胞因子的表达。如胰岛素样生长因子等,参与DN的发生发展肾小球转化生长因子TGF-在肾脏肥大及细胞外基质的聚积中发挥了重要作用。研究发现其可能通过丝/苏氨酸激酶受体（smad)通路介导足细胞损伤，系膜细胞增生等效应20血流动力学异常（高滤过学说）在DN发生中，血流动力学异常起着关键的作用，入球小动脉的扩张使肾脏呈慢性高灌注状态。糖基化血红蛋白浓度的增加及粘附分子的表达使血液粘滞度增加，红细胞变形能力降低肾缺氧也可导致高灌注状态。多种激素及细胞因子的刺激可以使肾血管扩张，肾血流量增加。肾脏高灌注状态可以导致肾系膜细胞增生。平均动脉压的升高可导致高滤过状态加重21激素的作用研究表明，胰岛素，生长激素，胰升糖素，前列腺素，内皮素，血管加压素，心钠素等多种激素与DN的发生和发展密切相关22RAS系统的激活由高血糖、机械压力、蛋白尿等导致的RAS系统尤其是肾组织内RAS的激活及AngII产生的增加参与了DN发展的各个病理阶段。除血流动力学效应外，AngII还可产生多种其他生物效应如：诱导多种前炎症因子、趋化因子，生长因子的形成；抑制足细胞nephrin的表达等故阻断AngII的效应也成为DN预防及治疗中的重要环节23脂肪细胞因子与肥胖相关性肾病脂肪组织分泌的多种细胞因子如：瘦素、脂联素、抵抗素、TNF-、PAI-1、AngII等可能单独或共同作用于肾脏，通过肾小管水钠储留，交感神经激活，肾小球系膜细胞增生及基质蛋白沉积等机制，参与了肥胖相关性肾病的发生24有关进展足细胞近年来人们对肾小球足细胞愈加重视。研究表明，肾小球足细胞的损伤和丢失是肾小球硬化形成和发展的关键因素。糖尿病时足细胞出现数量减少、足突增宽、足细胞脱落等改变，从而导致蛋白尿的发生。高血糖、高血压、氧化应激及NO等可直接损伤足细胞并抑制nephrin等的表达，促进VEGF,RAGE,TGF-而加重足细胞的损伤。25有关进展Podocin是新近发现的肾小球裂隙隔膜上的一个蛋白，参与肾小球滤过屏障的形成，DN患者中存在其编码基因异常和Podocin蛋白表达下降，使nephrin诱导的肾小球足细胞内信号转导功能障碍，足细胞减少而使屏障功能破坏。骨桥蛋白是一种含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白，可表达于肾小管间质等。RAS,TGF，高血糖等可诱导其产生，促进细胞外基质合成，参与肾小管间质损伤及DN的进展Galectin-3是一种具有多种生物学作用的半乳糖结合凝集素，新近研究表明其参与构成了AGEs受体复合物，可能通过促进AGEs的清除降解，调节AGES其它受体的表达等机制发挥一定的组织损伤的保护作用。26糖尿病肾病的病理学变化 与糖尿病有关的肾病包括糖尿病肾小球硬化症，肾小管上皮细胞变性，动脉-微小动脉硬化症，肾盂肾炎及肾乳头坏死等。狭义的DNDN系指糖尿病性肾小球硬化症，这是一种以微血管病变为主的肾小球病变27弥漫性病变：毛细血管基底膜物质增多，系膜区大量基底膜物质沉积结节性病变：肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel-WilsonKimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张。此型为DNDN特异表现渗出性病变：包氏囊内滴状物或肾小球毛细血管周围半月形纤维素帽的形成，由糖蛋白，白蛋白及球蛋白等沉积而成28糖尿病肾病的表现及分期分期分期肾小球小球滤过率率病理病理变化化微量白蛋白尿或微量白蛋白尿或尿蛋白尿蛋白肾小球高小球高滤过期期 增高增高 肾小球肥大小球肥大 正常正常无无临床表床表现的的肾损害害期期 较高或正常高或正常 系膜系膜细胞增生，胞增生，肾小球基底膜小球基底膜轻度增度增厚厚仅在运在运动后出后出现微量白蛋白尿微量白蛋白尿AER20g/min早期糖尿病早期糖尿病肾病期病期 大致正常大致正常 系膜基系膜基质增增宽及及肾小球基底膜增厚更小球基底膜增厚更明明显 20200g/min（30-300mg/d）临床糖尿病床糖尿病肾病期病期 减低减低 肾小球硬化，小球硬化，肾小小管萎管萎缩及及肾间质纤维化化蛋白尿蛋白尿 0.5g/d肾衰竭期衰竭期 严重减低重减低(5年，2型DM确诊即应检测UAE之后仍需每年复查，以早期发现DN发现MAU，应进行积极干预33正常正常微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿显性蛋白尿显性蛋白尿24h尿尿ALBmg/d300UAEug/min200尿尿ALB/Cr mg/mmol2.5 男男25微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（MAU）的定义）的定义MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平 34MAU的意义反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标反映血管内皮细胞损伤35MAUMAU与DMDMDM 90%DM 90%为 2 2 型，合并DNDN的绝对人数远多于 1 1 型2 2型DMDM发生MAUMAU比率与1 1型相似，但大量蛋白尿和ESRDESRD发生率比1 1型低一旦出现持续性显性蛋白尿 病情呈进行性发展至ESRDESRDMAUMAU期为防治DNDN提供了早期诊断和有效治疗，并具有可逆转性的极佳窗口36MAU的进展及预后的进展及预后DM出现MAU后转归的报道6-14年内6085%发展至临床蛋白尿（回顾性研究）10年30-45%进展至临床蛋白尿，更有30%可消退对MAU的早期筛查、危险因素的认识及干预措施的加强对改善预后可能发挥作用DiabetesCare,2001,24:197237386例持续MAU1型DM，随访6年进展至显性蛋白尿19%6年累积MAU消退发生率58%MAU消退标准：连续两个2年期之间，UAE50%与MAU消退相关因素：-MAU持续时间短-糖化血红蛋白8%-SBP40mg/40mg/日）日）临床蛋白尿（临床蛋白尿（300mg/300mg/日）日）糖尿病神经病变糖尿病神经病变70.3%70.3%56%56%60 60 54%54%64%64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DMT1DM微血管和神经并发症的发生和进展。41 DCCT DCCT结束后的研究EDIC称/DCCT/EDIC(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)对象：T1DM 195T1DM 195人 入选DCCTDCCT时年龄13-1713-17岁分组：1.1.一级预防组 125125人 T1DM 1-5T1DM 1-5年 眼底正常 尿白蛋白排出率40mg/d40mg/d 2.2.二级预防组 7070人 T1DM 1-15T1DM 1-15年 轻、中度非增殖性视网膜病变 尿白蛋白排出率200mg/d200mg/dEDIC42 肾 病(EDIC)EDICEDIC出现微量白蛋白尿：先前常规治疗组 13.6%13.6%先前强化治疗组 8.9%8.9%发生率的危险度 48%48%43EDICEDIC结论：结论：青少年早期强化治疗期间得到的益处，可以持续到研究结束后至少4 4年，早期良好血糖控制有后续作用。44血糖控制l目标:达到正常或接近正常血糖 HbA1C7%注意治疗目标个体化，如严重低血糖病史，有限寿命者，老年人等可控制目标略高45胰岛素治疗：肾功能不全病人需调整胰岛素用量口服降糖药：必须调节剂量或停用磺脲类药：应禁用。格列喹酮(糖适平)例外，但终末肾衰竭病人需适当减量格列奈类药：在轻、中度肾功能不全时仍可应用双胍类药：应禁用格列酮类药：在轻、中度肾功能不全时仍可应用-糖苷酶抑制剂：肾功能不全时仍可服用血糖控制46UKPDS:UKPDS:控制血压的结果所有微血管病变 37%(p=0.0092 37%(p=0.0092)视网膜病变进展（2 2级以上）34%34%（p=0.004 p=0.004)视力恶化 47%47%（p=0.004 p=0.004)微量白蛋白尿（50mg/L50mg/L）29%29%（p=0.009 p=0.009)临床肾病（300mg/L300mg/L）39%39%（p=0.006 p=0.006)严格控制血压组144/82(144/82(多下降10/5)10/5)一般控制血压 154/87154/87 严格控制血压对微血管病变的益处UKPDS47新的欧洲高血压治疗指南-伴糖尿病及肾病的治疗1.严格控制血压（1g/24h者血压要降得更低3.尿蛋白尽可能降到正常4.ARB或者ACEI可减少尿蛋白5.常需两种降压药：ARB或ACEI+利尿剂或CCB6.联合治疗：降压药，他汀类，抗血小板等7.T1DM用ACEI，T2DM用ARB有肾保护作用8.轻度高血压单药可控制的首选RAAS阻断剂9.微量白蛋白尿者是用RAAS治疗的指证，即使血压正常48ADA治疗指南，2005DN对所有蛋白尿病人推荐使用ACEI或ARB控制血压130/80mmhg49糖尿病肾病的预防措施（中国糖尿病防治指南）积极控制高血糖、高血压和血脂紊乱，使其达控制标准应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用尽量选用长效、双通道排泄药物从小量开始,无副作用时逐渐加量，服药时间要久要密切观察副作用双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐265mol/L（3mg/dl）患者不宜用此类药物50ACEI/ARB在糖尿病肾病的治疗中具有重要作用！51ACEIACEI治疗糖尿病肾病阻断AT-IAT-I转化为AT-IIAT-II解除AT-IIAT-II的后效应：AldAld，钠潴留，儿茶酚胺，血管舒张缓激肽降解被阻断：血管内皮舒张因子NONO和舒血管性前列腺素的合成增加降降压机制：机制：52 ACEIACEI在糖尿病患者使用的优点减少UAEUAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢阻止肾内AT-IIAT-II生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内 动脉压，改善肾血流动力学ACEIACEI抑制AT-IIAT-II，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如 TGF-TGF-，PDGFPDGF（与肾病有关）抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电 荷丢失，减低膜通透性，减少UAEUAE不影响性功能和自主神经功能53饮食治疗-限制蛋白质摄入量益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄，减慢GFRGFR下降，延缓肾功能恶化正常蛋白尿患者：1.0-1.2 g/kg1.0-1.2 g/kg dayday早期DNDN患者：0.8-1.0 g/kg0.8-1.0 g/kg dayday临床DNDN患者：0.6-0.8 g/kg0.6-0.8 g/kg daydayDNDN尿毒症者：0.6 g/kg0.6 g/kg dayday蛋白质种类：以优质蛋白为宜，应占 50%50%54纠正血脂异常DMDM尤其伴肾病者血脂异常多见,一组荟萃分析（1313项研究，253253例DMDM）显示他汀类能降低尿蛋白、保护GFRGFR，其机制不能完全用胆固醇改变来解释。Kidney Int 2001;59:26055对肾功能不全的治疗延缓肾损害进展：限制蛋白质入量。每日进食蛋白质0.6g/kg0.6g/kg，同时服用酮酸-氨基酸制剂排出体内代谢毒物：采用胃肠透析治疗，服用含中药大黄的药物维持机体内环境平衡：应注意纠正水、电解质及酸硷平衡紊乱应使用促红细胞生成素及铁剂治疗肾性贫血使用活性维生素D3D3治疗甲状旁腺功能亢进及相关肾性骨病56糖尿病肾病ESRD的治疗主要有3种治疗方式1.腹膜透析2.血液透析3.肾移植57糖尿病肾病ESRD的治疗 对糖尿病肾病肾衰竭的治疗目前倾向于早期透析，如有较严重的水钠潴留、高血压或左心功能不全经保守治疗疗效不佳，或出现恶心、呕吐和乏力，或出现精神症状如睡眠觉醒节律障碍或昏迷，或有高分解代谢，均为开始透析的指征。糖尿病肾病对肾衰竭的耐受性差，早期透析能提高生活质量和改善预后，故GFR降至15ml/min时开始透析。58糖尿病肾病ESRD的治疗腹膜透析适应征 1.1.适合血管条件较差、建立动静脉瘘有困难或堵塞者；2.2.腹膜透析超滤持续缓慢进行，超滤平稳，适合血流动力学不稳定者。优点：1.1.无需抗凝，适合有活动性眼底出血或脑出血者；2.2.缓慢持续超滤有利于保持残存肾功能59注意的问题腹膜透析早期疗效比较好，与患者尚有残存肾功能有很大关系；随着残存肾功能的下降，疗效受到一定影响由于采用葡萄糖透析液，可能加重高血糖、高血脂和肥胖。蛋白尿使糖尿病肾病患者常有低蛋白血症，而腹膜透析每日丢失白蛋白6-10g6-10g，可能加重低蛋白血症。60糖尿病肾病ESRD的治疗血液透析适合于：1.1.糖尿病视网膜病变致视力下降，无法自行操作者；2.2.糖尿病腹膜高转运者（腹膜葡萄糖吸收快）常见，这时不适合腹膜透析；3.3.腹膜透析技术失败者（腹膜炎等导致腹膜透析无法进行）；4.4.腹膜丢失的蛋白量多，有不能纠正的严重低蛋白血症者。61糖尿病肾病ESRD的治疗胰腺移植主要包括单独胰腺移植(pancreas transplantation(pancreas transplantation alone,PTA)alone,PTA)肾移植后胰腺移植(pancreas after kidney(pancreas after kidney transplantaion,PAK)transplantaion,PAK)胰肾联合移植(simultaneous pancreas-(simultaneous pancreas-kidney transplantation,SPK)kidney transplantation,SPK)62从理论上讲,所有的1 1 型糖尿病患者均适宜于胰腺移植。多数学者倾向糖尿病患者应早期实行胰腺移植,糖尿病患者胰腺移植实施得越早,移植术后并发症的发生率越低,生活质量越佳。美国移植中心建议,当CCr CCr 低于40 ml/min 40 ml/min 时即可实施SPKSPK。2 2 型糖尿病合并终末期肾病患者也是SPKSPK的主要对象。6364小结重视DN,其已成为当前慢性肾衰的主要原因DN发病机制复杂,有进展但无定论,研究尚需深入DN治疗的早期诊断中还是应重视MUA的筛查DN治疗应强调血糖达标,注意选择合适降糖药;血压达标,ACEI/ARB的应用;及其它方面的综合治疗