病理学肿瘤间质与浸润和转移的关系.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,病理教研室 吕自力,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,病理教研室 吕自力,*,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,1,肿瘤间质与浸润和转移的关系,第一临床医学院病理学教研室,吕自力,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,2,第一节,肿瘤间质,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,3,The parenchyma:,实质,-Neoplastic cells;,-Determine biologic behavior;,The supporting,non-neoplastic stroma:,间质,-Connective tissue and blood vessels;,-Supply blood;,-Provide support for the growth of parenchyma cells.,Basic components of neoplasm,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,4,肿瘤的实质与间质,肿瘤的组成,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,5,The contents of neoplasia supporting stroma,Blood vessels,Connective tissue,Lymphatics tissue,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,8,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,9,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,10,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,11,2,、肿瘤血管生成过程,血管内皮基膜溶解,内皮细胞向肿瘤组织迁移,内皮细胞在迁移前沿增殖,内皮细胞管道化，分支形成血管环,形成新的基膜,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,12,3,、肿瘤血管生成调节,新生血管形成的平衡假说,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,13,A.,肿瘤血管形成因子（,TAF,）的发现,胚胎组织 移植物血管与宿主相接成年组织 移植在角膜 血管破坏，无血管生成肿瘤组织 宿主血管伸入肿瘤组织,(1),肿瘤血管刺激因子,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,14,B.,肿瘤血管生成因子的特点,来源于肿瘤细胞，无种属特异性,存在于细胞浆。,诱导毛细血管内皮细胞分裂，刺激毛细血管形成。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,15,C.,肿瘤血管生成刺激因子的成分,生长因子,IL,FGF,VEGF,PDGF,IGF,EGF,TGF,血管膨胀，内皮细胞变形,毛细血管芽生长,毛细血管开口端封闭,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,16,VEGF,及其受体在新生血管中的作用,增强血管通透性,引起血浆蛋白渗出,为建立新生毛细血管网提供及基质,.,与受体结合,发挥内皮细胞分裂原的活性,诱导内皮细胞增殖,.,促进蛋白水解酶,间质胶原酶的活性,促进血管构建,.,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,17,A.,内皮抑素,(Endostatin),胶原蛋白,18,的,C-,末端非胶原区内的,184,个氨基酸片段。抗肿瘤机制是：阻止血管形成因子从肿瘤或其他细胞释放；中和已释放的血管形成因子；阻止血管内皮细胞对血管形成因子的反应。,(2),肿瘤血管形成抑制因子,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,18,B.,栓桥蛋白,(Thrombospondin),p53,基因表达,p53,基因的丧失,+-,栓桥蛋白,VEGF,表达 抗血管生成 血管生成,C.,血管抑素,(Angiostatin),纤维蛋白溶解酶原内的一个片段。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,19,4.,抗肿瘤血管生成疗法,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,20,根据这一理论，抑制新生血管的策略有：,拮抗血管生成刺激因子,应用血管生成抑制因子,以纠正病理性平衡失调,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,21,抗肿瘤血管生成治疗,多种,VEGF,抑制剂都具有明显的抗肿瘤效果，如反义,VEGF,核苷酸、抗,VEGF,或其受体的抗体、结合毒素的抗,VEGF,受体的抗体、,VEGF,受体激酶抑制剂等。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,22,血管靶向疗法,特异性地破坏已存在的血管，从而导致肿瘤坏死血管抑素（,20,g/g,）；内皮抑素（,10,g/g,）这两种物质均为机体正常蛋白质的裂解产物，因而不会使机体产生免疫反应或耐药性，可反复使用，而且无毒、副作用,。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,23,肿瘤坏死原因：,1.,瘤细胞生长速度比血管 生长快,2.,肿瘤内压高，血供不够,3.,血管构造异常，血供不 均匀,4,.,细胞因子如肿瘤坏死 因子,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,24,（二）结缔组织,肿瘤结缔组织多少不等，硬癌多，软癌少。癌有间质分隔，肉瘤则没有（主要为血管）胶原蛋白,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,26,(,二,),结缔组织,1.,细胞间物质,2.,细胞成分,纤维,:,胶原纤维,弹力纤维,网状纤维,基质,:,纤维连接蛋白,粘蛋白，软骨素,基底膜,:IV,型胶原,层粘连蛋白,纤维母细胞，间充质细胞,巨噬细胞,树突状细胞，肥大细胞,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,27,(1),纤维,A.,胶原纤维,由癌细胞和纤维母细胞产生，直径为,1-2,m,，有明暗周期性横纹。,胶原纤维分,、,、,、,IV,、,五种类型,型见于皮肤、肌腱、骨、韧带、内脏,型见于软骨、椎间盘、,型见于皮肤、血管、内脏,IV,型见于基底膜,型广泛分布,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,28,胶原纤维的结构,胶原蛋白链中，每隔,2,个氨基酸，就有,1,个甘氨酸（,Gly-x-y,）,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,29,肿瘤结缔组织增生（硬化）原因：,1.,癌细胞分泌结缔组织活性肽,2.,癌细胞合成分泌胶原,3.,原有组织的塌陷融合,4.,宿主合成，以限制肿瘤组织的扩展。,5.,肿瘤间质及边缘的肉芽样组织形成。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,30,乳腺硬癌,B.,弹力纤维,由癌细胞和（肌）纤维母细胞产生,意义：,1.,肿瘤早期浸润标志,2.,宿主局部防御反应,3.,作为预后的指标,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,32,C.,网状纤维（嗜银纤维）,由纤维母细胞产生意义：,1.,区别淋巴瘤或未分化癌,2.,鉴别神经系统肿瘤（阴 性）和肉瘤,3.,区别原位癌或浸润癌,4.,鉴别是否血管源性肿瘤,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,33,血管内皮瘤的银纤维染色,由多种细胞和瘤细胞产生，为细胞周边蛋白,作用：对细胞外基质起组合作用和将细胞与各种 细胞外基质连接（桥梁作用）。恶性转化的 细胞表面,FN,减少，容易脱离原来部位造成 浸润和转移。肿瘤细胞表面,FN,功能下降,的机理：,1.,局部蛋白酶降解,2.,成分改变或聚合程度改变,3.,结构异常致识别位点不同,4.,肿瘤细胞表面,FN,受体改变,(2),基质,A.,纤维粘连蛋白,(Fibronectin),2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,35,纤维粘连蛋白,左上：胃高分化腺癌,左下：胃低分化腺癌,右下：肝细胞癌,B.,粘蛋白 占细胞外基质干重,30%,，由多个氨基多糖链连在核心蛋白上组成，调节水份和离子含量。,(3),基底膜,位于上皮层下，主要由,型胶原、,层粘连蛋白,和糖蛋白组成,。,A.,型胶原：六角型网状结构，有弹性,。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,38,B.,层粘连蛋白,(Laminin),由上皮和内皮细胞产生，呈十字形，交叉处为受体结合位点。主要位于癌的基底膜,上,。,层粘连蛋白受体,肿瘤细胞,LM,受体比正常细胞多，恶性比良性多。封闭,LM,受体可阻断肿瘤细胞与基底膜结合。,2.,间质中细胞成分,(1),纤维母细胞,(2),间充质细胞,：,有分化潜能。,(3),巨噬细胞（单核细胞和组织细胞）：有吞噬 能力和参与免疫反应。,(4),树状突细胞：抗原呈递细胞。能摄取、处理 抗原，包括肿瘤性抗原。然后能活化,CD4+,和,CD8+T,淋巴细胞，并聚集在肿瘤部位，发挥细胞毒性作用，杀伤肿瘤细胞。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,40,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,41,(5),肥大细胞,：,增多时预后好,。,有促进血管生长作用,。,(,三,),肿瘤间质反应性细胞,1.,淋巴细胞：增多时预后好 从恶性肿瘤组织中分离浸润的淋巴细胞主要为,T,淋巴细胞。经在体外用,IL-1,刺激增生和繁殖，再回输到该患者的体内，可使病人肿瘤减小或使病人的生存率提高。,2.,浆细胞：产生抗体，负责肿瘤体液免疫。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,43,癌组织中浸润的淋巴细胞。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,44,(,四,),间质化生,间质细胞,化生,:,软骨、骨和脂肪。,间质细胞也,可恶变成肉瘤（癌肉瘤）。,(,五,),组织液,肿瘤间质常有水肿和发生粘液变性,。,第二节,肿瘤浸润,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,46,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,47,Infiltration of Tumor,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,48,肿瘤浸润,一、定义：,瘤细胞从其起源组织不断迁移，侵入周围组织的过程称为浸润。,二、肿瘤浸润机理：,1,机械压力作用,2,瘤细胞迁移和化学趋化性,3,细胞外基质的酶解,（一）机械压力作用 瘤细胞快速增生，并向周围阻力低处挤压、迁移，造成局部浸润。不能成立的理由：,1.,小堆恶性瘤细胞可呈明显浸润（如乳腺癌）。,2.,恶性肿瘤早期即可浸润及转移。,3.,体外无机械压力下可见瘤细胞浸润。,肿瘤浸润机理,（二）瘤细胞迁移和化学趋化性,瘤细胞运动活跃，胞浆突起钻入并撬开组织。,C5,分解物对瘤细胞有化学趋化性,。,1.,炎症区转移。,2.,动物实验证据,。,骨质吸收因子有趋向作用（骨转移）。,（三）细胞外基质的酶解,恶性肿瘤细胞分泌蛋白酶活性显著增加。,肿瘤浸润外基质三步过程：,1.,瘤细胞特异性受体与,LM,和,FN,结合，粘附。,2.,分泌蛋白酶（原），降解外基质。,3.,瘤细胞迁入外基质区。上述过程中降解和迁移反复进行，造成浸润,1.,肿瘤细胞产生的蛋白酶作用（,1,）尿激酶型纤溶酶原激活物,(uPA)+uPA,受体 纤溶酶原 纤溶酶 ,胶原酶原 胶原酶 降解胶原、,FN,、,LM,等,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,53,(2),基质金属蛋白酶,MMP,包括胶原酶,(collagenase),、明胶酶,(gelatinase),、基质溶素,(stromallysin),、弹力蛋白酶,(elastinase),等。,MMP,与许多生理和病理过程都有关。例如伤口愈合、骨重建、子宫内膜溶解、滋养层植入、血管生成、慢性炎症和各种退化性疾病、肿瘤浸润转移。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,54,MMP,结构和功能特点 酶分子含有,Ca,2+,和,Zn,2+,，因此可被螯合剂所抑制；以酶原形式出胞，需要被激活才具有蛋白溶解活力；可被金属蛋白酶组织抑制剂,(TIMP),所抑制；,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,55,MMP,及其底物,MMP 1,胶原酶 原纤维胶原,MMP 2,明胶酶,A IV,V,型,胶原,fibronectinMMP 3,基质溶素,1 laminin,fibronectinMMP 7,基质溶素,laminin,fibronectinMMP 8,胶原酶 原纤维胶原,MMP 9,明胶酶,A IV,V,型,胶原,MMP10,基质溶素,2 laminin,fibronectin MMP11,基质溶素,3 Serpin MMP12,弹力蛋白酶 弹力蛋白,MMP13,胶原酶,3,原纤维胶原,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,56,MMP-14,膜型金属蛋白酶,、,型胶原，,FnMMP-15MMP-16,膜型金属蛋白酶,MMP,其他成员激活,MMP-17,和信号转导,MMP-18,胶原酶 纤维胶原,MMP-19,未归类,MMP-20,未归类 参与牙釉质降解,MMP-21,未归类,MMP-22,未归类,MMP-23,未归类,MMP-24,未归类,（,3,）组织蛋白酶,B,胶原、,LM,粘蛋白 降,解 活化胶原酶原成为胶原酶,（,4,）粘蛋白酶：糖苷酶 水解氨基多糖侧链,蛋白酶 水解中心区蛋白,2.,基底膜的降解,1,）粘附 瘤细胞依赖受体与,LM,和,FN,结合，再,与,型 胶原连接。粘附于基底膜。,2,）酶解 分泌胶原酶，裂解,型胶原的六角型结构，基底膜对组织蛋白酶,B,和纤溶酶也很敏感,3,）迁移，存活。,3.,间质胶原纤维的降解 瘤细胞分泌间质胶原酶，裂解,、,、,型胶原分子的,3/4,和,1/4,交界处，裂解后的片断在明胶酶和中性蛋白酶作用下进一步降解。,4.,非胶原性基质成分的降解,瘤细胞分泌糖苷酶降解,LM,、,FN,、蛋白聚糖的碳水化合物成分。,蛋白质部分则由非特异性蛋白酶完成。,四、细胞外基质降解与瘤细胞的迁移,局部水肿和基质溶解是肿瘤细胞浸润的良好环境。不少物质的裂解产物（,C5,）对瘤细胞有趋化作用。,浸润性癌细胞周围的透明质酸浓度比肿瘤内高,3,倍。透明质酸选择性沉积可成为浸润通道，瘤细胞透明质酸受体与细胞迁移有关。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,62,常见浸润相关基因,E-,钙黏素,:,介导同型细胞间的黏附，维持组织结构的极性和完整性,.,低表达参与肿瘤的浸润。,CD44V6:,黏附分子,高表达参与肿瘤的浸润,.,VEGF:,刺激血管形成，增加通透性,高表达参与肿瘤的浸润。,uPA:,溶解基质,MMPs:,降解细胞外基质和基底膜,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,63,肿瘤浸润相关基因,MIF:,诱导,p53,失活,增加血管生成，降解基质,HER-2:,调节细胞增殖,活化,移动,COX-2:,促进血管生成,上调,VEGF,PDGF,FGF,的功能,LN:,层粘连蛋白,肿瘤浸润时被破坏,.,骨桥蛋白和骨连接蛋白,:,参与细胞迁移,.,Syndecan:,参与细胞与基质,细胞,-,细胞黏附,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,64,常见标记血管内皮细胞指标,CD34,CD31,VIII,CD105,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,65,第 三 节,肿 瘤 转 移,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,66,内容,肿瘤转移概述,肿瘤转移的基本过程,肿瘤转移的分子生物学基础,影响肿瘤转移的因素,阻止肿瘤转移的发展方向,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,67,一、肿瘤转移概述,Metastasis,：,The development of secondary implants discontinuous with the primary tumor,possibly in remote tissues,Secondary implants,：,转移瘤的发现：,Recamer(1892),乳腺癌转移,Thiersch(1895),子宫颈癌转移,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,68,二、肿瘤转移的基本过程,（一）肿瘤多步骤转移机制,1,、早期原发癌生长,2,、肿瘤血管生成,3,、肿瘤细胞脱落并侵入基质,4,、进入脉管系统,5,、瘤栓形成,6,、继发组织器官定位生长,7,、转移瘤继续扩散,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,69,（二）肿瘤细胞从循环系统进入继发器官的步骤,肿瘤细胞锚定粘附。,选择素系列黏附因子,CD44,及其变异片段,肿瘤细胞逸出脉管系统。,蛋白溶解酶,肿瘤细胞定位生长。,生长因子，自分泌,旁分泌,转移的休眠。,机体免疫功能和肿瘤血管生成缺如,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,70,（三）肿瘤转移的类型,1,、,Hematogenous,2,、,Lymphatic,3,、,Seeding,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,71,1,、,Hematogenous spread,转移形成的步骤：（,1,）瘤细胞与原发瘤脱离,A,、,瘤细胞表面负电荷增加,(Ca,+,),。,B,、,瘤细胞同质粘附力下降,瘤细胞表达的表面粘附蛋白,(,如,E-,钙粘素,),下调。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,72,C,、,瘤细胞异质粘附力增加,整合素,能与,、,型胶原、,LM,、,FN,、纤维蛋白原等结合，促进肿瘤的浸润转移。,CD44,是一种跨膜的透明质酸受体，与细胞外基质中的配体结合，导致细胞形态和游走性改变，从而促进肿瘤细胞的浸润和转移。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,73,（,2.,）,局部浸润细胞外基质,瘤细胞迁移能力（胞浆突起钻入基质和杠杆作用）化学趋化作用,基质溶解酶的酶解,肿瘤细胞的增殖,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,74,（,3.,）,穿透血管壁,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,75,2/25/2026,75,（,4.,）,在循环中存活,瘤细胞侵入血管、增殖、脱落成为瘤栓子。机体抗体和自然杀伤细胞对瘤细胞的杀伤。瘤细胞抗挤压能力与细胞表面唾液酸含量有负相关（与细胞周期有关）。因此成团比单个瘤细胞转移成功率高。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,76,血管中的癌栓,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,77,肉瘤的血道转移,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,78,（,5.,）,与血管内皮粘附及瘤细胞血栓形成,瘤细胞表面有纤连蛋白（,FN,）受体，与,FN,形成,的桥接作用。,瘤细胞血栓形成，造成微循环缺氧，血管内膜受损。癌细胞分泌的癌凝固因子也参与这一过程。机体抗凝机制（如分泌纤溶酶原激活物）使癌栓形成受阻。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,79,2/25/2026,79,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,80,（,6.,）,基底膜浸润及局部转移灶形成,瘤细胞,与内皮细胞相互作用，粘附、溶解和穿破基底膜，形成微转移灶。（,7.,）,转移瘤形成 微转移灶血供获得肿瘤血管形成因子 肿瘤间质形成瘤细胞分泌结缔组织活性肽和合成胶原的脯氨酰羟化酶。,甲状旁腺素、前列腺素、破骨细胞激活因子,以及,局部组织损伤等因素均有利于转移瘤形成。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,81,经上述各步骤，已有,99.9%,的瘤细胞死亡，仅,0.1%,存活，因而血液中有瘤细胞不一定有转移。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,82,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,83,2.Lymphatic spread,1.,）,瘤细胞对淋巴管的侵入淋巴管基底膜不完整，内皮细胞间有裂隙。瘤细胞的阿米巴运动。组织中强大的淋巴流冲击。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,84,2.,）,淋巴管内瘤细胞的运行瘤细胞瘤栓 淋巴结,淋巴结 边缘窦增殖侵犯髓质 邻近淋巴结,胸导管 血道转移,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,85,3.,）,淋巴结屏障功能和免疫作用,机械过滤。,窦性组织细胞增生。,皮质旁,T,淋巴细胞增生。,4.,）,淋巴结转移形态学,早期在淋巴结包膜内，后期与多个淋巴结及周围组织粘连。,淋巴结大小不是转移的标志,。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,86,2/25/2026,the department of pathology,86,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,87,2/25/2026,the department of pathology,87,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,88,3,、种植性转移,当体腔内器官肿瘤蔓延至器官表面并脱落，种植在其它器官上形成转移瘤,1.,）,腹腔,如胃癌卵巢，形成,Krukenberg,瘤,2.,）,胸腔,如肺癌胸膜,3.,）,颅腔,小脑髓母细胞瘤脊髓,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,89,2/25/2026,the department of pathology,89,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,90,2/25/2026,the department of pathology,90,Krukenberg tumor,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,91,2/25/2026,91,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,92,2/25/2026,92,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,93,2/25/2026,93,（四）肿瘤转移的器官选择性,1,、肿瘤转移的器官选择性规律。,（,1,）肿瘤转移的器官亲和性,如：肺癌脑、肾上腺,甲状腺,癌、肾癌、前列腺癌骨,乳腺癌肺、肝、骨、卵巢、肾上腺,神经母细胞瘤肝、肾上腺,心、脾和肌肉不易发生转移瘤,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,94,（,2,）,机械学说：沿血循环或淋巴引流转移。,（,3,）,种子和土壤学说：血供丰富（如肺和肝脏）和生长促进物质（如肝脏）。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,95,2.,肿瘤,细胞异质性：,同一肿瘤由具有不同生物学特性的瘤细胞克隆组成，即为异质性。瘤组织出现具有不同生物学行为的细胞亚群，这些细胞亚群的浸润性、生长率、转移能力、核型、对激素的反应、对抗癌药物的敏感性均不同。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,96,（四）肿瘤转移的器官选择性,3,、组织器官微循环差异性。,原发肿瘤脏器,:,不同的肿瘤细胞移植于相同的脏器,继发转移脏器,:,相同肿瘤细胞移植于不同的脏器,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,97,（四）肿瘤转移的器官选择性,4,、参与肿瘤转移器官选择性的相关因素,（,1,）影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素。,IL,：,IL-1,与,TNF-,促进转移肺癌与脉管内皮结合,（,2,）化学趋化因子,脑提取液：趋化黑色素瘤,B16-Br2,和乳腺癌,MCF-7,细胞到脑,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,98,2/25/2026,98,（四）肿瘤转移的器官选择性,4,、参与肿瘤转移器官选择性的相关因素,（,3,）脏器相关免疫状态,NK,（自然杀伤）、,LAK,（淋巴因子激活杀伤细胞）、,TIL,（肿瘤浸润淋巴细胞）,（,4,）其他因素,生长因子：,FGF,，,MGF,，,EGFR,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,99,肿瘤转移的规律性,肿瘤特性,原发肿瘤,生物学性质,容易转移,胃、肝、乳腺、食管、肠、鼻咽、前列腺、骨、宫颈、肾、黑色素,甲状腺滤泡型腺癌,乳腺硬癌,分化差、生长快、恶性高,分化高,生长慢,不容易转移,皮肤基底细胞癌、软骨肉瘤、造釉细胞瘤、唾液腺样囊腺癌、脊索瘤,乳腺髓样癌,分化差,生长快,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,100,肿瘤转移好发部位与原发肿瘤,转移部位,常见原发肿瘤,肺,乳腺、骨、绒毛膜癌、黑色素瘤、胃、肠,肝,胃、肠、胰腺、胆囊、前列腺、子宫、卵巢、肾、肾上腺、甲状腺,骨,乳腺、甲状腺、前列腺、肺、胃肠,脑,肺、乳腺、胃、肠、黑色素瘤,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,101,淋巴结转移部位与原发肿瘤,淋巴结部位,常见原发肿瘤,颈部,鼻咽、甲状腺、乳腺、肺、胃、肠,腋窝,乳腺、肺、黑色素瘤,左锁骨上,胃、肺,右锁骨上,肺,腹股沟,下肢皮肤、睾丸、阴茎、宫颈,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,102,2/25/2026,102,三、肿瘤转移的分子生物学基础,（一）基因调控下的肿瘤转移,肿瘤转移与转移抑制基因,1.,转移基因指可诱发或促进肿瘤细胞转移潜能的基因，称转移诱导基因。如,ras,mos,fes,fms,src,myc,fos,erb-B-2,p53(,变异型,),，,CD44,（变异型）,。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,103,2.,转移抑制基因,nm23,：,1),低转移的黑色素细胞,nm23,的,RNA,水平比高转 移细胞高,10,倍。,2),将,nm23 cDNA,转染高转移的黑色素瘤细胞，其转移能力降低,90%,，成瘤率也降低。,3)nm23,抑制转移的机制主要是使瘤细胞对一些生长因子不敏感，如,TGF 4)nm23-H1,等位基因缺失与否对肿瘤患者术后是 否发生转移有预示作用。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,104,3.,金属蛋白酶组织抑制剂基因（,TIMP,）,TIMP,有,3,种，分别为,-1,、,-2,、,-3,，均为糖蛋白，能与胶原酶和其它活化的基质溶解酶以,1:1,比例结合使其活性降低：主要作用为：,1,）阻止肿瘤的局部生长，,抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力。,2,）促使肿瘤细胞凋亡,。,3,）,抑制,新生,血管,的,形成，,阻止继发灶的形成。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,105,（二）黏附因子改变与转移,1,、细胞之间的黏附,相同细胞之间：钙连接素,不同细胞之间,2,、细胞与细胞外基质的黏附,3,、黏附因子分类,（,1,）整合素,（,2,）钙连素,（,3,）选择素,（,4,）免疫球蛋白类,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,106,四、影响转移发生的因素,肿瘤细胞从发生到转移需要具备,:(1),生长增殖,(2),转移潜能,(3),免疫逃逸,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,107,四、影响转移发生的因素,1.,肿瘤,1,）肿瘤的大小（隐匿癌：在原发癌细小甚至不 能发现时已发生转移）,2,）肿瘤生长速度,3,）肿瘤分化程度（基底细胞癌除外）,4,）组织学类型：甲状腺滤泡癌多血道转移,甲状腺乳头状腺癌多淋巴道转移,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,108,2.,机体,1,）免疫因素：胸腺切除,抗淋巴细胞血清,免疫刺激剂（卡介苗）巨噬细胞，,T,淋巴细胞,2,）激素：,ACTH,，垂体生长激素，皮质酮均促进转移作用，,如一些肿瘤细胞具有,性激素受体,(,乳腺癌和前列腺癌有激素受体,),。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,109,3,）凝血机理：凝血因子促进转移。,抗凝因子抑制转移。,4,）组织损伤,转移瘤易发生在组织损伤处。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,110,五、阻止肿瘤转移的发展方向,（一）肿瘤转移的基因治疗,策略,增强宿主抗癌免疫,恢复或增强抑瘤基因的功能,阻断癌基因,增强化疗及放疗敏感性,细胞基因杀伤效应,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,111,肿瘤转移的基因治疗,转染肿瘤细胞,nm23,通过基因转染改变肿瘤细胞,tPA/uPA,的活性,反义,Ras,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,112,（二）血管生成抑制剂与抗肿瘤转移,血小板因子,4(PF4),：拮抗,FGF,，促进,TNF-a,TNP-470,血小板反应素,-1,（,TSP-1,）,糖蛋白，抑制血管生长素对各种活性因子的刺激,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,113,（三）细胞黏附因子抑制剂与抗肿瘤治疗,整合素抑制剂：,FK506,、环孢素,整合素参与肿瘤与内皮和血小板黏附,EGFR,抑制剂：,EGFR,拮抗,E-,钙黏附素,E-,钙黏附素参与肿瘤细胞之间的黏附,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,114,思考题,肿瘤间质的成分及其作用？,影响肿瘤浸润的基因有哪些？,肿瘤扩散的途径有哪些？,肿瘤转移的基本步骤如何？,参与肿瘤转移的基因有哪些？,VEGF,Edostatin,TIMP,MMP,nm23,等基因的作用。,2026/2/25 周三,病理教研室 吕自力,115,2/25/2026,the department of pathology,115,THANKS,！,