临床试验设计2010研究生.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,医学研究设计,新药的临床试验,南京医科大学 陈峰,内容提要,临床试验的特点,临床试验的有关法律法规,临床试验的基本流程,临床试验的分期,临床试验的设计,临床试验的实施,临床试验的数据管理,临床试验的统计分析,临床试验总结报告,等效性与非劣效性检验,1.,临床试验的特点,伦理性,社会性,主观性,具体表现为：,研究对象的同质性差,依从性差,可控性差,1.1,临床试验与临床治疗的区别,临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；,临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。,2,临床试验的有关法律、法规,(1),中华人民共和国药品管理法,指导原则,若干规定,质量管理规范,办法、规定,2.1,法律、法规,中华人民共和国药品管理法,中华人民共和国药品管理法实施条例,药品注册管理办法,中药、天然药物分类及申报资料要求,化学药品注册分类及申报资料要求,生物制品注册分类及申报资料项目要求,药品补充申请注册事项及申报资料要求,2.4,主要技术参考,国家食品药品监督管理局,(SFDA,：,State Food and Drug Administration),美国食品与药品监督管理局,(FDA:Food and Drug Administration),人用药品注册技术规定国际协调会议,(ICH:International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use),3.,临床试验的基本流程,试验方案,知情同意书,临床试验,监视与督促,质量控制,收集数据,研究报告,申请上市,新药发展计划,批准上市,数据管理,统计分析,SDA,批准,EC,批准,研究基地,研究人员,4.,新药的临床试验分期,I,期临床试验：,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。,II,期临床试验：,治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为,III,期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,III,期临床试验：,治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,IV,期临床试验：,新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,5.,新药临床试验的设计,5.1,试验设计方案,(Protocol),5.2,常用的试验设计方法,5.3,样本含量的要求,5.4,对照组的设置,5.1,试验设计方案的基本格式,首页,方案摘要,研究背景,立题依据,试验目的和目标,试验的场所,试验总体设计,适应症,入选标准和排除标准,样本含量估计,治疗方案,观察指标,药品管理制度,临床试验步骤,质量控制,不良事件,有效性评估,安全性评估,统计分析计划,伦理学要求,数据管理,资料保存,主要研究者签名和日期,各参加单位主要研究者签名,附录,(,参考文献等,),入组标准和排除标准例,目的：控制试验对象的同质性。,实例：,在研究国家一类新药神经生长因子,(NFG),对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其,III,期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程,6,个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为：,入组标准,年龄,16,60,岁，性别不限；,有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；,有以下周围神经病临床表现其中两项者：,(a),双侧肢体远端主观感觉异常,(,包括：发麻、冷,/,热感,和,/,或感觉过敏、自发疼痛等,),(b),双侧肢体远端客观感觉减退,(,包括痛、触觉和,/,或振动觉,),(c),肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩,(d),肌腱反射减退或消失。,电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；,患者在知情同意书上签字。,排除标准,其他原因所致周围神经病,(,如糖尿病,GBS,等,);,亚临床神经病,;,心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者,;,其他原因所致的肌无力、肌萎缩,;,过敏体质或有过敏病史者,;,正参加其他临床研究的病例,;,妊娠期妇女。,5.2,常用的试验设计方法,平行组设计,(parallel group design),交叉设计,(cross-over design),析因设计,(factorial design),成组序贯设计,(group sequential design),5.2.1,平行组设计,最常用的临床试验设计方案,可为试验药设置一个或多个对照组,试验药也可按若干种剂量设组,(,剂量对照,),19,20,筛选研究对象,试验组,A,对照组,B,剔除不合格者,合格的研究对象,随机分组,5.2.1,平行组设计,平行组对照设计分析思路,试验组：疗前 疗后,=,差值,同质性比较 组间比较,对照组：疗前 疗后,=,差值,21,是指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理,(,试验药或对照药,),。这是一种将自身对照和成组设计相结合的试验设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。,5.2.2,交叉设计,22,准备阶段 时期,1,清洗期 时期,2,(run in),处理,A,(wash out),处理,B,准备阶段 时期,1,清洗期 时期,2,(run in),处理,B,(wash out),处理,A,22,交叉设计示意,23,5.2.2,交叉设计,24,筛选研究对象,剔除不合格者,合格的研究对象,AB,组,试验组,A,对照组,B,BA,组,对照组,B,试验组,A,随机分组,第一阶段,第二阶段,例：,22,交叉设计,盐酸托烷司琼是,1992,年是由诺华公司上市的,5-HT3,受体拮抗剂。用于缓解化疗所致的恶心和呕吐。,某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼。,采用双盲双模拟随机交叉对照设计。,受试对象：化疗中接受顺铂、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。,两个序列：,国产,进口,进口国产,于化疗前,15,分钟静滴。,两阶段间间隔,15,天。,25,两个处理的交叉试验,(1),2,序列，,2,阶段,(two-sequence,two-period),第一阶段 第二阶段,序列,1,R T,序列,2,T R,26,两个处理的交叉试验,(2),2,序列，,3,阶段,(the two-sequence dual design),第一阶段 第二阶段 第三阶段,序列,1,R T T,序列,2,T R R,27,两个处理的交叉试验,(3),2,序列，,4,阶段,(two-sequence,four-period),一阶段 二阶段 三阶段 四阶段,序列,1,R T TR,序列,2,T R R T,28,例,：,24,交叉试验,双盲、随机、安慰剂交叉试验,A double-blind,randomized,placebo-controlled,crossover trial,Period 1,Period 2,Period 3,Period 4,A:,air,oxygen,oxygen,air,B:,oxygen,air,air,oxygen,29,JAMA.,2009;302(22):2451-2457,carry over effect,(,延滞效应,),每个阶段的处理对后一阶段的影响称为延滞效应。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。,在,2,2,的交叉试验中,统计学上难以区别延滞效应还是处理与时期的交互作用,(interaction),，在高阶交叉试验中这一问题虽不严重,但仍不能完全消除。,即延滞效应的存在足以使结论无效,。,足够长的洗脱期或有效的洗脱手段。,间歇期的长短视处理因素的半衰期而定，一般至少为,5,6,个半衰期。,30,正确应用交叉设计,交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用。临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症治疗。不适宜有自愈倾向，或病程较短的疾病的治疗研究。,在药代动力学研究中被指定为标准方法之一。,常用于生物等效性,(,bioequivalence,),或临床等效性,(,clinical equivalence,),试验。,31,正确应用交叉设计,交叉设计应尽量避免受试者的失访,(,lost of follow up,),。特别是,I,期临床试验。,如果交叉设计中缺失值不是太多,(,小于,5%),，则,ITT,数据集中，可以采用,imputation,、,hot deck,等方法估计，但不宜用,LOCF,方法估计。,资料分析中，同样要考虑基线的影响。,32,是一种多因素的交叉分组试验，通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。,作用,检验药物间是否有交互作用,(,拮抗、协同,),。,寻找药物配伍的最佳组合。,33,5.2.3,析因设计,22,析因设计,A,因素,B,因素,不用,A,药,用,A,药,不用,B,药,O,A,用,B,药,B,A+B,34,5.2.3,析因设计,35,筛选研究对象,剔除不合格者,合格的研究对象,随机分组,A,B,AB,安慰剂,例：析因设计,多中心、随机、双盲双模拟、析因设计,激素替代疗法和抗氧化维生素保健品广泛应用于绝经后妇女的冠心病的二级预防，但尚无临床试验证明其效果。,36,例：析因设计,采用,22,析因设计,探讨单独或联合使用：,激素替代疗法,(HRT),抗氧化维生素保健品,(Vitamins),是否影响绝经后冠心病妇女的冠状动脉造影定量测量值，从而推断其对冠心病的二级预防作用。,37,例：析因设计,双盲双模拟技术，研究分为,4,个组：,A,组：,安慰剂对照组，,HRT,安慰剂,+Vitamins,安慰剂,B,组：,HRT,组，,HRT +Vitamins,安慰剂,C,组：,Vitamins,组，,HRT,安慰剂,+Vitamins,D,组：,联合用药组，,HRT +Vitamins,主要研究指标：,最小管腔直径的年平均变化值。,38,正确应用析因设计,析因设计主要用于联合用药、交互作用的评价,析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致；,析因设计可以提供三方面的重要信息：,各因素不同水平的效应大小,各因素间的交互作用,通过比较各种组合，找出最佳组合,39,5.2.4,成组序贯设计,group sequential design,相对于固定样本的试验而言，成组序贯设计是每一批受试对象试验后，及时对主要指标,(,包括有效性和安全性,),进行分析，一旦可以作出结论,(,无论是有统计学意义还是无统计学意义,),即停止试验。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样本过小而得不到应有的结论。,40,一般试验的基本思想,N,个患者接受治疗,试验开始,试验结束,进行统计分析,=0.05,41,成组序贯试验的基本思想,n,个患者,试验开始,试验结束,进行统计分析,第一阶段结束,n,个患者,n,个患者,第二阶段结束,第一次统计分析,=0.0158,第二次统计分析,=0.0158,第,k,次统计分析,=0.0158,42,例：成组序贯试验,NGF,用于治疗正己烷中毒引起的周围神经病。采用成组序贯试验。共,240,例，分,5,阶段，每阶段,48,例。,第一阶段 第二阶段,安慰剂组,2.88,3.18 5.81 6.75,NGF,组,24.1312.21 27.3312.26,t,4.37670 6.74495,P,0.0000708 0.000000,43,成组序贯试验,成组序贯设计是期中分析的扩展，常用于大型的观察期较长的，或事先不能确定样本含量的临床试验。,成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。,每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于,5,为宜，以减少多次揭盲带来的信息损耗。,由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的,(,名义,),水准,进行调整，以控制总的检验水准为,=0.05,。,44,5.2.5,多阶段设计,45,单阶段设计的样本含量及临界值,(,p,1,-,p,0,=0.20),p,0,p,1,r,N,0.05,0.25,2,16,0.10,0.30,5,25,0.15,0.35,7,28,0.20,0.40,11,35,0.25,0.45,13,36,0.30,0.50,16,39,0.35,0.55,19,41,0.40,0.60,22,42,0.45,0.65,24,42,0.50,0.70,23,37,0.55,0.75,25,37,0.60,0.80,26,36,0.65,0.85,24,31,0.70,0.90,23,28,0.75,0.95,20,23,46,二阶段设计的样本含量及临界值,(,p,1,-,p,0,=0.15),p,0,p,1,Optimal Design,r,1,/n,1,r,2,/,N,EN,PET,1,0.05,0.20,0/10,3/29,17.62,0.599,0.10,0.25,2/18,7/43,24.66,0.734,0.15,0.30,3/19,12/55,30.37,0.684,0.20,0.35,4/20,17/62,35.55,0.630,0.25,0.40,5/20,23/71,39.52,0.617,0.30,0.45,9/27,30/81,41.71,0.728,0.35,0.50,10/27,33/77,43.51,0.670,0.40,0.55,11/26,40/84,44.93,0.674,0.45,0.60,12/26,41/77,45.09,0.626,0.50,0.65,15/28,48/83,43.72,0.714,0.55,0.70,15/26,48/76,42.02,0.680,0.60,0.75,17/27,46/67,39.35,0.691,0.65,0.80,12/18,49/67,35.39,0.645,0.70,0.85,14/19,46/59,30.29,0.718,0.75,0.90,10/13,40/48,24.64,0.667,0.80,0.95,7/9,26/29,17.72,0.564,47,二阶段设计的样本含量及临界值,(,p,1,-,p,0,=0.20),p,0,p,1,Optimal Design,r,1,/,n,1,r,2,/,N,EN,PET,1,0.05,0.25,0/9,2/17,11.96,0.630,0.10,0.30,1/10,5/29,15.01,0.736,0.15,0.35,1/9,8/34,19.01,0.599,0.20,0.40,3/13,12/43,20.58,0.747,0.25,0.45,5/17,14/41,22.63,0.765,0.30,0.50,5/15,18/46,23.63,0.722,0.35,0.55,5/14,20/44,24.78,0.641,0.40,0.60,7/16,23/46,24.52,0.716,0.45,0.65,7/15,24/43,24.70,0.654,0.50,0.70,8/15,26/43,23.50,0.696,0.55,0.75,9/15,28/43,22.30,0.739,0.60,0.80,7/11,30/43,20.48,0.704,0.65,0.85,10/14,25/33,18.19,0.780,0.70,0.90,4/6,22/27,14.82,0.580,0.75,0.95,2/3,19/22,11.02,0.578,48,例：二阶段设计,据估计，每年全世界有,50,万人被诊断为头颈部鳞状细胞癌。,为初步评价顺铂,(sunitinib),治疗头颈部鳞状细胞肿瘤,(squamous cell carcinoma of the head and neck),的有效性和安全性，采用多中心二阶段设计。,49,例：二阶段设计,设计参数,如果疾病控制率,25%,，则有进一步研发的价值。,p,0,=10%,，,p,1,=25%,。取,=0.15,，,=0.1,。,Simon,的优化设计,共需要观察,37,例。由此算得界值分别为：,1/17,和,5/37,50,例：二阶段设计,:,研究结果,2007,年,3,月,2008,年,8,月，比利时,2,个中心,法国,5,个中心,筛选,42,例，进入研究,38,例,(,最后,2,例是同一天不同中心同时纳入的，因此保留在研究中,),。,在第一阶段试验结束时疾病控制的人数超过,1,人，故进行第二阶段的试验；,试验结束时，疾病控制的总人数达到,19,人，疾病控制率为,50%,。,故从疾病控制率这一个指标考虑，可以认为，该药物有进一步探索的前景。,51,5.3,样本含量的要求,药品注册管理办法,(,试行,),第二十七条,药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。,罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。,药品注册管理办法中样本含量的最低要求,期：试验组,2030,例,期：试验组,100,例,期：试验组,300,例,期：试验组,2000,例。,生物利用度试验：,19,25,例；,等效性试验：,100,对。,药品注册管理办法中样本含量的最低要求,避孕药,期,20,30,例,期,100,对,6,个月经周期的随机对照试验；,期,1000,例,12,个月经周期的开放试验；,期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。,药品注册管理办法中样本含量的最低要求,已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少,100,对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于,60,对。,5.4,临床试验中对照组的设置,安慰剂对照,(placebo control),阳性药物对照,(active/positive control),多剂量对照,(dose-response control),空白对照,(no-treatment control),外部对照,(external/historical control),5.4.1,安慰剂对照,(placebo control),优点,(advantage),：,1.,能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望,效应和偏倚；,2.,能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安,全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论,。,缺点,(disadvantage),：,1.,伦理方面,2.,延误病情,5.4.2,阳性药物对照,(Active control),优点,(advantage),：,1.,符合伦理性，易取得受试者知情同意,;,2.,如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，,更能肯定试验药物的疗效和安全性。,缺点,(disadvantage),：,需要做,等效性检验,，故需较大的样本。,5.4.3,剂量,-,反应对照,(Dose-response Control),优点,(advantage),：,符合伦理，易被接受；,盲法比安慰剂对照试验容易实施；,可以提供最优剂量或适应范围。,缺点,(disadvantage),：,在大剂量组可能出现较大的毒性,(,不良反应,),；,从反映试验药物的疗效来看，剂量,-,反应对照的效率,(Power),不及安慰剂对照,(,特别是各组剂量均较小时,),。,5.4.4,空白对照,(No-treatment Control),优点,(advantage),：,能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；,能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论,。,缺点,(disadvantage),：,伦理方面,延误病情,5.4.5,外部对照,(external control),优点,(advantage),：,所有的受试者都接受同一个试验药物，,所以试验设计更趋简单，易行,。,缺点,(disadvantage),：,可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，,仅适用于极个别,(,特殊,),情况,。,5.4.6,加载试验,在用安慰剂对照时，试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。,6,临床试验的实施,随机化,盲法,多中心临床试验,6.1,随机化：避免偏性的常用方法,随机：机会均等。,三方面的含义：,抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。,(,代表性,),分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。,(,均衡性,),实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。,(,平衡实验顺序的影响,),分层随机化,(stratified randomization),常用的随机化方法,非限制性随机,完全随机,(completely randomization),有限制的随机,区组随机,(block randomization),分层随机,(stratified randomization),中心化随机,(central randomization),改变分组概率的随机,动态随机,(adaptive randomization),65,分层与分段,分层,(stratified),随机化,按中心分层,分段,(block),随机化方法,季节因素，等,66,常用的随机化方法,:,分层与中心随机化,中心化随机,使分层因素在各组的分布达到均衡！,计算机中心随机化系统。,67,6.2,盲法：避免主观性的有效措施,观察者方,：研究者,参与试验效应评价的研究人员,数据管理人员,统计分析人员,被观察者方,：受试对象,亲属或监护人,6.2.1,设盲水平,双盲,(double blind),观察方与被观察方均处于盲态,单盲,(single blind),被观察方均处于盲态,开放试验,(Open label),、非盲,不设盲,6.2.2,必须使用双盲设计,当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。,6.2.3,双盲临床试验的盲态保持,病人入组,研究者对病人的观察治疗,登录病例报告表,研究人员对病人疗效和安全性的评价,监查员的检查,数据的录入计算机和管理,统计分析,6.2.4,破盲,任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲,(breaking of blindness),疗效破盲,不良反应破盲,破盲率超过,20,时，双盲试验失败。,6.2.5,紧急揭盲技术应急信件,为每一位患者准备一个应急信件。,6.2.6,安慰剂技术,安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。,试验药品,试验药品安慰剂,6.2.7,胶囊技术,如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。,注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。,6.2.8,双盲双模拟技术,试验药品,阳性对照药品,6.2.8(,续,),双盲双模拟例,试验药品,阳性对照药品,试验药品安慰剂,阳性对照药品安慰剂,6.2.8(,续,),双盲双模拟例,试验组：,试验药对照药的安慰剂,对照组：,阳性对照药品试验药安慰剂,6.3,多中心临床试验,多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。,多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。,新药的,II,，,III,，,IV,期临床试验都是多中心试验。,6.3.1,多中心临床试验的特点,多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。,试验规模大，病例样本更具代表性。,可以在较短的时间内招募到足够的病例。,6.3.2,多中心试验中易发生的问题,1,统一步调，绝不能各做各,2,保证质量，统一标准,3,数据的搜集、保管、与处理,4,中心间差异：中心数不宜过多,5,小样本偏倚：各中心不能少与,20,对,6.3.3,多中心试验的规范要求,试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。,在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。,各中心同期进行临床试验。,各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。,保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。,6.3.3(,续,),多中心试验的规范要求,根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。,建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。,数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。,保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。,加强监查员的职能。,临床试验结束后，起草总结报告。,7,临床试验的数据管理,基本要求,完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。,由统计学专业人员与数据管理员负责,忠实于原始数据,方便统计分析,7.1,责任,负责临床试验的统计学家,及有资格的数据管理员,确保资料的完整性和准确性,统计学家应该知道：,建立数据库的方法,原始,CRF,资料与数据库文件的一致性,7.2,数据管理计划,指定一有资格的数据管理员,CRF,在数据管理前的检查,详细的编码表,方便记忆的变量名与文件名,按需产生的派生变量,(,合计、平均、中位数等,),录入数据的自动控制与逻辑检查,CRF,中文字信息的处理,缺失数据的处理,(,主要疗效指标和安全性指标,),数据质疑方法及日志,每个阶段数据管理的报告,质量控制的细节，,数据管理计划的修改或补充,时间表,时间管理软件与硬件,数据格式的转换,数据管理的中期报告,7.3,资料传输的轨迹,原始数据及,CRF,的传交轨迹,质疑数据的处理过程,错误数据的更正、说明,数据库交给统计学家后，发现错误如何处理,不在数据库中的信息说明,7.4,软件与程序,软件,数据录入软件,数据文件的结构及格式,核查数据的软件及方法,程序的检查,录入数据程序的检查,(,包括屏幕设计,),核查数据程序的检查,数据格式转换程序的检查,7.5,技术问题,双份录入,人工核查,(,执行人、变量、容许错误率、处置办法,),数据编码的检查,错误数据的更正方法与说明,7.6,数据的安全性问题,数据锁定，确保安全，备份,数据稽查时间、轨迹的文件说明,使用数据库的权限,存档,7.7,其他相关问题,确认病例是否违背方案的临床大夫、数据管理员、统计学专业人员,数据列表,揭盲时间,7.8,关于数据库的报告,需提供如下信息：,关于数据库结构、域名的详细报告,实验室数据的参考值范围,用于建立、核查数据库的软件清单及简单说明,各阶段数据核查的错误率的详细报告,未解决的质疑数据清单,未在数据库更正的质疑数据或错误的说明,电子版本数据库的存放位置说明,7.9,统计学家与数据管理员,数据管理计划必须得到统计学家的认可；,数据管理计划及后继的任何修改均需交统计学家；,统计学家须在数据锁定前对数据进行检查；,统计学家在数据分析阶段发现任何数据库的问题 应及时告知数据管理员；,统计学家有责任在统计分析报告中说明数据库管 理中遇到的问题。,8,临床试验的统计分析,统计学人员必须自始至终参与整个临床试验；,参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；,必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；,必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；,8.1,统计分析计划,必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。,例,注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的,多中心、随机、双盲、,2:1,、安慰剂平行对照,II,期临床试验,统计分析计划,统计分析计划例,注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的,多中心、随机、双盲、,2:1,、安慰剂平行对照,II,期临床试验统计分析计划,病例数及脱落情况,人口统计学,基线情况,有效性分析,安全性分析,(,安全性数据集,),根据,II,期临床试验结果估计,III,期临床试验的样本含量,2.1,性别分布的比较,(,确切概率,),2.2,年龄的比较,(t,检验,),2.3,体重的比较,(,分性别,)(t,检验,),2.3,身高的比较,(,分性别,),(t,检验,),3.1,既往史积分的比较,(t,检验,),3.2,开始用药距发病时间的比较,(t,检验,),3.3,梗塞面积的比较,(t,检验,),3.4,疗前,ESS,评分的比较,(t,检验,),3.5,疗前,ADL,评分的比较,(t,检验,),9,临床试验总结报告,全面地、真实地、客观地、准确地,报告临床试验结果。,资料的可靠性,药物的安全性、有效性,9.1,原则,用词准确、表达清晰,行文规范、符合要求,层次清晰、便于审读,相互衔接、没有矛盾,排版美观、图文并茂,9.2,临床试验报告的结构,(ICH E3),首页,临床试验报告简介,临床试验报告目录,术语的定义及缩略语表,伦理学,临床试验的组织管理,前言,试验目的,试验计划,研究对象,有效性评价,安全性评价,讨论与结论,附图与附表,参考文献,附录,CONSORT,CON,solidated,S,tandards,o,f,R,eporting,T,rials,临床试验结果报告规范,初 稿：,1996,第一次修订：,2001,第二次修订：,2010,We suggest that researchers begin trials with their end publication in mind.,100,The website of CONSORT,www.consort-statement.org/home,/,101,Updated Guidelines,102,论文部分,/,主题,项目编号,应检查的项目,文题和摘要,1a,标题中须有“随机化”字样,1b,采用结构式摘要，包括试验的设计、方法、结果和结论,引言,背景和目的,2a,科学背景和原理的阐释,2b,阐明研究目的或假说,方法,试验设计,3a,描述试验的设计,(,例如平行组设计、析因设计,),，包括分组比例,3b,试验开始后的重要变更,(,如纳入和排除标准,),及其理由,受试者,4a,受试者的纳入和排除标准,4b,资料收集的设置条件（如受试者的来源，卫生保健机构的社会、经济、文化环境等）和地点,干预措施,5,应充分、详细地描述各组的干预措施,便于重复，包括如何及何时实施干预,结局,6a,明确定义预先指定的主要和次要结局变量的测量方法，包括如何及何时进行评价测量,6b,试验开始后结局指标的任何变更及其理由,样本量,7a,样本量是如何确定的,7b,如涉及，解释期中分析和终止试验的准则,随机化,8a,产生随机分配序列的方法,顺序产生,8b,随机化方法；各种限制条件的细节,(,例如区组和区组大小,),分配保密机制,9,用于实施随机分配序列的装置（如编好号的容器），说明分配干预实施前采取的任何保密措施,实施,10,谁产生的分配顺序，谁登记的受试者，谁将受试者分组,盲法,11a,如果采用盲法，分组后干预过程中谁处于盲态,(,例如，受试者、实施治疗者、评估结果者,),，如何实施的,11b,如可能，描述不同干预间的相似性（如安慰剂和试验药物在味道、颜色、剂型等方面的相似性）,统计分析方法,12a,主要、次要结局变量组间比较的统计学方法,12b,附加分析的方法，如亚组分析和调整分析,结果,受试者流程,13a,各组随机分配、接受意向治疗及参与主要结果分析的受试者人数,(,强力推荐采用流程图,),13b,随机化分组后，各组失访和剔除人数及其理由,招募,14a,界定招募和各次随访的时间,14b,试验结束和终止的理由,基线资料,15,用统计表列出各组的基线人口统计学和临床特征,分析的人数,16,各组各分析集的受试者人数（分母），分析是否基于原分配,结果和估计,17a,各组每个主要和次要结果指标评估效应大小和精确度（如,95%,可信区间）,17b,对二分类指标，建议同时给出绝对和相对的效应大小,辅助分析,18,其他分析的结果，包括亚组分析和调整分析，指出哪些是预定的，哪些是探索性的,不良事件,19,各组的所有重要的不良事件或非预期的效应,讨论,局限性,20,试验的局限性；说明潜在的偏倚来源；测量误差以及多重比较问题（如涉及）,可推广性,21,试验结果的可推广性（外部有效性，适用性）,解释,22,解释应与结果一致，权衡利弊，并综合考虑其他证据,其他信息,注册,23,注册号和注册名,方案,24,如果可能的话，哪里可以溯源方案,资助,25,基金来源和其他资助,(,例如，药品供应,),，资助者在本研究中的角色,103,例：统计分析方法,Kaplan-Meier,方法用于估计总生存时间，,log-rank,检验用于比较生存曲线。,The Kaplan-Meier method was used to calculate survival curves for time-to-event variables,and the logrank test was used for treatment comparisons.,104,例：统计分析方法,对两组的疾病控制率采用,CochranMantelHaensze,方法进行分析，以校正中心效应，检验水准为,0.05,。对不良事件的分析采用,Fisher,确切概率法。所有报告的值均为双侧的。,We compared disease-control rates in the two study groups using the CochranMantelHaenszel test with a two-sided alpha level of 0.05.Adverse events were compared with the use of Fishers exact test.All reported P values are two-sided.,N Engl J Med,2008;359:378-90.,105,例：统计分析方法,结果变量为二分来的，利用广义线性模型和,logistic,回归比较处理间的效应，同时考虑处理的顺序、性别、丛集性头痛的类型等的影响。由于患者自身的头痛不是严格独立的，因此考虑采用多水平模型进行分析。多水平模型采用,MLwiN,(2.0),软件进行分析。,Outcome data were treated as binary.Our planned analysis specifically allowed for the dichotomous outcome and used a,generalized linear model,and,logistic regression,approach to determine the effect of,active treatme