早发性卵巢功能不全激素疗法解读.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/3/1,#,中华医学会妇产科学分会绝经学,组,解读：陈鑫 博士 主治医师,陕西省人民医院放疗中心,早发性卵巢功能不全的激素补充治疗,专家共识,早发性卵巢功能不全的激素补充治疗,专家共识,随着激素相关肿瘤、盆腔肿瘤（子宫、宫颈、卵巢、结直肠等）及其他恶性肿瘤发生率逐渐增加及年轻化,患者因治疗疾病需要，而导致的卵巢功能障碍，值得肿瘤医师在诊疗过程中给予积极关注及处理。,因此，本共识将对这类患者的激素替代临床实践及激素缺乏相关对症治疗具有指导意义。,卵巢早衰（,premature ovarian,failure,POF,）,女性,40,岁,之前出现,闭经，伴有,FSH,水平升高（,FSH40 U/L,）、,雌激素,水平降低等内分泌异常及绝经症状,；意,指卵巢,功能,的过早、完全衰竭,。,随后,其定义发展为“,原发性,卵巢功能不,全,”,2016,年更改为“早发性卵巢功能不,全（,premature ovarian,insufficiency,，,OI,）。,将,“原发性（,primary,）”换称为“早发性（,premature,）”，且将,FSH,的诊断阈值（,40U/L,）降为,25U/L,，旨在早期发现卵巢功能不全的女性，以达到早期诊断、早期治疗的目的。,早发性卵巢功能不全,：指,女性在,40,岁之前卵巢活动,衰退,的临床综合征，以月经紊乱（如停经或稀发月经,）伴有,高促性腺激素和低雌激素为特征。停经或,月经稀发,4,个月，间隔,4,周连续两次,FSH25,U/L,（,ESHRE,的诊断,阈值）,或,FSH40,U/L,（,IMS,的,诊断阈值）,ESHRE,：,欧洲人类生殖及胚胎学会,IMS,：,国际绝经学会,临床表现,月经周期改变,为先兆,，主要表现为,停经或月经稀发,，也,可出现潮热,、盗汗、性交不适、阴道,干涩,、睡眠,不佳,、情绪,改变,、注意力,不能,集中、尿频、性欲,低下,、乏力,等雌激素缺乏,症状。,年轻患者较轻。,手术导致的医源性,POI,患者通常症状较重、,持续时间,更,长。,POI,患者也会发生,骨质疏松、血脂异常、血压,波动,及心血管疾病,诊断标准,女性,年龄,25 U/L,。,AMH,水平可间接反映卵巢内的卵泡数量,，是,卵巢储备更直接的指标,；但,若月经规律,，即使低,AMH,水平也不能诊断为,POI,。,病因（一）,50%,的,POI,病因不明确,1,.,染色体和基因缺陷：,94%,为,X,染色体,异常,2.,自身免疫性卵巢,损伤：,自身免疫,性,Addison,病,、,肾上腺病及甲状腺病，以及部分,1,型糖尿病,3.,感染,因素：如流行性腮腺炎,、,HIV,、带状疱疹病毒,、巨细胞病毒,、结核、疟疾、水痘及志贺菌,属有报道。不,建议感染因素的常规,筛查,病因（二）,4.,医源性因素：具有生殖毒性的化疗多数是有药物及剂量,依赖性,的,，并且,与患者年龄相关。然而,，烷化剂,对,儿童,或成人都具有生殖毒性。目前子宫切除术对,卵巢,功能影响的证据有限,，没有,研究表明输卵管,绝育术,与,POI,的相关性,。,5.,特发性,POI,及其,他：不明原因占,50%,，,吸烟对卵巢有,毒性，且,与早绝经,相关,。,POI,的长期管理及转,归,一、骨,健康,雌激素缺乏引起的快速骨丢失在雌激素,缺乏后早期（,绝经,10,年内,）每年,为,2%,3,%,。,适当进行,激素补充治疗,，同时进行,生活方式调整（运动、饮食）,，有助于,改善,POI,患者的骨丢失,状况,，而对于那些已有骨质疏松的,POI,患者,，则,应,同时,采用,抗骨质疏松,治疗,。,POI,的长期管理及转归,二、心血管问题,40,岁之前自然发生,POI,的,女性,有早期发生冠心病的,风险。,特纳,综合征者心脑血管病发病率高,2,倍,，死亡率高,4,倍,。,尚缺乏有效,筛查,POI,或特纳综合征女性心血管疾病风险的,工具。,心血管疾病,风险,的评估,，,每年,至少检测,血压、,体重、血脂、空腹血糖,和糖化血红蛋白,，对其他风险因素进行有,针对性,的评估,。,初诊的特纳,综合征：先心筛查,POI,的长期管理及转归,二、心血管问题,激素补充治疗对,血脂、血压、胰岛素抵抗、血管内皮,功能,均,可发挥有利的,作用。,改变生活方式,，如,戒烟、行,定期负重运动、保持适宜的,体重,。,POI,的长期管理及转归,三、,神经功能相关问题,雌激素,可以预防自发性,POI,患者,的认知,功能,减退或,认知功能,低下,。,但是,对特纳,综合征患者，尽管,给予足量雌激素治疗,，其,空间感知能力,、视觉,运动整合能力的改善相对困难,，可影响,识别,、视觉记忆、注意力,及执行力,。,自然,绝经,年龄（,即,50,岁左右,）之前，没有,证据,表明激素补充治疗会,对大脑功能产生副作用,，,激素补充疗法应该成为生活方式,改变的一部分,。,POI,的长期管理及转归,四、,泌尿生殖系统,问题,雌激素可用于治疗阴道干涩,。,对于,有,HRT,禁忌证者,，阴道,保湿霜或润滑剂可以,用来,治疗阴道不适和性交痛等症状。,POI,的长期管理及转归,五、,寿命,和生命质量,未经,治疗的,POI,患者,寿命缩短，其,死因主要源于心血管疾病和肥胖等因素,；,对,POI,患者除了,HRT,外,，应该,对,POI,患者如何减少,心血管疾病,的发生给予建议,，如,不吸烟,、规律运动、保持,适宜的体质量。,POI,的长期管理及转归,五、,寿命和生命质量,与,POI,相关的问题,，如,是否患有恶性肿瘤、是否有恶性肿瘤的高危因素,、血管,舒缩,症状、不孕等都,可能影响患者的生命质量,。,雌激素,治疗,可改善,POI,患者的生命质量已基本得到,认可。,治疗,（一）生活方式的,调整,降低骨折和心血管疾病发生风险,：平衡,膳食,、维生素,D,和钙的,充分摄入、负重,锻炼,、维持,适宜,的,体重,、戒烟,（二）,HRT,POI,患者行,HRT,可能对,心血管疾病和骨质疏松起到,一级预防,的作用,。（防未病！）,POI,早期有避孕需求者可以,考虑,短期应用复方口服,避孕药（,COC,），但,不宜长期,应用,。,HRT,与,COC,相比,，对,骨骼及代谢更有利。,治疗,激素补充治疗,POI,对健康的危害远高于自然,绝经,在,无禁忌证并兼顾慎用情况,的基础,上,，即,可开始,HRT,，,POI,本身即可视为,适应证,。,在,自然绝经年龄（,50,岁左右）前行,HRT,不,增加乳腺癌,的,风险,。,按照相应原则持续,进行，并,应持续治疗至自然绝经的平均年龄,，之后可参考,绝经后,HRT,方案继续进行,。,推荐的雌激素,剂量是：,17-,雌二醇,2mg/d,、结合雌激素,1.25mg/d,或,经皮,雌二醇,75,100 g/d,。,有,子宫的女性雌激素,治疗,时应添加孕激素以保护子宫内膜。,激素补充治疗,每年常规随诊,，以,了解患者,用药,的依从性、满意度、副反应以及可能需要改变,方案、剂量,的需求,。,建议选用天然或接近天然的雌激素及孕激素,，以减少,对乳腺,、代谢,及心血管等方面的不利影响。,激素补充治疗,常用的,HRT,药物,：,（,1,）雌激素,：,口服途径,：,17-,雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等天然,雌激素。,经皮途径,：半,水合雌二醇贴、雌二醇凝胶。,经阴道途径,：雌三醇,乳膏、结合雌激素软膏、普,罗雌,烯阴道胶囊或乳膏、氯喹那多,-,普罗雌烯,阴道片。,（,2,）孕激素：,天然,孕激素包括微粒化黄体酮胶,丸和,胶囊,。,合成,孕激素包括孕酮衍生物、,17-,羟,孕酮衍生物,和,19-,去甲睾酮衍生物,，其中,最接近天然,孕激素,的是,地屈孕酮,。,初步,研究提示,，,HRT,时应用,天然,孕激素或地屈孕酮与其他合成孕激素相比,，可能具有,较低的乳腺癌发生风险。,HRT,的具体方案,（,1,）单纯雌激素治疗：,适用于,已切除子宫,的,POI,患者,。推荐剂量是：,17-,雌二醇,2 mg/d,、结合,雌激素,1.25 mg/d,或经皮雌二醇,75,100 g/d,，连续应用。,具体,剂量还需要根据患者的具体情况进行,个体化,调整。,HRT,的具体方案,（,2,）雌孕激素序贯治疗：,适用于,有完整子宫,、仍希望,有月经样出血的,POI,患者,。,这种,用药方式,是模拟,生理周期,，在,使用雌激素的基础上,，每,周期,加用,孕激素,10,14 d,。,周期序贯：每周期停用雌激素,2,7,d,连续序,贯：连续应用雌激素,雌孕激素序贯治疗,雌激素,推荐,：,17-,雌二醇,2 mg/d,、结合,雌激素,1.25 mg/d,或经皮雌二醇,75,100,g/d,（应根据患者的具体情况个体化调整）。,孕激素多采用,：地,屈孕酮,10 mg/d,、微粒,化黄体酮,胶丸,100,300mg/d,或醋酸甲羟孕酮,4,6mg/d,。,雌孕激素序贯治疗,复方,制剂，连续序贯方案可采用,雌二醇,-,雌二醇地屈孕酮,(2/10),片（,每盒,28,片,，前,14,片,每片,含,2 mg 17-,雌二醇,，后,14,片每片含,2 mg 17-,雌二醇,+10 mg,地屈孕酮,），按序,每日,1,片，用完,1,盒,后直接,开始下一盒，中间不停药。,雌孕激素序贯治疗,周期,序贯方案可,采用,戊酸雌二醇,-,戊酸雌二醇环丙孕酮片复合包装（每盒,21,片，前,11,片每片含,2 mg,戊酸雌二醇,，后,10,片每片含,2 mg,戊酸雌二醇,+1 mg,醋酸环丙,孕酮），按序,每日,1,片,，用完,1,盒后停药,7 d,再开始,服用下,一盒。由于序贯治疗方案相对复杂,，复方,制剂,的依从,性明显好于单药的配伍，更鼓励采用复方制剂。,（,3,）,雌孕激素连续联合用药：,由于,POI,患者,通常,较年轻,，且,需要的雌激素量高于绝经后女性,，,易发生,突破性出血,，,一般不采用,雌孕激素连续联合,方案,进行,HRT,。,（,4,）,阴,道局部雌激素的应用,：,仅,为改善泌尿,生殖道,萎缩症状时,，以及,对肿瘤,手术,、盆腔,放疗,、化疗及其,他一些局部治疗后,引起的症状性阴道萎缩,和阴道狭窄,者，推荐阴道局部用药,。,若全身用药后,阴道,局部仍有症状,，也,可以在全身用药时辅助阴道,局部,用药。,阴道局部雌激素的应用：,用药,方法：阴道用药，每日,1,次，连续,使用,2,周症状缓解后，改为每周用药,2,3,次,。,阴道局部应用,雌激素通常不需要加用孕激素,。,但,尚无,资料提示,上述各种药物长期（,1,年）局部应用的全身,安全性。,长期,单独应用者应监测子宫内膜的情况。,（三）,POI,患者的青春期诱导,大剂量雌激素可加速骨骼,成熟，当,骨龄片显示身高尚有增长空间时,，应,结合,患者,的意愿,，从小,剂量开始进行雌激素补充。同时,，应,与儿科医师合作，必要时给予生长激素治疗,，以改善,患者的终身,高。,当,患者无第二性征发,育时，建议,从,12,13,岁开始补充,雌激素。,（三）,POI,患者的青春期诱导,一般认为，起始剂量可为成人剂量的,1/4,1/8,，,模拟,正常青春期发育过程,，可,单用雌激素,，同时,可,联合,使用生长激素,，促进,身高增长,，,如,17-,雌二醇，,经皮,给药,6.25 g/d,，或者口服微粉化雌二醇,0.25 mg/d,；根据,骨龄和身高的变化,，在,2,至,4,年内逐渐增加,雌激素,用量，直至,15,或,16,岁开始雌孕激素序贯,治疗以,诱导月经。,（三）,POI,患者的青春期诱导,结合雌激素制剂和口服避孕药因,其部分,成分不在人体内天然存在,，不,适合儿童使用。,治疗期间应监测骨龄和身高的变化,，对于,骨骺,一直未,愈合的患者,，在,达到理想身高后，应增加,雌激素剂量，防止,身高过高。,生育问题,对于年轻恶性肿瘤患者,，可,考虑在进行放疗,、化疗,前冷冻卵母细胞,、卵巢,组织或胚胎以保存其,生育,能力。,其他,治疗,1.,植物类药物：主要包括黑升麻异丙醇,萃取物,、升麻乙醇萃取物。常用方法,为每日,2,次，每次,1,片,。,2.,选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂、选择性,5-,羟色,胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂、可乐定,、加,巴喷丁等辅助和替代,药物,3.,治疗骨质疏松的药物,：包括,双膦酸盐类,阿,伦膦,酸钠,、依,替膦酸二,钠（羟,乙二膦酸钠,）和,利塞膦酸钠,，以及,选择性,ER,调节剂。,雷洛昔,芬和,甲状旁腺激素肽,均能减少患有骨质疏松妇女,椎体,骨折的风险。,THANKS,