第十五章肝的生物化学.ppt

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十五章肝的生物化学,kg，,具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。,同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。,肝的组织结构和化学构成特征:,1.具有肝动脉和门静脉双重血供；,2.具有丰富的血窦；,3.有两条输出通道；,4.含有丰富的酶类。,肝细胞结构与功能的异质性(,heterogeneity),原因：,不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。,分带：,以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：,I,带(门管周带,periportal zone),III,带(小叶中心带,centrolobular zone),II,带(介于,I,带与,III,带之间),肝细胞分带示意图,肝门管区,肝门管区,中央静脉,中央静脉,终末微血管,Section 1 Function of Liver in Material Metabolism,第一节 肝在物质代谢中的作用,作用：,维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,糖异生；,肝糖原的合成与分解；,糖酵解途径。,肝内进行的糖代谢途径:,一、肝在糖代谢中的作用,不同营养状态下肝内的糖代谢,饱食状态,肝糖原合成；,过多糖则转化为脂肪，以,VLDL,形式输出。,空腹状态,肝糖原分解。,饥饿状态,以糖异生为主；,脂肪动员酮体生成 节省葡萄糖。,二、肝在脂类代谢中的作用,肝内进行的脂类代谢主要有:,脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化；,酮体的生成；,胆固醇的合成与转变；,脂蛋白与载脂蛋白的合成(,VLDL,HDL,apoC)；,脂蛋白的降解(,LDL)。,作用：,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需。,合成,脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂。,分解,脂肪酸的,-,氧化、胆固醇的降解与排泄、,LDL,的降解。,运输,合成与分泌,VLDL;HDL;apo C;LCAT。,三、肝在蛋白质代谢中的作用,在血浆蛋白质代谢中的作用,合成与分泌血浆蛋白质（,球蛋白除外）,清除血浆蛋白质（清蛋白除外）,在氨基酸代谢中的作用,氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。,清除血氨及胺类，合成尿素。,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收。,维生素的储存,是,Vit A、E、K,和,B,12,的主要储存场所。,维生素的运输,视黄醇结合蛋白的合成，,Vit D,结合蛋白的合成。,维生素的转化,Vit D,3,25-(OH)-Vit D,3,；,水溶性维生素辅酶的组成成分。,五、肝在激素代谢中的作用,激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,激素灭活的主要方式是生物转化作用。,激素的灭活(,inactivation of hormone)：,Section 2 Biotransformation Function of Liver,第二节 肝的生物转化作用,体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故称为非营养物质。,一、生物转化作用的概念,生物转化作用（,biotransformation）,是指各种非营养物质在体内的代谢，并使之转变成为易于排泄的形式。,主要器官,：肝、肺、肠、胃。,内源性：如激素、胺类等,外源性：如药物、毒物等,转化对象：非营养物,对体内的非营养物质进行转化，使其灭活(,inactivate)，,或解毒(,detoxicate)；,更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。,但有些化合物经生物转化后毒性增强。,生物转化的意义,生物转化的方式（反应类型）：,1,第一相反应,使作用物的某些基团转化或分解，理化性质改变，包括：氧化、还原和水解反应。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,2,第二相反应,与强极性物质的结合反应，使其水溶性增强，易于排出，包括结合反应。,氧化反应是最主要的第一相反应，由肝细胞微粒体中的加单氧酶系、线粒体中的胺氧化酶系或胞液及线粒体中的脱氢酶系催化。,二、生物转化中的化学反应,（一）氧化反应,存在于肝细胞微粒体，以细胞色素,P,450,为终末电子传递体，能直接激活氧分子，使一个氧原子加到作用物分子上，生成羟基化合物；另一个氧原子还原为水，因此又称为羟化酶或混合功能氧化酶。,1.加单氧酶系：,催化的基本反应:,RH+O,2,+NADPH+H,+,ROH+NADP,+,+H,2,O,产物：,羟化物或环氧化物。,举例:,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生物转化反应,存在于肝细胞线粒体，可催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，并进一步受胞浆脱氢酶的催化脱氢氧化生成酸。,RCH,2,NH,2,+O,2,+H,2,O,2,RCHO+NH,3,+H,2,O,2.单胺氧化酶(,monoamine oxidase,MAO),分布于胞液，有醇脱氢酶(,alcohol dehydro-genase,ADH),及醛脱氢酶(,aldehyde dehydro-genase,ALDH),两种，均以,NAD,+,为辅酶，分别作用于醇类或醛类，产生醛或酸。,3.脱氢酶系：,主要有硝基还原酶(,nitroreductase),和偶氮还原酶(,azoreductase),两类，存在于微粒体，可接受,NADPH,的氢，将硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。,（二）还原反应,包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，主要分布于胞液，可催化不同类型物质的水解。,（三）水解反应,某些非营养物质，无论是否经过氧化、还原与水解，它们的极性基团可与一些内源性小分子物质结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变，这就是生物转化中的结合反应。,（四）结合反应,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。,结合反应大多数在肝细胞的微粒体、胞液或线粒体内进行。,可供结合的物质主要有葡萄糖醛酸（,GA）、,硫酸、乙酰辅酶,A、,谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等物质或基团等。,是结合反应中最普通的一种，在微粒体中进行。,凡含有醇、酚、硫酚、胺及羧基等极性基团的化合物在酶的作用下均可与,GA,进行结合反应，产物是醚型或酯型,-葡萄糖醛酸苷。,1.葡萄糖醛酸（,GA）,结合反应：,反应所需,GA,来自胞液中的尿苷二磷酸,-葡萄糖醛酸（,UDPGA），UDPGA,来自糖代谢，由1-磷酸葡萄糖和,UTP,通过糖醛酸循环生成。,2,NAD,+,2,NADH+2H,+,UDPG,脱氢酶,葡萄糖醛酸基的直接供体：,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(,UDPGA),催化酶：,葡萄糖醛酸基转移酶(,UDP-glucuronyl transferase,UGT)。,举例：,+,UDPGA,苯酚,+,UDP,苯-,-,葡糖醛酸苷,在胞浆中进行，各种醇、酚、芳胺类化合物均可在硫酸转移酶的作用下与硫酸结合，生成硫酸酯。,反应中的硫酸必须首先活化成3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（,PAPS），,才能进行结合反应。,2.硫酸结合反应：,硫酸供体：,3-磷酸腺苷5-磷酰硫酸(,PAPS)。,催化酶：,硫酸转移酶(,sulfate transferase,),举例：,雌酮,PAPS,+,PAP,雌酮硫酸酯,芳胺类化合物（-,NH,2,）,主要在胞液乙酰基转移酶作用下与来自糖、脂、蛋白质代谢的乙酰辅酶,A,的乙酰基结合。,苯甲酸、苯乙酸（-,COOH）,则可在线粒体酶系作用下，先与辅酶,A,结合形成酰基辅酶,A，,再与甘氨酸或谷氨酰胺结合。,3.酰基结合反应：,异烟肼 乙酰辅酶,A,乙酰异烟肼 辅酶,A,酰基结合反应,4.谷胱甘肽结合反应：,环氧萘 谷胱甘肽,S-,二氢萘醇谷胱甘肽,5.甘氨酸结合反应：,苯甲酰,CoA,甘氨酸,马尿酸,辅酶,A,6.甲基化反应：,尼克酰胺,N-,甲基尼克酰胺,甲基的供体：,S-,腺苷甲硫氨酸(,SAM),1反应的连续性,一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物，一般先氧化再结合。,2反应类型的多样性,同一类或同一种物质在体内也可进行多种不同反应。,3解毒与致毒的双重性,一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）也可能增强（致毒）。,三、生物转化作用的若干特点,1药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用。,2药物或毒物对生物转化的抑制作用。,3年龄对生物转化的影响：,胎儿、新生儿、老年人生物转化能力减弱。,4肝的病变对生物转化的影响：,对药物或毒物的摄取、转化作用减弱。,四、影响生物转化的因素,Section 3 Metabolism of Bile and Bile Acids,第三节 胆汁和胆汁酸的代谢,胆汁（,bile）,是肝细胞的分泌液，由肝细胞分泌后经胆道系统流入胆囊储存，在经总胆管流入十二指肠。,胆汁既作为消化液促进脂类的消化吸收，又作为一种排泄液将体内某些代谢产物及生物转化的产物如胆红素，药物、毒物等输送至肠道，随粪便排出。,一、胆汁,胆汁中特有的化学成分包括胆汁酸盐（,bile salts）、,胆色素、胆固醇和卵磷脂等。,胆汁酸盐是胆汁酸的盐类，含量最多，占胆汁固体成分的一半以上。,二、胆汁酸的代谢与功能,胆汁酸（,bile acid）,是胆汁中的主要化学成分，,它是胆固醇在肝中的主要转化产物。,按来源分,初级胆汁酸,(,primary bile acid),次级胆汁酸,(,secondary bile acid),游离胆汁酸(,free bile acid),结合胆汁酸(,conjugated bile acid),按结构分,（一）胆汁酸的分类,初级胆汁酸是以胆固醇为原料在肝中合成的。,初级胆汁酸合成的关键酶是7,-羟化酶。,（二）胆汁酸的代谢,1初级胆汁酸的生成：,游离型初级胆汁酸主要是胆酸（,cholic acid）,和鹅脱氧胆酸（,chenodeoxycholic acid）,两种。,游离型初级胆汁酸,胆酸,COOH,鹅脱氧胆酸,初级胆汁酸通常在其羧酸侧链上结合有一分子甘氨酸或一分子牛磺酸，从而形成结合型初级胆汁酸，如甘氨胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。,结合型初级胆汁酸,CONHCH,2,CH,2,SO,3,H,牛磺胆酸,甘氨胆酸,CONHCH,2,COOH,次级胆汁酸是初级胆汁酸在肠道细菌的作用下生成的。,进入小肠下部及大肠的结合型初级胆汁酸可在肠道细菌的作用下水解或/和7位脱羟基而生成结合型或游离型的次级胆汁酸。,2次级胆汁酸的生成：,主要的游离型次级胆汁酸是脱氧胆酸（,deoxy-cholic acid）,和石胆酸（,lithocholic acid）,两种，分别由胆酸和鹅脱氧胆酸在7位脱羟基后生成。,胆酸,7,-羟基脱氧,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸转变为次级胆汁酸,催化酶：硫酸转移酶(sulfate transferase),石胆酸由于溶解度较低，通常随粪便排出体外。,二、生物转化中的化学反应,Hb是红细胞（RBC）的主要成分，由一分子珠蛋白和四分子血红素构成。,产物：羟化物或环氧化物。,在肠道内大部分初级和次级胆汁酸被重吸收入血，经门静脉入肝，被肝细胞摄取，游离型胆汁酸被摄取后重新结合为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠道，形成胆汁酸的肠肝循环。,UDP,包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，主要分布于胞液，可催化不同类型物质的水解。,+,在单核吞噬细胞系统中，衰老的RBC被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。,kg，具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。,石胆酸,鹅脱氧胆酸,7,-,羟基,脱氧,次级胆汁酸,初级胆汁酸,游离型次级胆汁酸也可与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型次级胆汁酸，主要包括甘氨脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸。,石胆酸由于溶解度较低，通常随粪便排出体外。,在肠道内大部分初级和次级胆汁酸被重吸收入血，经门静脉入肝，被肝细胞摄取，游离型胆汁酸被摄取后重新结合为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠道，形成胆汁酸的肠肝循环。,三、胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸肠肝循环的过程,正常成人肝、胆内胆汁酸代谢池约35,g，,每餐后胆汁酸可进行24次肠肝循环。,生理意义：使有限的胆汁酸反复使用，最大限度地发挥其生理作用。,四、胆汁酸的功能,胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水的两个侧面，表现出很强的界面活性，能降低水和油两相间的表面张力。,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,胆汁酸的主要生理功能,促进脂类物质的消化吸收。,维持胆汁中胆固醇的溶解：即,胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101。,第四节 胆色素的代谢与黄疸,Section 4 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,胆色素（,pigment）,是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物，包括胆红素(,bilirubin)、,胆绿素(,biliverdin)、,胆素原(,bilinogens),和胆素(,bins),等多种化合物。,正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，故称胆色素。,体内的铁卟啉化合物有血红蛋白(,Hb)、,肌红蛋白(,Mb)、,过氧化物(氢)酶及细胞色素等。,一、胆红素的来源,胆红素主要来源于血红蛋白分解（80）。,Hb,是红细胞（,RBC）,的主要成分，由一分子珠蛋白和四分子血红素构成。,血红素由,Fe,2+,与原卟啉,IX,组成，故称为铁卟啉化合物。,在单核吞噬细胞系统中，衰老的,RBC,被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。,另外小部分的胆红素来自非血红蛋白的血红素，分别为肌红蛋白、过氧化物（氢）酶、细胞色素等。,极少部分的胆红素是由造血过程中骨髓内的,Hb、,血红素或新生,RBC,少量分解而来，即所谓无效造血产生的胆红素。,二、胆色素的代谢,血红素在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞系统的微粒体血红素加氧酶的作用下，卟啉环分子中的,-次甲基桥（=,CH-）,被氧化断裂，释放出,CO、Fe,3+,，,并使两侧的吡哆环羟化生成胆绿素。,此反应需要,O,2,和,NADPH,参加，并且是胆红素生成的限速步骤。,（一）胆红素的生成,胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶（辅酶为,NADPH）,的催化下，迅速被还原成胆红素。,胆红素的生成,血红蛋白,血红素珠蛋白,氨基酸,胆红素,胆绿素,胆红素的生成过程,胆红素的性质,由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用。,胆红素的空间结构示意图,在单核吞噬细胞系统中形成的胆红素透出细胞，进入血液，主要与清蛋白结合成复合物并转运至肝。,这种结合作用既增加了胆红素在血浆中的溶解度，又限制了胆红素自由透过生物膜所造成的对组织细胞的毒性作用。,（二）胆红素的转运,正常成人每100,ml,血浆能结合2025,mg,mol/L)，,故在正常情况下，不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。,某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，而促使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。,未经肝细胞转化的胆红素，称为未结合胆红素或游离胆红素。,这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。,（三）胆红素的转化,血液入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来，被肝细胞上特异的受体蛋白质摄取后，立即与胞浆中的载体蛋白（,Y,蛋白与,Z,蛋白）结合，并被运送至内质网，经酶促转化作用形成葡萄糖醛酸胆红素。,此过程需要的,UDPGA,作为,GA,的供体，由葡萄糖醛酸基转移酶催化进行。,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP-,葡糖醛酸,UDP-,葡糖醛酸基转移酶,胆红素葡糖醛酸二酯,+,UDP,胆红素,+,UDP-,葡糖醛酸,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP,UDP-,葡糖醛酸基转移酶,葡葡糖醛酸胆红素的生成,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,1初级胆汁酸的生成：,促进脂类物质的消化吸收。,五、肝在激素代谢中的作用,1初级胆汁酸的生成：,第四节 胆色素的代谢与黄疸,+,视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成。,另一个氧原子还原为水，因此又称为羟化酶或混合功能氧化酶。,内源性：如激素、胺类等,RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O,胆红素排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先脱掉GA，再被逐步还原成为胆素原（包括中胆素原、粪胆素原和少量尿胆素原）。,在单核吞噬细胞系统中，衰老的RBC被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。,三、生物转化作用的若干特点,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA),产物：羟化物或环氧化物。,第二节 肝的生物转化作用,水溶性维生素辅酶的组成成分。,经肝细胞处理后转变成的葡萄糖醛酸胆红素称为结合胆红素。,结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。,胆红素转化的意义：,胆红素经转化后，性质发生了改变，从极性很低的脂溶性游离型变成为极性较强的水溶性化合物，从胆汁排入小肠。,解除了胆红素的毒性，结合胆红素对机体无毒性，它为胆红素经肝解毒而来。,胆红素排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先脱掉,GA，,再被逐步还原成为胆素原（包括中胆素原、粪胆素原和少量尿胆素原）。,粪胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接触，可被氧化成粪胆素，成为粪便中的主要色素。,（四）胆色素的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡萄糖醛酸,还原,胆素,氧化,胆素原和胆素的生成过程,胆素原：中胆素原，粪胆素原，,d-,尿胆素原,胆 素：中胆素，粪胆素，,d-,尿胆素,游离胆红素,胆素原与胆素的生成反应,在小肠下段生成的胆素原约有1020%可被肠粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再由肝排入胆道，构成胆色素的肠肝循环,(,bilinogen enterohepatic circulation)。,小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。它们被进一步被氧化成尿胆素，成为尿液的主要有色成分。,胆色素的代谢,过程,三、血清胆红素与黄疸,胆红素按其结构和性质的不同可分为两类：,凡未经肝细胞结合转化的胆红素称为未结合胆红素，它不能直接和重氮试剂起反应，必须先加入酒精或尿素破坏氢键后才能与重氮试剂生成紫红色偶氮化合物，故称为间接反应胆红素。,凡经过肝细胞结合转化，已与,GA,结合成酯者为结合胆红素，它与重氮试剂能直接产生偶氮反应，故又称为直接反应胆红素。,游离胆红素与结合胆红素的区别,在正常情况下，体内胆红素不断生成，又不断地经肝随胆汁排出，其生成和排出处于动态平衡。,正常人血清中胆红素的总量极少，不超过1,mg%(17.0mmol/L)，,其中未结合胆红素占80%，结合胆红素占20%。,凡能造成胆红素的生成过多，或使肝细胞对胆红素的摄取、结合、排泄过程发生障碍的因素，都可导致血中胆红素浓度增高，出现高胆红素血症。,胆红素是金黄色色素，在血浆中浓度过高，则能扩散入组织，致组织黄染，称为黄疸（,jaundice）。,感谢观看,