K药、O药专利纠纷全梳理.pdf

本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 1 医药专利系列研究（一）K 药、O 药专利纠纷全梳理 2023 年 07 月 19 日 事件：2015 年 7 月 7 日，百时美施贵宝（BMS）及其子公司在美国德拉瓦州联邦地方法院对默沙东（MSD）公司提起专利侵权诉讼，控告默沙东用于治疗转移性黑色素瘤的帕博利珠单抗（K 药）侵犯了其 US9073994 专利所要求的权利保护。本次诉讼以 BMS 胜诉、与默沙东达成和解落幕。专利纠纷旷日持久，K 药败诉付费达成专利和解。默沙东与 BMS 此次关于PD-1 药物的诉讼历时两年，于 2017 年 1 月 BMS 最终胜诉，与默沙东达成和解并签署和解协议。根据协议内容：20172023 年默沙东需根据 K 药的全球销售收入总额按 6.5%的比例向 BMS 支付销售分成；20242026 年按 2.5%支付销售分成。本次诉讼对创新药企的新药研发工作具有重要启示意义，一方面率先研发成功的药企具备较强的先发优势，其更可能依据药物结构及用途申请较广范围的权利保护要求，以限制后来者的研发追赶；另一方面，良性竞争是推动医药行业药物发展和市场增长的动力，后来者在药物优化、改进和创药的研发进程中也需时刻关注赛道内既有专利的布局情况，谨慎提防陷入“专利陷阱”的情况，如果不慎陷入专利纠纷，付费达成专利和解是一种合理的解决途径。默沙东 K 药未受败诉影响，“销售增长+临床优效”成就“PD-1 药王”。自2014 年 K 药、O 药先后上市以来，O 药销售收入在前期保持领先 K 药；2016年，K、O 药在争夺晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗市场过程中，O 药临床实验设计较为冒险，入组患者 PD-L1 表达阳性比例较低，是其 CheckMate-026 研究失败的重要原因；K 药则入组 PD-L1 高表达的患者，助力 KEYNOTE-024 临床实验的成功，也促成了 K 药一线晚期 NSCLC 适应症的成功获批。2016年 10 月 25 日，FDA 批准 K 药用于一线治疗 PD-L1 高表达（50%）的转移性NSCLC，对于基线患者的选择差异使得 O 药最终没能抢先进入晚期 NSCLC 一线治疗市场。2018 年 K 药未受败诉影响，全球销售额首次超越 O 药，此后持续保持高于 O 药的年增长率，至 2022 年 K 药全球销售额突破 200 亿美元，成就“免疫之王”PD-1 药物。投资建议：1）建议持续关注创新药专利布局及涉及专利纠纷情况。2）建议关注具有“同类最佳”及出海潜力的创新药产品及重点公司。建议关注恒瑞医药、百济神州、科伦博泰、康方生物、荣昌生物等。风险提示：专利风险，海外法律及监管风险，产品研发不及预期风险，审评要求变化风险，医保政策、准入政策变化的风险，市场竞争加剧风险。推荐 维持评级 相关研究 1.流感疫苗行业动态报告：关注三季度流感疫苗供给紧张-2023/07/18 2.医药行业周报：半年报业绩期，聚焦医药板块持续经营向上-2023/07/16 3.医药行业周报：聚焦半年报，关注医药创新与中医药-2023/07/09 4.医药行业事件点评：医保续约新规征求意见，看好创新药预期反转-2023/07/05 5.医药行业政策点评：临床规范化政策推进，利好规范机构和龙头企业-2023/07/04 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 2 目录 1 K 药、O 药产品沿革及概况.3 1.1 帕博利珠单抗：“PD-1 免疫之王”，适应症覆盖全面.3 1.2 纳武利尤单抗：全球首个 PD-1，开启免疫抗癌时代.5 2 默沙东与 BMS 的 PD-1 药物专利之争.7 2.1 诉讼历时两年和解，O 药获取 K 药销售分成.7 2.2 PD-1 专利纠纷旷日持久，创新药研发谨防“专利陷阱”.8 3 K 药无惧专利纷争坐稳“PD-1 药王”地位.12 3.1 K 药未受败诉影响，销售强劲增长领先 O 药.12 3.2 打铁还需自身硬，O 药一线 NSCLC 临床失败落后 K 药.13 4 投资建议.18 5 风险提示.19 插图目录.20 表格目录.20 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 3 1 K 药、O 药产品沿革及概况 1.1 帕博利珠单抗：“PD-1 免疫之王”，适应症覆盖全面 默沙东(又名默克，MSD)是全球制药巨头之一，总部位于美国新泽西州，是一家以科研为本，致力于研究、开发和销售创新医药产品的跨国制药公司。默沙东引领多维度医疗领域新药研发，其业务范围覆盖了肿瘤、疫苗、传染病、心血管疾病、动物保健等多个疾病领域；其中在疫苗领域更是与葛兰素史克(GSK)、赛诺菲、辉瑞并称“全球四大疫苗巨头”。默沙东研发的药物在全球市场广泛销售和使用，代表产品包括抗肿瘤领域的 PD-1 靶向抑制剂（帕博丽珠单抗，K 药）、疫苗领域的宫颈癌疫苗和乙肝疫苗、肝癌领域的仑伐替尼、卵巢癌领域的利普卓、以及抗传染病领域的埃博拉疫苗和新冠药物新冠口服药等。帕博利珠单抗（Pembrolizumab，以下简称“K 药”），商品名为 Keytruda，中文商品名为可瑞达，是由默沙东参与研究开发的用于癌症免疫疗法的一种人源化 PD-1 单克隆抗体，可结合并阻断位于淋巴细胞上的 PD-1 靶点，防止免疫系统攻击人体自身组织。K 药最初由荷兰的阿克苏诺贝尔公司研发人员初步研发，随后该研发团队被先灵葆雅公司收购，因此 K 药的后续研发受到暂时搁置；直至 2009年 3 月，默沙东公司宣布以 411 亿美元收购先灵葆雅公司，并重新启动了 K 药的后续研发和上市申报进程，自此 K 药正式成为了默沙东公司的核心药品之一。2014 年 9 月，K 药的全球首个适应症获批上市，用于接受过伊匹木单抗(lpilimumab)治疗后仍有疾病进展，或对伊匹木单抗和 BRAF 抑制剂双重耐药的BRAF V600 基因突变的晚期黑色素瘤。此后默沙东不断加快研发投入和 K 药的研发进程，截至 2023 年 H1，K 药在美已获批治疗 18 个瘤种/癌症领域（其中包括2 个血液瘤种及 16 个实体瘤种），总计约四十余个细分适应症。2018 年 7 月，K药正式在中国获批上市，目前国内已获批包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌在内等 10 项适应症；目前 K 药暂未进入我国医保目录，患者需要完全自费；2023 年，K 药在中国的最新中标价格为 17918 元/支（规格：100mg/4ml）。表1：帕博利珠单抗国外获批的癌症/瘤种领域梳理 帕博利珠单抗（K 药）国外获批的癌症领域 黑色素瘤 宫颈癌 非小细胞肺癌 肝癌 HCC 头颈部癌 HNSCC 默克细胞癌 MCC 经典霍奇金淋巴瘤 cHL 肾癌 RCC 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 PMBCL 子宫内膜癌 尿路上皮癌；晚期治疗、非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)TMB-H 实体瘤 MSI-H/dMMR 实体瘤 皮肤鳞状细胞癌 cSCC MSI-H/dMMR 结直肠癌 CRC 三阴性乳腺癌 TNBC 胃癌 食管癌 资料来源：帕博利珠单抗药品说明书，民生证券研究院 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 4 表2：帕博利珠单抗中国获批的癌症/瘤种领域梳理 帕博利珠单抗（K 药）中国获批的癌症领域 二线治疗晚期黑色素瘤 一线治疗 CPSZ20 的晚期头颈鳞癌 一线治疗 PD-L1 表达 21%、无 EGFR/ALK 突变的晚期 NSCLC 一线治疗 MSI-H/dMMR 结直肠癌 联合化疗一线治疗 无 EGFR/ALK 突变的晚期非鳞 NSCLC 一线治疗食管癌 联合化疗一线治疗晚期鳞状 NSCLC 二线治疗肝细胞癌 二线治疗食管癌 一线治疗 CPS220 的早期高危三阴性乳腺癌(TNBC)资料来源：帕博利珠单抗药品说明书，民生证券研究院 图1：默沙东公司市值变化及 K 药获批历史复盘（单位：亿美元）资料来源：Wind，医药魔方，民生证券研究院 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 5 1.2 纳武利尤单抗：全球首个 PD-1，开启免疫抗癌时代 百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，以下简称“BMS”）是一家从事医药保健及个人护理产品的全球生物制药公司，其主要业务涵盖医药产品、日用消费品、营养品及医疗器械，公司总部设在美国纽约。该公司业务遍及60多个国家和地区，拥有两万多名员工，产品覆盖癌症、心血管、肝脏疾病、艾滋病等疾病领域。“珍珠链计划”是 BMS 的独特战略之一，其围绕全球研发重点疾病领域，通过有策略地收购中小型生物制药公司或合作等方式来扩充产品线，引入领先生物研发平台和人才；这些合作与百时美施贵宝自身原有优势相辅相成，这种发展模式具有很强的灵活性，避免了公司之间的合并所产生的问题以及对创新能力的限制。BMS 代表产品包括纳武利尤单抗、伊匹木单抗、阿喉沙班、阿巴西普等。纳武利尤单抗（Nivolumab，以下简称“O 药”），商品名为欧狄沃，是由小野制药和 BMS 联合研究开发的一种 PD-1 抑制剂，其是通过基因工程改造的、人类免疫球蛋白（Ig）G4 单克隆抗体，以具有负向免疫调节功能的人类细胞表面受体程序性死亡-1（PD-1）为靶点，兼具免疫检查点抑制活性和抗肿瘤活性。O 药最初是由美国生物制药企业 Medarex 发现并跟踪研究，2005 年 Medarex 制药公司将 O 药授权给日本小野制药企业，以共同合作开发该款 PD-1 抗体 MDX-1106（O 药在研发阶段时的药品名）。2009 年，BMS 公司将 Medarex 生物制药公司收购后，O 药正式成为 BMS 公司的核心产品之一。2014 年 12 月 22 日，BMS 的 O 药全球首个适应症在美获 FDA 批准上市，用于治疗既往接受过治疗但仍有疾病进展的晚期黑色素瘤患者，并被 FDA 授予“突破性药物资质”。截至 2023 年 H1，O 药在美已获批用于治疗 11 个瘤种/癌症领域，总计约 27 个细分领域适应症（两项适应症撤回）。2018 年 6 月，O 药在中国首次获批上市，目前在国内已获批 9 个适应症；目前 O 药暂未进入我国医保目录，患者需要完全自费；2023年，O药在中国的最新中标价为9250元（100mg/10mL）、4587 元（40mg/4mL）。表3：纳武利尤单抗国外获批的癌症/瘤种领域梳理 纳武利尤单抗（O 药）国外获批的癌症领域 黑色素瘤 尿道上皮癌 非小细胞肺癌(NSCLC)结直肠癌 恶性胸膜间皮瘤 肝细胞癌(HCC)肾细胞癌(RCC)食管癌 经典霍奇金淋巴瘤(cHL)胃癌、胃食管结节癌和食管腺癌 头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)资料来源：纳武利尤单抗药品说明书，民生证券研究院 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 6 表4：纳武利尤单抗中国获批的癌症/瘤种领域梳理 纳武利尤单抗（O 药）中国获批的癌症领域 非小细胞肺癌（二线）头颈鳞状细胞癌（二线）胃或胃食管交接癌（一线、三线）胸膜间皮瘤（一线）食管癌（辅助治疗）食管鳞癌（一线）非小细胞肺癌（新辅助治疗）尿路上皮癌（辅助治疗）资料来源：纳武利尤单抗药品说明书，民生证券研究院 图2：BMS 公司市值变化及 O 药获批历史复盘（单位：亿美元）资料来源：Wind，医药魔方，民生证券研究院 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 7 2 默沙东与 BMS 的 PD-1 药物专利之争 2.1 诉讼历时两年和解，O 药获取 K 药销售分成 2015 年 7 月 7 日，BMS 及其子公司在美国德拉瓦州联邦地方法院对默沙东公司发起专利侵权诉讼，控告默沙东用于治疗转移性黑色素瘤的 K 药侵犯了其US9073994 专利（以下简称“994 专利”)所要求的专利保护权利，该专利的专利权人为日本小野制药公司和京都大学教授本庶佑，由于 O 药是由 BMS 公司与小野制药共同开发和推进，因此 BMS 拥有 994 专利的独占实施许可权。本次 PD-1 专利诉讼历时两年，2017 年 1 月，这场 PD-1 药物专利诉讼最终以 BMS 胜诉、并与默沙东达成和解协议而结束。根据和解协议：（1）默沙东首期需向 BMS 支付 6.25 亿美元的费用；（2）20172023 年，默沙东需根据 K 药的全球销售收入总额（包括美国、英国、荷兰、法国、德国、爱尔兰、西班牙、瑞士、澳大利亚和日本），按 6.5%的比例向 BMS 支付一定的销售分成；（3）20242026 年，默沙东需根据 K 药的全球销售收入总额，按 2.5%支付销售分成；（4）BMS 和小野制药则按 3:1 的比例分配该销售分成收益；（5）默沙东承认 BMS 及日本小野制药有关 PD-1 抗体相关专利的有效性；（6）BMS 承诺结束全球范围内针对默沙东 K 药的专利侵权诉讼；（7）默沙东和 BMS 基于各自 PD-1 的专利组合，互相交叉许可了部分全球范围内权利。图3：默沙东、BMS 历史股价及专利纠纷复盘图 资料来源：Wind，民生证券研究院；（备注：纵坐标为股价收益率，假设 2008 年 1 月 1 日为起点，将两家公司的股价换算为统一初始值：100%）国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 8 2.2 PD-1 专利纠纷旷日持久，创新药研发谨防“专利陷阱”整体上看，这场专利诉讼的本质是 K 药与 O 药的商业竞争，尽管两类药物于2014 年才获批上市，于 2015 年 7 月才发生上述专利诉讼冲突，但默沙东和 BMS之间关于 PD-1 药物的竞争可追溯至更早的时间节点（2011 年，见图 4）。图4：默沙东与 BMS 关于 PD-1 药物的专利诉讼时间时间线梳理 资料来源：EPO，Incopat，Tiplab，民生证券研究院 2.2.1 878 专利纠纷 2011 年 6 月，默沙东在欧洲专利局（EPO）针对日本小野制药公司的EP1537878 专利（以下简称“878 专利”）提出了专利异议程序（Opposition），其主张小野制药的 878 专利所要求的权利保护范围太广，几乎涉及所有 PD-1 药物结构，因此应作无效处理。EP1537878 专利的标题为 IMMUNOPOTENTIATING COMPOSITIONS（免疫增强组合物），其主要内容为：通过抑制由 PD-1、PD-L1 或 PD-L2 诱导的免疫抑制信号引起的免疫增效治疗癌症或感染的组合物和疗法，包括作为活性成分的免疫增效底物、用于癌症或感染治疗的底物的筛选方法、用于筛选方法的细胞系、选择癌症治疗底物的评价方法、以及用于评价方法的癌细胞移植的哺乳动物。本发国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 9 明的抑制 PD-1、PD-L1 或 PD-L2 功能的组合物可用于癌症或感染治疗。图5：EP1537878 专利摘要页 资料来源：Incopat，民生证券研究院 EP1537878 专利在申请时有 4 条权利要求十分关键：（1）抑制PD-1免疫抑制信号的抗PD-1抗体在制备治疗癌症药物中的应用；（2）根据第一条所述目的，其中抗 PD-1 抗体是人源化抗体。（3）抑制 PD-1 免疫抑制信号的抗 PD-1 抗体，用于癌症治疗。（4）根据第三条所述目的，其中抗 PD-1 抗体是人源化抗体。上述权利要求范围覆盖十分广泛，几乎覆盖了所有能够用于癌症治疗的人源化 PD-1 抗体的药物。换句话说，倘若其他制药企业研发或使用了类似的 PD-1 抑制药物，基本都会落入小野制药 878 专利的权利保护范围。2014 年 6 月，欧洲专利局撤回了默沙东于 2011 年申请的专利异议，判定日本小野制药的 878 专利有效，默沙东的 K 药再次面临被 878 专利及其同族专利锚定的威胁。因此，默沙东另辟蹊径，转而在欧盟的单个国家内不断进行专利挑战。2.2.2 994 专利纠纷 由于默沙东不断在欧盟的单个国家进行专利挑战，作为反击和回应，小野制药的合作方 BMS 于 2015 年 7 月在美国德拉瓦州联邦地方法院对默沙东提出专利侵权诉讼，涉案专利为 US9073994。US9073994 专利主要内容为：抗 PD-1 单抗阻断 PD-1 和 PD-L1 蛋白的结合，使 PD-1 不被激活，让患者体内的 T 细胞充分发挥活性，消灭癌症细胞。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 10 图6：US9073994 专利摘要页 资料来源：Incopat，民生证券研究院 结合上述内容，EP1537878 专利和 US9073994 专利属于同一个专利家族，其专利内容大致相似。US9073994 专利有一条关键的权利要求：一种治疗转移性黑色素瘤的方法，包括向患有转移性黑色素瘤的人静脉注射有效量的组合物，该组合物包括人或人源化抗 PD-1 单克隆抗体和溶液中的增溶剂，其中该组合物的施用可治疗患者的转移性黑色素瘤。图7：US9073994 专利摘要页 资料来源：Incopat，Tiplab，民生证券研究院 不难看出，994 专利的保护范围比对应的 878 专利的范围窄很多，仅涉及人或人源化 PD-1 单克隆抗体，而适应症方面仅涉及转移性黑色素瘤。但这不代表小野制药公司在美国仅能申请的权利保护范围较窄，因为 994 专利是 878 专利在美母案的同族专利，因此可以通过 994 专利的在美母案（US7595048，EP1537878）所要求的专利保护权利来提起诉讼。因此，即使 994 专利权利要求不似 878 专利国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 11 那样广泛，但仍然会使得几乎所有用于治疗过表达 PD-L1 或 PD-L2 的癌症的人源化 PD-1 抗体药物落入 994 专利的权利保护范围内。因此，2015 年 BMS 公司就 994 专利起诉默沙东的 K 药侵权了其权利要求，最终 BMS 胜诉而归。这一事件对于创新药企业新药研发具有重要的启示意义，一方面率先研发成功的药企具备较强的先发优势，其可能就该药物结构及用途申请较广范围的权利保护要求，限制后来者的追赶；另一方面，良性竞争是推动医药行业药物发展和市场增长的动力，后来者在药物优化、改进和创药的研发进程中也需时刻关注赛道内既有专利的布局情况，谨慎提防陷入“专利陷阱”的情况。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 12 3 K 药无惧专利纷争坐稳“PD-1 药王”地位 3.1 K 药未受败诉影响，销售强劲增长领先 O 药 BMS 的纳武利尤单抗（O 药）与默沙东的帕博利珠单抗（K 药）分别于 2014年 7 月和 2014 年 9 月首次在美获批上市。由于前期适应症布局较广泛，研发进度较快，临床数据优秀，20142017 年间 O 药全球市场销售额一直领先着 K 药。但经历 20152017 年的专利纠纷后，K 药未受败诉影响，加强市场商业化推广，提升产品竞争力，于 2018 年 K 药全球销售额首次超越 O 药，此后 K 药一直保持较高的销售年增长率（销售增长率持续高于 O 药）充分扩大市场营收规模及领先优势，至 2022 年 K 药全球销售额突破 200 亿美元，成就“免疫之王”PD-1药物，而 O 药的全球销售额仍未突破 100 亿。图8：K 药、O 药上市后历年全球销售额（亿美元）资料来源：默沙东公司公告，BMS 公司公告，民生证券研究院 图9：K 药、O 药历年全球销售额增长率（%）资料来源：默沙东公司公告，BMS 公司公告，民生证券研究院 0.555.6614.0238.0971.71110.84143.8171.86209.3748580.069.4237.7449.4867.3572.0469.9275.2382.4919.2322.020501001502002502014201520162017201820192020202120222022Q12023Q1KeytrudaOpdivo147.70%171.68%88.26%54.57%29.74%19.51%21.83%24.00%301%31%36%7%-3%8%10%15%-50.00%0.00%50.00%100.00%150.00%200.00%250.00%300.00%350.00%201520162017201820192020202120222023Q1K药-yoyO药-yoy国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 13 3.2 打铁还需自身硬，O 药一线 NSCLC 临床失败落后 K 药 PD-1 药物全球销售额竞争的背后，核心的竞争点在于药物获批的适应症以及药物在该适应症上的临床实验数据优劣。肺癌是全球最大的癌种，故而在肿瘤创新药领域有“得肺癌者得天下”的行业背景，而非小细胞肺癌（NSCLC）则是最常见的肺癌类型，约占全部肺癌人数的 80%85%。2014 年 K 药、O 药获批上市后，肺癌已成为其主要的销售领域，K 药和 O 药也分别获批了非小细胞肺癌的二线适应症，用于治疗一线疗法经治失败且仍有疾病进展的 NSCLC 患者。然而非小细胞肺癌一线患者数量较多，潜在市场空间较大，若能率先获批非小细胞肺癌的一线适应症，必定能够使药物销售收入快速增长；因此，K 药与 O 药在临床实验及药物疗效方面的竞争再一次打响。由于 O 药比 K 药更早获批上市，且 O 药针对非小细胞肺癌的一线适应症 III 期临床也比 K 药更早启动，具有先发优势，因此在最初的竞争中 O 药便处于领先地位。2014 年 1 月，BMS 正式开启了一项用于非小细胞肺癌一线治疗的 O 药 III 期研究，代号为 CheckMate-026。CheckMate-026 是一项开放标签、随机化、III期研究，主要研究 O 药单药用于治疗晚期 NSCLC 患者的一线疗法与研究者所选择的化疗方案的疗效差异，实验共入组 541 名有效患者（共入组 1325 例），基线患者此前均未接受过 NSCLC 的全身性治疗，且经检测的 PD-L1 表达为阳性（PD-L15%）。实验方案将 541 例（41%）患者按照 1：1 的比例接受随机化分组，其中 271 例被分入 O 药组，治疗方案为 O 药 3 mg/kg，q14d；另外 270 例患者被分入研究者选择的含铂双药化疗组，治疗方案为 q21d，最多治疗 6 个周期；对照组中鳞状 NSCLC 患者给予吉西他滨+顺铂、吉西他滨+卡铂或紧杉醇+卡铂，非鳞状NSCLC患者给予培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂；研究的主要终点是PFS。CheckMate-026 研究结果于 2016 年 8 月 6 日公布，BMS 宣布 CheckMate-026 研究未达临床终点。具体而言，423 例 PD-L1 表达5%的患者的中位 PFS（mPFS）在 O 药治疗组为 4.2 个月，化疗组为 5.9 个月（HR=1.15，95%CI：0.91-1.45；P=0.25），O 药对一线 NSCLC 患者并没有明显的治疗改善；中位 OS（mOS）分别为 14.4 个月和 13.2 个月（HR=1.02，95%CI：0.80-1.30）；化疗组的 212 例患者中有 128 例（60%）交叉至 O 药组接受后续治疗。CheckMate-026 的失败值得反思，对晚期 NSCLC 一线治疗适应症患者使用PD-1 药物需要慎之又慎；BMS 在基线患者的选择上十分冒险，将 PD-L1 低表达（5%）的患者作为入组标准，BMS 这般不筛选 PD-L1 高表达（例如50%）的基线患者人群测试 O 药一线治疗效果的做法，最终适得其反。此外，在研究设计上，CheckMate-026 实验将化疗组患者在出现疾病进展后又交叉到了 O 药免疫治疗组（研究内交叉比例高达 57.5%），虽然交叉治疗是临床实验解决伦理问题的国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 14 常规做法，但势必会对 O 药组最终的 OS 获益产生稀释影响。图10：CheckMate-026 临床 III 期试验结果 资料来源：First-Line nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer.（Carbone DP et al），民生证券研究院 2014 年 5 月，默沙东才着手启动 K 药用于非小细胞肺癌一线治疗的 III 期临床实验，代号为 KEYNOTE-024，相较 BMS 而言落后了 4 个月左右的时间。KEYNOTE-024 是基于 KEYNOTE-001 和 KEYNOTE-010 两项研究启动的随机、对照、双肓的 III 期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗对比研究者所选择的含铂化疗治疗PD-L1表达50%、无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因突变的晚期 NSCLC 初治患者的有效性与安全性。研究纳入了 16 个国家的 305 例患者，按 1:1 的比例随机分成 K 药单药治疗组（200 mg Q3W）及化疗组。化疗组患者疾病进展后可交叉至 K 药治疗组。研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为 OS、客观缓解率（ORR）及安全性。2016 年 10 月 9 日，也即 O 药 NSCLC 一线治疗 III 期临床实验失败两个月后，默沙东的 KEYNOTE-024 实验初步结果于 2016 年 ESMO 大会上公布，初步结果显示 K 药组患者相比化疗组患者，其 PFS 延长了近 4 个月（10.3 个月 vs 6.0个月）；尽管 OS 数据尚不成熟，但仍能观测到 K 药组患者生存获益延长；ORR 方面，K 药组与化疗组分别为 45%与 28%，且 K 药缓解时间更长，副作用更低。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 15 图11：KEYNOTE-024 于 2016 ESMO 公布的初步临床结果 资料来源：Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1Positive NonSmall-Cell Lung Cancer（Martin Reck et al），民生证券研究院 此后，KEYNOTE-024 实验经过 5 年长期随访，K 药组较化疗组患者确证获得了更好的 OS 和更持久的生存获益，该结果发表在 Journal of Clinical Oncology上。具体结果显示：（1）K 药组患者的中位总生存期（mOS）为 26.3 个月（95%CI：18.3-40.4个月），5 年 OS 率为 31.9%；化疗组患者的的中位 OS 为 13.4 个月（95%CI：9.4-18.3 个月），5 年 OS 率为 16.3%；K 药组患者 OS 比化疗组获得了明显的改善（HR：0.62，95%CI：0.48-0.81）。（2）K 药组患者的中位无进展生存期（mPFS）为 7.7 个月（95%CI：6.1-10.2 个月），5 年 PFS 率为 12.8%，化疗组患者的的中位 PFS 为 5.5 个月（95%CI：4.2-6.2 个月）；K 药组患者的 PFS 比化疗组同样获得了明显改善（HR：0.50，95%CI：0.39-0.65）。（3）K 药组中接受 35 个周期治疗的 39 名患者里，82.1%的患者在 5 年后依然存活。主要的 3-4 级不良反应包括腹泻、自身免疫性肝炎、-谷氨酰转移酶水平升高等。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 16 图12：KEYNOTE-024 临床实验 5 年随访结果 资料来源：Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated,PD-L1-expressing,locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-042):a randomised,open-label,controlled,phase 3 trial（Mok TSK et al），民生证券研究院 默沙东 KEYNOTE-024 临床实验的成功也促成了其一线 NSCLC 适应症的获批上市。2016 年 10 月 25 日，FDA 批准 K 药用于一线治疗 PD-L1 高表达（50%）的转移性 NSCLC，K 药完成对 O 药的成功反超。此后，K 药乘胜追击，尝试扩大免疫疗法受益人群，在 PD-L1 阳性低表达（PD-L11%）的人群中进行临床探索，催生了 KEYNOTE-042 研究的诞生。KEYNOTE-042 研究是一项多中心，随机、开放标签 III 期临床实验，旨在比较 K 药单药与含铂双药化疗对一线晚期 NSCLC 患者的治疗效果和安全性差异，主要终点是 PD-L1 不同表达水平（50%、20%、1%）人群的 OS。该实验结果于 2018 年 ASCO 大会上公布，结果显示：（1）在 PD-L150%的患者，K 药组和化疗组的中位 OS 分别是 20.0 个月和12.2 个月，死亡风险降低了 31%。（2）进一步拓展到 PD-L1 表达1%的患者人群，K 药组和化疗组的中位 OS分别是 16.7 个月和 12.1 个月，死亡风险降低了 19%。（3）探索性分析发现，PD-L1 表达水平在 1%49%的患者人群，K 药组和化疗组的 OS 无统计学差异。对比上述 K 药、O 药关于晚期 NSCLC 一线治疗的 III 期临床实验可知，从临床设计来看，O 药设计较为冒险，CheckMate-026 实验入组的患者其 PD-L1 表达阳性比例设置极低，选取标准为 PD-L1 表达 5%；而 K 药的 KEYNOTE-024患者入组标准为 PD-L150%，与 O 药相差 10 倍。PD-1 靶向药物的药效与肿瘤表面的 PD-L1 表达量直接相关，PD-L1 高表达的患者药物临床实验成功的概率更高。对于基线患者的选择差异使得 O 药最终没能抢占晚期 NSCLC 一线治疗市场，从而被 K 药赶超。尽管在专利纠纷上，K 药已于 2017 年败诉并开始支付专利和解费用，但是凭借适应症优势，K 药销售额遥遥领先，坐稳“PD-1 药王”地位。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 17 图13：K 药、O 药历年全球销售额及适应症对比梳理（单位：亿美元）资料来源：默沙东公司公告，BMS 公司公告，民生证券研究院 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 18 4 投资建议 专利纠纷旷日持久，付费达成专利和解是一种合理的解决途径。默沙东与 BMS关于 PD-1 药物的诉讼历时两年，于 2017 年 1 月 BMS 最终胜诉，与默沙东达成和解并签署和解协议。根据协议内容：20172023 年默沙东需根据 K 药的全球销售收入总额按 6.5%的比例向 BMS 支付销售分成；20242026 年按 2.5%支付销售分成。本次诉讼对创新药企的新药研发工作具有重要启示意义，一方面率先研发成功的药企具备较强的先发优势，其更可能依据药物结构及用途申请较广范围的权利保护要求，以限制后来者的研发追赶；另一方面，良性竞争是推动医药行业药物发展和市场增长的动力，后来者在药物优化、改进和创药的研发进程中也需时刻关注赛道内既有专利的布局情况，谨慎提防陷入“专利陷阱”的情况，如果不慎陷入专利纠纷，付费达成专利和解是一种合理的解决途径。默沙东 K 药未受败诉影响，“销售增长+临床优效”成就“PD-1 药王”。自 2014年 K 药、O 药先后上市以来，O 药销售收入在前期保持领先 K 药；2016 年，K、O 药在争夺晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗市场过程中，O 药临床实验设计较为冒险，入组患者 PD-L1 表达阳性比例较低，是其 CheckMate-026 研究失败的重要原因；K 药则入组 PD-L1 高表达的患者，助力 KEYNOTE-024 临床实验的成功，也促成了 K 药一线晚期 NSCLC 适应症的成功获批。2016 年 10 月 25日，FDA 批准 K 药用于一线治疗 PD-L1 高表达（50%）的转移性 NSCLC，对于基线患者的选择差异使得O药最终没能抢先进入晚期NSCLC一线治疗市场。2018年 K 药未受败诉影响，全球销售额首次超越 O 药，此后持续保持高于 O 药的年增长率，至 2022 年 K 药全球销售额突破 200 亿美元，成就“免疫之王”PD-1 药物。建议持续关注创新药专利布局及涉及专利纠纷情况。建议关注具有“同类最佳”及出海潜力的创新药产品及重点公司。建议关注恒瑞医药、百济神州、科伦博泰、康方生物、荣昌生物等。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 19 5 风险提示 1）专利风险。一方面先发创新药专利布局存在不够全面的风险，从而导致后续药物有较大的模仿空间。另一方面后发创新药存在专利侵犯先发创新药的风险，从而导致专利纠纷风险，进一步可能导致需要付专利费的风险。2）海外法律及监管风险。创新药出海需要接受海外各项法律法规监管，海外法律法规要求可能与国内不尽相同，或存在不断变化的可能性，因此导致海外率及监管风险。3）产品研发不及预期风险。创新药研发存在临床试验数据不及预期方向。国内外的临床试验患者招募存在不及预期风险，试验进展及随访存在不及预期风险，试验数据分析进度存在不及预期风险。4）审评要求变化风险。国内外医药行业受政策严格监管，创新药的研发、上市、销售等环节均受政策影响，国内外药品审评审批政