羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,羟甲基戊二酸辅酶,A,（,HMG-,CoA,）还原酶抑制剂的药代动力学,HMG-,CoA,亲脂性,CYP450,抑制剂存在时浓度增加,辛伐他汀,是,3A4/2D6,是,洛伐他汀,是,3A4,是,普伐他汀,否,无,否,阿伐他汀,是,3A4,是,西立伐他汀,是,3A4/2C8,是,氟伐他汀,是,2C9,是,红霉素,+,洛伐他汀,多器官毒性,73,岁男性使用洛伐他汀,20mg/,日,7,年被给予,6,疗程红霉素（,2,周内,9g,）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）,最后,1,剂红霉素后,1,日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐,Wong PWK et al.South Med J,1998;91:202-205.,红霉素,+,洛伐他汀,多器官毒性,（续）,最后,1,剂红霉素,4,日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室,产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为,113mg/dl,）,他在加强监护病房（,ICU,）中度过了,10,天，但幸存下来,Wong PWK et al.South Med J,1998;91:202-205.,食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改,临床试验中，,6%,使用辛伐他汀,80mg/,日,+,胺碘酮的病人报告肌病（抑制,CYP2D6,？）,当戊脉安与辛伐他汀,20-80mg/,日联合使用时，肌病的风险增加,10,倍（但风险小于,1%),CYP3A4,强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险,食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改,避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，,HIV,蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（,1,升,/,日）,避免剂量高于,10mg/,日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸,避免剂量高于,20mg/,日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它,CYP2D6,抑制剂？硫氮酮？）,硫氮酮,+,洛伐他汀：数量级的高度可变性,在一项,4,种方法的随机交叉研究中，,10,位健康的受试者使用：,20mg,洛伐他汀或普伐他汀单独使用,每种史达丁类药在预先使用硫氮酮,240mg/,日,2,周后使用,硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（,AUC,）增加,257%,；对普伐他汀无作用,Azie,NE et al.,Clin,Pharmacol,Ther,1998;64:369.,硫氮酮,+,洛伐他汀：数量级的高度可变性,Azie,NE et al.,Clin,Pharmacol,Ther,1998;64:369.,洛伐他汀曲线下面积（,AUC,）,1000,800,600,400,200,0,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,均值,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,遗传药理学,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten,PD,Horn,JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,药物使用,CYP450,系列药物代谢同功酶的人种差异,同功酶,人种差异,CYP2C9,在,1-5%,的高加索人、,正常范围,3,2,1,0,血清促甲状腺激素,甲状腺素单独甲状腺素,+,钙,Singh N et al,JAMA 2000;283:2822-2825.,利托那韦,（商品名,Norvir,）,+,阿普唑仑（,商品名,Xanax,）,-,时间依赖性相互作用,-,8,位健康受试者单独使用,1mg,阿普唑仑，及与利托那韦（,48,小时内,4,剂）一同使用,利托那韦,阿普唑仑半衰期、曲线下面积（,AUC,）、镇静作用,之前对于长期利托那韦的研究发现其,阿普唑仑的药效,Greenblatt,DJ et al,Clin,Pharmacol,Ther,2000;67:157,Abst.,阿普唑仑曲线下面积（,AUC,）,600,400,200,0,阿普唑仑单独 阿普唑仑,+,利托那韦,早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅,16,位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁,3,日后，在下午使用洛伐他汀,40mg,洛伐他汀曲线下面积（,AUC,）增加一倍,（范围：,1.2-4.3,倍）,洛伐他汀曲线下面积（,AUC,）,200,150,100,50,0,洛伐他汀 洛伐他汀,+,葡萄柚汁,Rogers JD et al,Clin,Pharmacol,Ther,1999;66:358-366.,不同的葡萄柚产品含有不等量的,CYP3A4,抑制剂,注意：,每种,类型内,的较大可变性，除外热带红宝石（,5,至,9,批,/,每种类型来源）,50,40,30,20,10,0,（佛罗里达粉红：范围,1.4,到,45.2,）,67-dihydroxybergamotin,葡萄柚汁类型,佛罗里达白（热带黄金）佛罗里达白（手工挤压）佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（手工挤压）德克萨斯星（手工挤压）冰冻再生（,6,种品牌）,SchmiedlinRen,P et al,Drug,Metab,Disposit,1997;25:1228-1233,.,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten,PD,Horn,JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,无不良 药物反应,抗生素影响口服避孕药的药效吗？,对于,199,篇（,1966-1999,）文献的分析,利福平明显降低口服避孕药的药效,这一结果对于其它抗生素的意义是不明的,一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低,这些病人无法预先识别，因此应对这一情况加以注意,Dickinsort,BD et al.,Obstet,Gynecol,2001;98:853-860.,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten,PD,Horn,JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,无不良 药物反应,阴道密康唑（,霉可唑,）提高华法令的药效,稳定使用华法令的,53,岁妇女开始使用密康唑（每日,200mg,阴道片剂）,第,3,日出现瘀斑,激发、去激发、再激发试验阳性,报告的与苊香豆醇一同使用引起的相似病例,国际标准化比值,10,8,6,4,2,0,使用密康唑之前 使用密康唑之后,Thirion,DJG,Zanetti,LAP.Pharmacotherapy 2000;20:98-99.,密康唑口腔凝胶,明显提高华法令药效,5,例开始使用密康唑,7-15,日后国际标准化比值（,INR,）明显,的病例,5,位病人中的,4,位发生出血,密康唑可能被吞咽并被吸收,国际标准化比值,INR,基线值,INR,峰值,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,Pillans,P et al.N Zealand Med J 1996;109:346.,奈法唑酮,（英文商品名,Serzone,）,+,辛伐他汀,（英文商品名,Zocor,）,肌炎,44,岁男性使用辛伐他汀,40mg/,日开始使用奈法唑酮,200mg/,日,30,日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的治疗方案,60,日后：严重的肌痛,避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用,CYP3A4,抑制剂,Jacobson RH et al.JAMA 1997;277:296.,药物相互反应失误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten,PD,Horn,JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,防御,潜在失败,不良药物反应,伊曲康唑（英文商品名,Sporanox,）,地高辛毒性,使用地高辛的,67,岁男性开始使用伊曲康唑,200mg,一日两次,10,日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院,血清地高辛水平,6.6ng/mL,若干已发表的相似病例,Cone LA et al.West J Med 1996;165:322.,Edna St.Vincent,Millay,的十四行诗,猎人啊，你在最寻些什么？,氟康唑（英文商品名,Diflucan,）引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性,接受氨甲酰氮卓长期治疗的,3,岁男孩被给予阿莫西林,2,周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康唑,开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对他的父母没有反应,收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高,仅有十二分之一的地方药房的计算机系统中有这一相互反应的信息,Cook AM et al.J,Pediatr,Pharmacol,Ther,2001;6:158-61.,计算机化的药物相互反应扫描系统：问题,系统性作用的相互反应过多,遗漏重要的相互反应,缺乏关于风险因素的信息,极少提供可选择的处理手段,无法说明同一种类的药物中的不同药物的区别,新相互反应须经过较长的延迟时间才能被包含在内,无法获取非处方药及草药的信息,简单错误,