糖尿病肾病的病因发病机制及生理病理.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病肾病的病因发病机制及生理病理,（优选）糖尿病肾病的病因发病机制及生理病理,病理-主要是糖尿病性肾小球硬化,糖尿病肾病占尿毒症原发病的1/3,糖尿病肾病糖尿病第一大并发症,尿毒症,糖尿病肾病,糖尿病,糖尿病肾病,糖尿病引起的尿毒症,并肾移植,有证据显示，降低血TC,球硬化的发展。,PKC MAPK AP-1 NFB,DN的发病机理(二),肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白,均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成，,展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿,下降 速度快；,厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR),LDL oxLDL动脉硬化,闭塞、消失，形成致密样结节,糖尿病肾病发病率,糖尿病肾病,糖尿病肾病,尿毒症,DN患病率和发病率,病理-主要是糖尿病性肾小球硬化,在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤 过率增高2040。,糖尿病肾病糖尿病第一大并发症,均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成，,已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和 高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因 1)高血糖 2)高蛋白摄入 3)肾体积增大，致滤过面积增大 4)血管活性物质如血 管紧张素(A)、内皮素(ET)、NO、心 钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等,但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发,糖尿病肾病糖尿病第一大并发症,闭塞、消失，形成致密样结节,LDL oxLDL动脉硬化,后可使尿蛋白的排泄率减低,糖尿病肾病糖尿病第一大并发症,肾小球滤过屏障功能改变,在DN发展上起重要作用,NH3C5-9b肾脏间质病变,而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有,30年内发生DN的累积率可高达40,10年内出现微量蛋白尿则在2025,1型糖尿病,2型糖尿病,糖尿病肾病发病率,糖尿病肾病的影响因素,糖尿病肾病,年龄,血糖水平,病程,糖尿病类型,糖尿病肾病的病因,遗传因素,代谢与血液动力的影响,肾小球滤过屏障功能改变,蛋白质的非酶糖化,1.,2.,3.,4.,多元醇通路活化与肌醇代谢紊乱,高血压对DN的影响,激素和细胞因子,其它介导因子,5.,6.,7.,8.,DN的发病机理(一),尚未完全阐明，DN的发生发展是遗传与环境,因素相互 作用的结果,1.,遗传因素：,有DN的家族聚集性，有报告DN患者的同胞,中有3383发生DN,而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有,1017,发现DN与血管紧张素转换酶(ACE)基因,多态性可能有关联,DN的发病机理(二),2.代谢紊乱,A1.,高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增,厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR),下降 速度快；,2.DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管,病变少;,3.也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防,止 DM发生DN,DN的发病机理(三),B脂代谢紊乱,高胆固醇(TC)可促进GFR的下降速度和肾小,球硬化的发展。有证据显示，降低血TC,后可使尿蛋白的排泄率减低,C,高血压,促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高血,压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍,血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间,血压不降可使GFR下降速率加快,DN的发病机理(四),4.肾脏血流动力学改变,在DN发展上起重要作用,在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤 过率增高2040。肾小球高滤过与DN的形成和发展显著相关。,DN的发病机理(五),已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和 高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因,1),高血糖,2),高蛋白摄入,3),肾体积增大，致滤过面积增大,4),血管活性物质如血 管紧张素,(A,)、内皮素(ET)、NO、心 钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等,DN的发病机理(六),肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白,但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加,但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发,展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿,发展至肾功能不全,DN的发病机理(七),5.细胞生长因子,由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部,细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定 作用，例如：转化生长因子(TGF-)、胰岛素样,生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、Ang,ET(内皮素)和前列腺素等,可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化,糖化终末产物,肾小球高滤过肥厚,氧化应激,糖尿病肾病,PKC,多元醇通路活性,TGF-,Ang-,GH/IGF-,NO,白介素,高血压、高血脂、吸烟,遗 传,糖尿病肾病的发病机制,高血糖,厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR),30年内发生DN的累积率可高达40,NH3C5-9b肾脏间质病变,病理-主要是糖尿病性肾小球硬化,在DN发展上起重要作用,中有3383发生DN,肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白,肾小球滤过屏障功能改变,由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部,糖尿病肾病糖尿病第一大并发症,病理-主要是糖尿病性肾小球硬化,LDL oxLDL动脉硬化,但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发,发病机制,高血糖毒性,非酶性糖基化,山梨醇旁路活性,氧化应激自由基过多,高血压,肾小球血流动力学,细胞内信号,PKC MAPK AP-1 NF,B,生长因子、细胞因子,细胞外介质增加,血管通透性,蛋白尿,肾功能,+,+,非酶性糖基化,AGE,核酸铰链,基因改变,细胞外间质铰链,基膜变化,（增厚）,内皮细胞,平滑肌细胞,系膜细胞,血管通透性,细胞增生,间质增生,肾小球硬化,单肾小管GFR,肾小球血流,跨肾小球压,总肾,GFR,RPF,肾小管流率,肾系膜增殖,间质硬化,肾小管通透性,细胞外介质增加,肾小管硬化,剪切力,内皮细胞,细胞因子,局部生长,血管反应性变化,肾系膜细胞,肾小球血流动力学,单肾小管GFR,肾小球血流,跨肾小球压,总肾,GFR,RPF,肾小管流率,肾系膜增殖,间质硬化,肾小管通透性,细胞外介质增加,肾小管硬化,剪切力,内皮细胞,细胞因子,局部生长,血管反应性变化,肾系膜细胞,肾小球血流动力学,正常白蛋白尿,（,5.5nm）,(35mmHg),微量白蛋白尿,（5.5nm）,(45mmHg),大量白蛋白尿,（10-20nm）,(45mmHg),-,+,-,-,-,+,-,+,-,-+,-,-,+,-,+,-,+,-,+,-,-,-,-,正常,早期,晚期,肾病蛋白尿变化,电荷层,滤过孔,-,白蛋白,+,球蛋白,-,肾病分期,正常蛋白尿,持续蛋白尿,微量蛋白尿,持续微量蛋白尿,间隙蛋白尿,蛋白尿,终末期,50%,50%,20%,30%,50%,血压,激活 NFKB,RANTES,粘附因子,细胞因子,炎症因子,MCP-1,激活ET,血流动力学障碍,缺血,肾脏损害,功能减退,进展加速,其他：,转铁蛋白氧化应激,LDL oxLDL动脉硬化,NH,3,C5-9b肾脏间质病变,蛋白尿,糖尿病肾病病理改变,毛细血管基底膜增多.系膜区大量基底,膜物质沉积,基底膜及系膜区的扩张使周围血管受压,闭塞、消失，形成致密样结节,弥漫性病变,结节性病变,均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成，,多见于严重的结节型和弥漫型肾损害的患者,渗出性病变,糖尿病肾病病理改变,糖尿病肾病病理改变,