镇痛药与镇咳药.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章镇痛药与镇咳药,第一节 镇痛药,Analgesics,镇痛药的分类,植物来源生物碱类,半合成高效镇痛药,合成镇痛药,内源性镇痛物质（肽类）,其他类型,一、天然植物有效成分,阿片生物碱吗啡,苯吗喃类：喷他佐辛、氟镇痛新,2）酚羟基 可与FeCl3/H2SO4呈黄色,所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同。,本品在酸性溶液中，不与亚硝酸钠及氨水作用（而吗啡则显黄棕色），以此鉴别可待因中微量的吗啡。,吗啡的N-CH3的改造,用于中重度急、慢性疼痛的止痛。,benzonatate benproperine dibunata sodium,吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类、苯基哌啶类,吗啡分子的结构与立体化学,(1)吗啡的氧化（稳定性）,2、四点结合的受体模型,与甲醛硫酸作用显蓝紫色（Marquis反应）,1、分子中具有一个平坦的芳香结构，可与受体相应部位以范德华引力相结合,作用于外周的阿片受体药物,3-酚羟基：具弱酸性，易氧化,吗啡的发现,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病,1804年，从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡,1927年阐明其化学结构,1947年确定分子式,1952年全合成成功,1968年证明其绝对构型。,阿片生物碱吗啡,吗啡分子的结构与立体化学,吗啡含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）,天然吗啡呈左旋。BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式；质子化状态时的构象呈“T”形。,1.吗啡的化学结构特征与性质,3-酚羟基：,具弱酸性，易氧化,6-醇羟基：中性，,易脱水,醚桥键：中性，,对酸不稳定，易水解失水,N-CH,3,：,碱性,，可用于成盐,7,8-双键：可还原成饱和环,2.吗啡的性质,旋光性：天然吗啡呈左旋,酸碱两性,：,D环的叔胺基呈碱性 pka 8.0,A环酚羟基呈弱酸性 pka 9.9,可溶于NaOH或Ca(OH),2,不溶于NH,4,OH,通常利用其碱性与盐酸成盐供临床使用。,稳定性,：,盐酸吗啡水溶液不稳定，易产生氧化反应,。,原因：,结构中的酚羟基.,反应机理,：,游离基反应,氧化产物,：,双吗啡（主要），N-氧化吗啡（次要）,影响因素,：,空气中的氧、日光、紫外线及金属离子,最稳定pH范围,pH=4,防止氧化措施,：调节pH3,5，使用中性玻璃并充 N,2,加入抗氧剂，如：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na,(1)吗啡的氧化（稳定性,）,(2).吗啡的鉴别,与中性FeCl,3,作用显蓝色（,酚羟基特征,）,与甲醛硫酸作用显蓝紫色,（Marquis反应）,与钼酸铵硫酸作用可产生由紫色 蓝,色 绿色等颜色变化,与NaNO,2,/HCl作用后，加氨水显黄棕色（,很灵敏，可用于检查可待因中微量的吗啡）,吗啡的鉴别,吗啡的鉴别,与HCl或H,3,PO,4,共热，可脱水重排为阿朴吗啡，,阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，临床用作催吐药,吗啡的结构改造与修饰,修饰位置与类型,1.C,3,和C,6,羟基；,2.7，8位双键还原,3.N-CH,3,以其他烃基取代,3.吗啡的结构修饰与半合成镇痛药,吗啡的结构改造,(1)吗啡的N-CH,3,去除，活性丧失；,(2)将吗啡的叔胺改成季铵盐，活性显著降低；,(3)用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，,只有N-苯乙基去甲吗啡（N-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。,(4)用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由,激动剂转成为拮抗剂,。,吗啡的N-CH,3,的改造,二、合成镇痛药,吗啡喃类：那洛非尔、丁啡喃,苯吗喃类：喷他佐辛、氟镇痛新,苯基哌啶类：哌替啶、芬太尼等,氨基酮类：美沙酮,其他类：曲马多、苯噻啶等,分类,左啡诺（,Levorphanol,），镇痛作用约为吗啡的4倍,（一）、吗啡喃类,吗啡结构去除E环,布托啡烷（,Butophanol,）是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用,（二）苯吗喃类,吗啡结构去C环，E环,非那左辛（,Phenazocine,）为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍,喷他佐辛（,Pentazocine,，镇痛新）具有激动-拮抗双重作用，为受体激动剂，对受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。,喷他佐辛的性质与合成,1）,叔胺呈碱性,可与酸成盐 常用盐酸盐,2）,酚羟基,可与FeCl,3,/H,2,SO,4,呈黄色,3),双键,使KMnO,4,退色,喷他佐辛的合成,（三）哌啶类（Piperidines）,吗啡结构去除B环,C环 和 E环,吗啡,哌替啶为典型的,受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的,l6l8，作用时间较短,哌啶类构象式,哌啶类衍生物,作用与吗啡相当,作用是吗啡的5倍,芬太尼,为,阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，是吗啡的80倍,哌啶类衍生物 芬太尼,芬太尼的,衍生物,名称,ED,50,(mg/kg),相对强度,LD,50,(mg/kg),治疗指数,LD,50,/,ED,50,哌替啶,6.0,1,29.0,4.8,芬太尼,0.011,550,3.1,77,阿芬太尼,0.044,137,47.5,1080,舒芬太尼,0.00071,8500,17.9,25200,卡芬太尼,0.00034,17800,3.4,10000,哌替啶、芬太尼及其衍生物的镇痛活性,受体激动剂,作用是芬太尼15-30倍,其他芬太尼的,衍生物,是我国发现的强效镇痛剂，动,物实验证明其镇痛作用为芬太,尼的58倍，为吗啡的15000,倍，是研究镇痛机理和药物-受,体相互作用的工具药物,2.哌替啶与芬太尼的合成,芬太尼的合成,芬太尼的合成,芬太尼的合成,3.哌替啶的性质,(1)生物碱的性质,与苦味酸作用生成黄色苦味酸盐,（m.p188,191）,与硫酸甲醛试液作用显橙红色（与吗啡的蓝紫色区别）,（2）稳定性,具有酯的性质：酸、碱催化下易水解，,pH=4时最稳定。但短时间煮沸一般不致破坏。,4.哌替啶的体内代谢,(四)苯基丙胺类,（Phenylpropylamines）,右丙氧芬,也,称达尔丰，右旋体有活性，镇痛作用为吗啡的115,美沙酮的性质,旋光性：左旋有活性,碱性：游离分子呈碱性，常用盐酸盐,结构中含有羰基，但羰基特征性质弱,不能与苯肼等生成缩氨脲或腙,不能被钠汞齐或异丙醇铝等还原,盐酸美沙酮的合成,（五）氨基四氢萘类,（Aminotetralins ）,具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小,（六）环己烷衍生物,阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛的止痛。,三、阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药,(,Opioid antagonists and Antagonist analgesics,),1、阿片受体拮抗剂,纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均拮抗，无激动活性,A环酚羟基呈弱酸性 pka 9.,苯吗喃类：喷他佐辛、氟镇痛新,倍，是研究镇痛机理和药物-受,内源性镇痛物质（肽类）,七、阿片样镇痛药的结构-活性关系,阿片样肽结构中第1个氨基酸酪氨酸部分与吗啡结构中的对羟基苯乙胺结构是相似的。,2、四点结合的受体模型,至少有以下几个药效基团：,防止氧化措施：调节pH35，使用中性玻璃并充 N2,哌替啶为典型的受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的,可分为痰液稀释药和黏痰溶解药两类。,布托啡烷（Butophanol）是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用,benzonatate benproperine dibunata sodium,(2)将吗啡的叔胺改成季铵盐，活性显著降低；,2）N上烯丙基完全处于e键时，可与拮抗剂位置结合即为纯拮抗剂；,2,、,拮抗,性镇痛药,拮抗性镇痛药,拮抗性镇痛药具有激动-拮抗双重作用的作用特点。,烯丙吗啡可拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但因镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，故不作为镇痛药物使用。,阿片受体纯拮抗剂和拮抗性镇痛药的构象特点,1)Snuder认为：在镇痛药三点结合部位外，另有,两个连接区域：激动剂结合部位和拮抗剂结合部位,2）N上烯丙基完全处于e键时，可与拮抗剂位置结合即为纯拮抗剂；若处于a键时，则相反,3）N上烯丙基处于a键和e键位置以一定比率平衡,时，则为混合激动拮抗剂,三、高效,激动剂的合成,镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大,高效,激动剂双氢埃托啡,四、内源性阿片样肽类,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-,1 5 10 15,Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly,20 25 30 31,强啡肽,1,5,10,15,17,-内啡肽,内源性肽类与吗啡的构象,吗啡的构象,甲硫氨酸脑啡肽构象,七、阿片样镇痛药的结构-活性关系,(Structure-Activity Relationship of Opiod Analgesics),（一）,阿片受体激动剂的构效关系,吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类、苯基哌啶类,1、分子中具有一个平坦的芳香结构，可与受体相应部位以范德华引力相结合,2、有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理pH下，大部分电离为阳离子，与受体通过静电引力结合。,3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，与受体空穴部分相契合。,4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳,5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。,阿片受体激动剂的构象特点,阿片受体模型,(,Models of the Opiod Receptor,),a.阴离子受点,b.适合芳环的平坦区,c.凹槽,具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。,具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。,烃基链部分（吗啡结构中C,15,C,16,）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应,1、三点结合的受体模型,从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知,至少有以下几个药效基团：,B,A,C,D,埃托啡,PEO,2、,四点结合的受体模型,A 亲脂部位 B 负离子部位,C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）,（二）内源性阿片肽类构效关系,内源性阿片样肽类有以下共同特点：,所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同。,所有内源性阿片样肽类第一个氨基酸均为,酪氨酸,，而且是,活性必需的氨基酸,，去除酪氨酸的酚性羟基或碱性氨基将失去活性。酪氨酸游离氨基上的氢被甲基或烯丙基取代，可得到激动剂或拮抗剂，但必需维持它的碱性特征。阿片样肽结构中第1个氨基酸酪氨酸部分与吗啡结构中的对羟基苯乙胺结构是相似的。,脑啡肽结构中,另一个重要的结构部分,是,第4个氨基酸苯丙氨酸部分的苯基,，去除苯基或改变它与第1个氨基酸酪氨酸的距离，将使活性消失。,用非天然的D-氨基酸取代阿片样肽结构中的天然L-氨基酸，例如用D-Ala取代Gly,2,可以有效的防止非特异性氨肽酶对肽键的水解作用，在Phe,4,的N-上引入甲基也可以减慢肽酶的作用，将末端的羧基转变为醇或酰胺可保护其不受羧肽酶的作用，这些改变可使新的肽的阿片样作用增强。,脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体和受体亚型相结合。,八、镇痛药的发展趋势,1.寻找专属性的,受体激动剂,2.提高药物对受体亚型的选择性作用,3.作用于外周的阿片受体药物,4.阻断突触后受体的药物,第二节 镇咳祛痰药,Antitussives and Expectorant Agents,一、镇咳药,镇咳药按作用部位不同，镇咳药可分为中枢性镇咳药和,末梢镇咳药两类。,中枢性镇咳药:可待因（,Codine）、右美沙芬,（Dextromethorphan）和喷托维林（Pentoxyverine，咳,必清）和卡拉美分（Caramiphen,咳美芬）；氯哌斯丁,（Cloperastine，咳平）等。,外周性镇咳药通过抑制咳嗽反射中的传感、传入神经和,传出神经而控制咳嗽。有苯丙哌林（Benproperine）、,苯佐那酯和地布酸钠（Dibunata Sodium）等。,（一）中枢性镇咳药,性质：,1.与甲醛-硫酸试液反应，显红紫色；,2.与亚硒酸-硫酸试液反应，显绿色，渐变蓝色，最后变为暗黄绿色；,3.与三氯化铁试液不显色，但加入反应浓硫酸溶液共热后，与三氯化铁反应显蓝紫色（醚键水解为酚），若加入少许硝酸，则变为深红色；,4.本品在酸性溶液中，不与亚硝酸钠及氨水作用（而吗啡则显黄棕色），以此鉴别可待因中微量的吗啡。,5.本品呈磷酸盐的特征反应。,磷酸可待因,磷酸可待因的制备,中枢性镇咳药,性质：,1.易溶于水和氯仿，溶于乙醇；,2.在酸性条件下，与亚铁氰化钾反应生成黄白色沉淀；,3.与重铬酸钾生成黄色沉淀；,4.遇生物碱试剂如碘化汞钾、碘试液反应可产生浑浊或沉淀。,喷托维林 Pentoxyverine,（三）哌啶类（Piperidines）,2、四点结合的受体模型,内源性镇痛物质（肽类）,3-酚羟基：具弱酸性，易氧化,盐酸溴己新（BromhexineHydrochloride）、,酚甘油醚（Guaiacol Glyceryl Ether）属于前,有苯丙哌林（Benproperine）、,碱性：游离分子呈碱性，常用盐酸盐,左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的4倍,从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知,吗啡结构去除B环,C环 和 E环,纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均拮抗，无激动活性,作用于外周的阿片受体药物,1804年，从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡,布托啡烷（Butophanol）是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用,喷托维林的合成,（二）、外周性镇咳药,benzonatate benproperine dibunata sodium,二、祛痰药,祛痰药可使黏痰易于咳出，按其作用方式不同,可分为痰液稀释药和黏痰溶解药两类。愈创木,酚甘油醚（Guaiacol Glyceryl Ether）属于前,者；盐酸溴己新（BromhexineHydrochloride）、,盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）和乙酰,半胱氨酸（Acetylcysteine）等属于后者。,