慢性肾脏病的高血压治疗.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性肾脏病的高血压治疗,（优选）慢性肾脏病的高血压治疗,美国,JNC 7,报告,-,JAMA,2003,，,289:2560-2572,ESH/ESC 2003,指南,J Hypertens,2003,，,21:1011-1053,WHO/ISH 2003,指南,J Hypertens,2003,：,21:,1983-1992,MDRD,试验概况,:,NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双,盲、对照试验,840例慢性肾功能不全病人,每4个月观察一次GFR变化,（125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年,研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展,19841985年设计，19851988年预试验,19881993年,正式试验，1994 1999年总结，公布结果（5+10篇论著）,肾实质高血压,降压目标值,MDRD,试验高血压研究的总结文献：,试验设计文献：,1.Controlled Clin Trials 1991;12:566,2.Am J Kidney Dis 1992;29:18,试验总结文献：,1.New Engl J Med 1994;330:877,2.Ann Intern Med 1995;123:754,3.J Am Soc Nephrol 1995;5:2037,4.Hypertension 1997;29:641,5.Hypertension 1997;30:428,肾实质高血压,降压目标值,肾实质高血压,降压目标值,尿蛋白,1,克,/,日时，平均动脉压,(MAP),应控制达,92mmHg,（,125/75mmHg,）以下；尿蛋白,1,克,/,日时，,MAP,应控制达,97mmHg,（,130/80mmHg,）以下。其中收,缩压（及脉压）降低更重要,对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全,对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？,“肾脏病改变饮食研究”（MDRD）19941997,肾实质高血压,降压药物选择,要能有效降低血压！,常首选长效降压药,常需多种降压药配伍应用,如果不能将血压降达目标值，即不能,有效保护靶器官,肾实质高血压,降压药物选择,要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！,肾实质性高血压病人常需终身服药,，,当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖,代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些,代谢的影响,降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响,降压药种类 血脂 血糖 血尿酸,利尿药,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素,受体拮抗剂,*,受体阻滞剂,受体阻滞剂,注 钙通道阻滞剂对上述代谢无影响,血清钾 ,肾实质高血压降压药物选择,REIN试验（1997-99，3篇）,肾缺血导致 SCr异常增高的处理：,扩张入球小动脉 扩张出球小动脉,A刺激肾小球细胞增多ECM产生,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,降低系统高血压,降低系统高血压,-JAMA,2003，289:2560-2572,常需多种降压药配伍应用,增加肾小球内高压,作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性,降低肾小球内“三高”,减少细胞外基质蓄积,肾实质高血压,降压药物选择,要能最有效地保护肾脏！,血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）,血管紧张素,受体拮抗剂（,ARB),钙通道阻滞剂（,CCB,）,其它降血压药物,血管紧张素转换酶抑制剂,治疗适应证：,降低系统高血压,减少尿蛋白排除,延缓肾功能损害进展,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,肾素,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,ACE,非,ACE,动脉收缩,交感兴奋,醛固酮,阻力,容积,ACEI,类药物降血压机制,血管扩张,血容量,醛固酮,交感兴奋,ACE,缓激肽,降解产物,A,A,降低高血压,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：能有效的降低肾小球内高压,降低系统高血压降低球内高压（间,接作用）,扩张出球小动脉扩张入球小动脉,降低球内高压（直接作用）,ACEI,致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（,“,三高,”,）,Filtered,Proteins,球内压,出球小,A,扩张,入球小动脉,毛细血管袢,肾小囊,出球小动脉,尿蛋白,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性,A,能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增,加大孔物质通透性,ACEI,阻断了,A,生成，故能减少尿蛋,白、尤其大分子蛋白滤过,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：减少肾小球内细胞外基质,(ECM,）蓄积,A,刺激肾小球细胞增多,ECM,产生,A,刺激纤溶酶原激活剂抑制物（,PAI,）生成,纤溶酶原激活剂,tPA,被抑制,纤溶酶及基质金,属蛋白酶（,MMP,）产生减少,ECM,降解减少,-ACEI,阻断了,A,的上述致病作用，减少,ECM,蓄积,降低肾小球内“三高”,间接效应,直接效应,改善肾小球滤过膜选,择通透性,减少细胞外基质蓄积,治疗机制：,血压依赖,非血压,依赖,肾小球血液,动力学效应,非肾小球血液,动力学效应,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素转换酶抑制剂,减低肾小球内“三高”,改善肾小球滤过膜选,择通透性,减少细胞外基质蓄积,减少尿蛋白排泄,延缓肾损害进展,血管紧张素转换酶抑制剂,用药注意事项：,SCr,3mg/dl,时可用,ACEI,治疗，但是需注意如下副作用：,引起高钾血症,血清肌酐（,SCr,）上升 两种情况：,-,前者为正常反应，后者提示肾脏缺血,SCr,升高幅度,30,，常发生用药头,2,月内,SCr,升高幅度,3050,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血的常见病因：,过度利尿，腹泻呕吐脱水,肾病综合征有效血容量不足,严重左心衰竭心搏出量减少,非甾类消炎药入球小动脉收缩,肾动脉粥样硬化,肾血流灌注减少,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血导致,SCr,异常增高的处理：,暂停用,ACEI,，纠正肾缺血,肾缺血被纠正 肾缺血不能纠正,再用,ACEI,禁,用,ACEI,血管紧张素转换酶抑制剂,用,ACEI,监测,SCr,（,1-2W),SCr,无变化,调节,ACEI,剂量,使血压达标,继续用,ACEI,监测,SCr,SCr,上升,50%,血压已达标,继续用,ACEI,监测,SCr,血压未达标,加其它降压药,使血压达标,检查有无,肾缺血,停用,ACEI,Arch Intern Med,2000,160:685-693,血管紧张素,（,AT1,）受体拮抗剂,ARB,在治疗高血压上可能有,ACEI,疗效，还,可能比,ACEI,有如下优点：,不抑制,ACE,，无刺激咳嗽副作用,疗效不受,A,非,ACE,催化生成的影响,疗效不受,ACE,基因多态性影响,促进,A,与,AT2,受体结合发挥效应,血管紧张素,（,AT1,）受体拮抗剂,肾脏局部作用上，,ARB,与,ACEI,可能有如下不同：,扩张出、入球小动脉强度的差异，,ARB,不如,ACEI,明显,（,AT1,受体密度学说，缓激肽学说）,肾脏贮钾作用,ARB,比,ACEI,轻（前列腺素作,用）,血管紧张素,（,AT1,）受体拮抗剂,在对抗细胞外基质（,ECM,）蓄积上，,ARB,与,ACEI,可能有如下不同：,ACEI ARB,A,刺激,ECM,生成 阻断 阻断,A,抑制,ECM,降解 阻断 无效,（,A,在氨肽酶作用下转变为,A,然后与血管内皮细胞上,A,受体结合刺激,PAI-1,合成）,血管紧张素,（,AT1,）受体拮抗剂,药物作用,ACEI ARB,高血压,入球小动脉阻力,出球小动脉阻力,肾小球滤过率,尿蛋白,血管紧张素,（,AT1,）受体拮抗剂,药物作用,ACEI ARB,血尿酸,*,血清钾,RI,时调节剂量,多数是 否,HD,时调节剂量,多数是 否,注,*,仅氯沙坦有此作用,ACEI,疗效：,ACEI,试验（,1993,，,Lewis,等，,DN1,）,AIPRI,试验（,1996,，,Maschio,等）,REIN,试验（1997-99，3篇）,ACEI,比,CCB,：,AASK,试验（2001，,Wright,等，高血压肾病）,ESPIRAL,试验,（,2001,Marin,等）,J,-,MIND,试验（2001,Baba,等，,DN2,）,AT1RA,疗效：,RENAAL,试验（2001年,Brenner,等，,DN2,）,IDNT,试验（2001，,Lewis,等，,DN2,）,ACEI/ARB,治疗的循证医学试验,肾实质高血压降压目标值,血管壁张力由肾小球内压力（PGC）,肾缺血导致 SCr异常增高的处理：,纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金,慢性肾脏病的高血压治疗,血管壁张力,血管壁张力由肾小球内压力（PGC）,ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）,啶CCB降压效果不佳时，可配合应用这些,血清钾 ,高血压 ,-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血,引起高钾血症,作用机理：能有效的降低肾小球内高压,IDNT试验（2001，Lewis等，DN2）,钙通道阻滞剂,有关双氢吡啶类,CCB,保护肾脏作用的争论：,降低系统高血压降低肾小球内高压,扩张入球小动脉 扩张出球小动脉,增加肾小球内高压,当ACEI/ARB副作用限制应用时，,肾实质高血压降压目标值,肾脏贮钾作用 ARB 比 ACEI轻（前列腺素作,纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金,用Northern blot,Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用,上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选,肾缺血导致 SCr异常增高的处理：,J-MIND试验（2001,Baba等，DN2）,-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血,-ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积,ACEI ARB,高血压 ,血管紧张素转换酶抑制剂,ACEI ARB,肾动脉粥样硬化肾血流灌注减少,钙通道阻滞剂,-,有无保护作用关键是能否,将血压降达目标值,如能将血压控制达目标值,即能有效保护肾脏,双氢吡啶,CCB,的,血压非依赖性肾脏保护作用,减少肾脏肥大,调节系膜大分子转运,减少生长因子的促有丝分裂作用,减少自由基的形成,增加一氧化氮生成,抑制血小板聚集,降低残余肾脏的代谢活性,改善尿毒症性肾钙质沉着,钙通道阻滞剂,钙通道阻滞剂,肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁,张力有关,血管壁张力由肾小球内压力（,PGC,）,和血管半径（,RGC,）决定,肾脏肥大 肾小球毛细血管半径,血管壁张力,用,Northern blot,Western blot,或酶谱法检查,了五种,CCBs,对,平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用,结论,:,CCBs,能抑制,、,、,型胶原,合成,CCBs,能增强,MMP,CCBs,能抑制,TIMP,所以,，,CCBs,具有抑制细胞外基质蓄积作用,Michael et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996,；,93,：,5478,82,钙通道阻滞剂,当应用,ACEI/ARB,后,血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶,CCB,增强降血压治疗效果,更有效延缓肾损害进展,若非,ACEI/ARB,禁忌,，,不首选及单独应用,双氢吡啶,CCB,钙通道阻滞剂,CCB,在治疗肾实质性高血压上并非第一,选择药，但是，是应用最多的降压药物。,因为：为有效降压,ACEI/ARB,常需,配伍,CCB,应用；,当,ACEI/ARB,副作用限制应用时，,CCB,仍能应用。,钙通道阻滞剂,其它降血压药物,都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要,把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功,能损害进展,当用,ACEI,（或,ARB,）、利尿剂及双氢吡,啶,CCB,降压效果不佳时，可配合应用这些,降压药治疗,首选,ACEI,（或,ARB),与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留明显时）,再与,CCB,配伍应用,上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选,择应用其它降压药,肾实质高血压,降压药物选择,