五章芳酸及其酯类药物的分析.ppt

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游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。,1.,物理性质,2.,酸性,pKa,：,3,6,水杨酸（,pKa,：,2.95,）,阿司匹林（,pKa,：,3.49,）,苯甲酸（,pKa,：,4.26,）,芳酸中有如下取代基使酸性,X,、,NO,2,、,OH,、,COOH,芳酸中有如下取代基使酸性,CH,3,、,NH,2,水杨酸（,pKa,：,2.95,）,邻位羟基对羧基的邻位效应,邻位羟基与羧基形成分子内氢键,酸性,阿司匹林（,pKa,：,3.49,）,羟基被乙酰化，不与羧基生成分子,间内氢键。,水杨酸类多可用酸碱滴定法测定含量：,在中性乙醇中，以酚酞为指示剂以,标准氢氧化钠滴定液测定含量。,芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。,3.,水解特性,芳酸酯可水解，利用其水解得到酸,和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水,解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类,药物可用水解后剩余滴定法测定含量；,芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的,特殊杂质。,4.,取代基特性,取代芳酸类药物可利用其取代基,的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚,羟基的药物可用,FeCl,3,反应鉴别；具芳,伯氨基的药物可用重氮化,偶合反应鉴,别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,鉴 别,第 二 节,一、铁盐反应,FeCl,3,pH46,紫堇色的配位化合物,1.,与水杨酸类反应,三氯化铁反应,反应条件及注意事项：,弱酸性（,pH46,）：强酸中配位物,分解,反应灵敏度高，应用稀溶液,酯类应水解后再反应,直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨,酯、水杨酸二乙胺,水杨酸,ChP,（,2000,）,鉴别,取本品的水溶液，加三氯化铁试液,1,滴，即显紫堇色。,间接：阿司匹林、贝诺酯,阿司匹林,ChP,（,2000,）,鉴别,取本品约,0.1g,，加水,10ml,，煮沸，放冷，加三氯化铁试液,1,滴，即显紫堇色。,三氯化铁反应一般指具酚羟基或,水解后能产生酚羟基的药物能与三氯,化铁生成紫堇色配位化合物的反应。,2.,与苯甲酸类反应,苯甲酸,碱性或中性,FeCl,3,赭色沉淀,丙磺舒钠,pH 56,FeCl,3,米黄色沉淀,3.,与布洛芬反应,布洛芬,高氯酸羟胺,-,无水乙醇,N,，,N,-,双环己基羧二亚胺,-,无水乙醇试液,温热,20min,冷却,高氯酸铁,-,无水乙醇,紫色,二、重氮化偶合反应,贝诺酯,NaNO,2,H,+,芳伯氨基,H,+,重氮盐,碱性,-,萘酚,橙红色,1.,贝诺酯的反应 与苯环相连的,N,上有,2,个,H,为具有芳伯氨基、潜在芳伯氨基药,物的特征反应。,2.,甲芬那酸的反应,三、氧化反应,2.,1.,K,2,Cr,2,O,7,（阿司匹林）,碱性 加热条件 水解,水杨酸钠,+,醋酸钠,酸 化,水杨酸,+,醋酸,（双水杨酯）,碱性 加热条件 水解,水杨酸钠,酸 化,水杨酸,（在醋酸铵中溶解）,四、水解反应,（一）阿司匹林与双水杨酯,（二）氯贝丁酯,异羟肟酸铁反应,氯贝丁酯,KOH,水解,盐酸羟胺,异羟肟酸盐,FeCl,3,弱酸性,异羟肟酸铁,（紫色）,（三）羟苯乙酯,羟苯乙酯,乙醇,煮沸,硝酸汞,沉淀,上清液红色,五、分解产物的反应,苯甲酸盐 苯甲酸,硫酸,2.,含有卤素或硫的药物,NaOH,HNO,3,丙磺舒 亚硫酸钠 硫酸盐,1.,苯甲酸盐,丙磺舒 二氧化硫（臭味）,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林中特殊杂质的检查,（一）合成工艺及检查项目,溶液澄清度,水杨酸,易炭化物,检查项目,工艺路线：,CO,2,H,+,乙酰化,+(CH,3,CO),2,O,+CH,3,COOH,（二）检查原理及方法,由生产过程中乙酰化不完全或贮,藏中水解产生。,1.,水杨酸,检查原理：,阿司匹林,Fe,3+,水杨酸对照 紫堇色,Fe,3+,比色,检查方法：,取本品,0.1g,，加乙醇,1ml,溶解后，,加冷水适量使成,50ml,，立即加新配制,的稀硫酸铁铵溶液,1ml,，摇匀，,30s,内,如显色，与对照液比较，不得更深。,限量为,0.1%,。,除原料药外，制剂也需检查水杨酸。,原料药：,0.1%,阿司匹林片：,0.3%,阿司匹林肠溶片：,0.5%,阿司匹林栓剂,:1.0%,药物剂型 限量,2.,溶液澄清度,检查碳酸钠中的不溶物：,（酚、苯酚、醋酸苯酯、水杨酸,苯酯和乙酰水杨酸苯酯）,以一定量阿司匹林在碳酸钠试液,中溶解是否澄清来控制不溶性杂质,3.,易炭化物,检查被硫酸炭化呈色的低分子有,机杂质。,阿司匹林,炭化,标准比色液,比色,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查,柱底的硅藻土拌入磷酸，避免Fe3+的,阿司匹林栓剂:1.,N，N-双环己基羧二亚胺-无水乙醇试液,氯仿洗脱中性、碱性杂质,以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺为,GC法（ChP2000）,化学键合：有机基团键合到,二、尿中丙磺舒的固相萃取净化-高效,检查方法：薄层色谱法,水杨酸钠 +醋酸钠,芳酸酯可水解，利用其水解得到酸,（一）合成工艺及检查项目,(V0 V)T F,测定方法 HPLC离子抑制色谱法，,有关物质：,水杨酸及衍生物（乙酰水杨酸酐、,乙酰水杨酰水杨酸、水杨酰水杨酸）,4.,有关物质,检查方法：,薄层色谱法,高效液相色谱法,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查,（一）杂质来源（间氨基酚）,生产过程中引入或贮藏过程中分解,（二）检查方法,1.,双相滴定法,供试品,无水,乙醚,不溶物（对氨基水杨酸钠）,乙醚液（间氨基酚）,以盐酸滴定液滴定,0.30ml,2.,高效液相色谱法,离子对色谱法：,将一种（或数种）与溶质分子相,反的离子（反离子或对离子）加到流,动相或固定相中，使其与溶质离子结,合形成离子对，从而控制溶质离子的,保留值的色谱法。,反相离子对色谱：,固定相为疏水性，流动相为亲水性,离子对极性越大，保留值越小,离子对极性越小，保留值越大,反离子的选择：,-COOH,，,-SO,3,H,：有机铵盐,-NH,2,：烷基磺酸盐或硫酸盐,缓冲盐的选择：,磷酸盐或其他缓冲液，控制流动,相合适的酸度保证离解。,对氨基水杨酸钠（样品）,间氨基酚（待检杂质）,磺胺 （内标）,氢氧化四丁基胺,磷酸盐缓冲液,离子对,项目,双水杨酯,羟苯乙酯,吸附剂,硅胶,GF,254,GF,254,C,18,化学键合硅胶,展开剂,丁酮,-,冰醋酸（,982,）,甲醇,-,水,-,冰醋酸（,70301,）,三、羟苯乙酯有关物质的检查,反相薄层色谱法：,非极性,固定相,物理结合：非极性液体涂在,硅胶载体上,化学键合：有机基团键合到,硅胶的硅羟基上,1.,薄层板能重复使用,2.Rf,值重现性好,3.,特别适用于极性强的复杂样品的,分离,化学键合相薄层色谱的特点,：,四、甲芬那酸中特殊杂质的检查,（一）杂质及来源,以邻,-,氯苯甲酸和,2,，,3-,二甲基苯胺为,原料，在铜的催化下缩合而成,检查：铜盐、有关物质,（二）检查方法,1.,铜盐检查,（,1,）分光光度法,（,2,）原子吸收光谱法,2.,有关物质,检查方法：薄层色谱法,高低浓度对照法,（,1,）杂质对照品法,供试品,对照品,供试品供试品溶液,杂质对照品对照品溶液,判断：供试品中所含杂质斑点不得超过,相应的杂质对照斑点,优点：同一物质，同一,R,f,值比较，准确,度高、直观性强；,缺点：需要杂质对照品。,（,2,）高低浓度对比法,供试品,对照品,供试品供试品溶液,供试品溶液稀释,对照品溶液,判断：供试品溶液所显杂质斑点不得深,于对照溶液的主斑点；控制杂质,斑点个数。,优点：以供试品的稀溶液作为对照液，,不需要杂质对照品，简单、价廉，,还可配成几种限量的对照溶液。,缺点：不同物质，不同,R,f,值比较，准确,度差、直观性差。,ChP,：高低浓度对照法,供试品溶液：,25mg/ml,对照溶液：,50ug/ml,BP,：高低浓度对照法,供试品溶液：,25mg/ml,对照溶液,a,：,50ug/ml,对照溶液,b,：氟芬那酸与甲芬那酸的混,合溶液,五、氯贝丁酯中特殊杂质检查,2.,挥发性杂质,GC,法（,ChP2000,）,HPLC,法（,JP13,）,1.,对氯酚,GC,法（,ChP2000,）,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法,（一）直接滴定法,阿司匹林,NaOH,滴定,中性乙醇,酚酞,反应摩尔比为,11,阿司匹林,ChP,（,2000,）,取本品约,0.4g,，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）,20ml,，溶解后，加酚酞指示液,3,滴，用氢氧化钠滴定液（,0.1mo1/L,）滴定。每,lml,的氢氧化钠滴定液（,0.1mo1/L,）相当于,18.02mg,的,C,9,H,8,O,4,。,反应条件：,用中性乙醇溶液溶解样品,;,应选用在碱性区变色的指示剂，如,酚酞,;,滴定时应不断振摇，防止局部碱度,过大而促使样品水解,;,不适用于水杨酸含量超出限量的样品,与制剂。,测定双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布,洛芬的含量均可采用直接滴定法。,（二）,水解后剩余滴定法,过量的,NaOH,以酸回滴,反应摩尔比为,12,1.,阿司匹林含量测定,阿司匹林含量测定,USP,（,24,）,取本品约,1.5g,，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（,0.5mo1/L,）,50.0m1,，混合，缓缓煮沸,10min,，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（,0.25mo1/L,）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每,1ml,的氢氧化钠滴定液（,0.5mol/l,）相当于,45.04mg,的,C,9,H,8,O,4,。,优点：消除了酯键水解的干扰缺点：酸性杂质干扰,V,0,V,消耗的硫酸滴定液,F ,硫酸滴定液的浓度校正因子,2.,羟苯乙酯,含量测定,+NaOH,+C,2,H,5,OH,反应摩尔比为,11,（三）,两步滴定法,适于制剂（含酒石酸、枸橼酸等,稳定剂及水解产物水杨酸、醋酸，干,扰酸碱滴定）,步骤：,（,1,）中和,（,2,）水解与滴定,（,1,）中和,酸性杂质：被中和,阿司匹林：生成钠盐,1.,阿司匹林片含量测定,丁酮-冰醋酸（982）,预处理方法 C8固相萃取柱，先用水洗,酯、水杨酸二乙胺,柱分配色谱紫外分光光度法阿司,芳伯氨基等）,于对照溶液的主斑点；,司匹林、对氨基水杨酸钠、,ms,直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨,（2）计算公式,离子对极性越大，保留值越小,掌握芳酸类药物的化学结构及其理化性质,（一）阿司匹林与双水杨酯,（1）适用于氨基酸类药物的含量测定,杂质对照品对照品溶液,（,2,）水解与滴定,水解：消耗,1,当量的,NaOH,滴定：滴定过量的,NaOH,，计算含量,取本品,10,片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林,0.3g,），置锥形瓶中，加中性乙醇,20ml,，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液,3,滴，滴加氢氧化钠滴定液,(0.1mol/L),至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液,(0.1mol/L)40.0ml,，置水浴,上加热,15,分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液,(,0.05mol/L,),滴定，,阿司匹林片,含量测定,并将滴定结果用空白试验校正。每,1ml,氢氧化钠滴定液,(0.1mol/L),相当于,18.02mg,的,C,9,H,8,O,4,。,水解剩余滴定法与两步滴定法均需空白校正：,水解时碱液易吸收二氧化碳，以酸回滴时影响测定结果，空白校正可消除干扰,V,0,V,消耗的硫酸滴定液,F ,硫酸滴定液的浓度校正因子,2.,氯贝丁酯,含量测定,+NaOH,+C,2,H,5,OH,取氯贝丁酯,2g,，精密称定，置锥形瓶，加中性乙醇,10ml,与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（,0.1mol/L,）至粉红色，再精密加入氢氧化钠滴定液（,0.5mol/L,）,20ml,，加热回流,1,小时至油珠完全消失，放冷，用新沸过的冷水洗涤冷凝管，洗液并入锥形瓶中，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（,0.5mol/L,）滴定，并将结果以空白试验校正,。,（一）阿司匹林与双水杨酯,5mol/L）滴定，并将结果以空白试验校正。,阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是,（2）只适用于酸性杂质含量较低的,在中性乙醇中，以酚酞为指示剂以,（1）固体，具有一定的熔点。,V0,V 消耗的硫酸滴定液,每1ml氢氧化钠滴定液(0.,取本品0.,高效液相色谱法,丁酮-冰醋酸（982）,每1ml氢氧化钠滴定液(0.,CH3、NH2,剂指示终点或电位法指示终点。,阿司匹林中含量最高的杂质为,二、亚硝酸钠滴定法,芳伯氨基 重氮盐,NaNO,2,HCl,原理：,可测定对氨基水杨酸钠、贝诺酯,三、双相滴定法,原理：,苯甲酸钠,+HCl,苯甲酸,+NaCl,（用乙醚萃取除去干扰）,（,1,）在滴定方法中使用有机相除去芳酸：,（,2,）滴定过程中应不断振摇。,萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和,反应进行到底。,析出的游离酸水溶性差，使水溶液浑浊，,妨碍终点的观察,该方法适用于芳酸碱金属盐的含量测定。,取本品,1.5g,，精密称定，置分液漏斗中，加水,25m1,、乙醚,50ml,及甲基橙指示液,2,滴，用盐酸滴定液（,0.5mo1/L,）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水,5ml,洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚,20m1,，继续用盐酸滴定液,0.5mo1/L),滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。,四、,非水碱量法,适用于芳酸碱金属盐,以冰醋酸作溶剂，高氯酸的冰,醋酸溶液作滴定剂，结晶紫作指示,剂指示终点或电位法指示终点,。,五、缩合后酸碱滴定法（氨甲苯酸）,加入甲醛使氨基缩合，不干扰羧基的滴定,六、紫外分光光度法,如丙磺舒片剂的含量测定,（一）直接紫外分光光度法,（二）离子交换后的紫外分光光度法,如氯贝丁酯的含量测定,用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后用紫外法进行含量测定。,（三）柱分配色谱,-,紫外分光光度,利用柱色谱分离，再分别以紫外分光光度法测定。,如阿司匹林胶囊,USP,（,24,）,的含量测定,紫色铁络合物,用氯仿洗脱阿司匹林,用冰醋酸水,饱和乙醚洗脱,306nm,处测定,A,水杨酸游离,水杨酸,阿司匹林,水杨酸保留在硅藻土上,FeCl,3,-,尿素,硅藻土,1.,水杨酸的限量测定,氯仿洗脱,1.,分离谱带应较窄，否则应重新装柱,注意事项：,2.,柱底的硅藻土拌入磷酸，避免,Fe,3+,的,干扰,成钠盐,氯仿洗脱中性、碱性杂质,用冰醋酸氯仿,洗脱,280nm,处测定,A,阿司匹林游离,样品,碳酸氢钠,硅藻土,2.,阿司匹林的含量测定,七、,HPLC,1.,阿司匹林栓剂的含量测定,ChP(2000),流动相：甲醇,-0.1%,二乙胺水溶液,-,冰,醋酸（,40:60:4,）,2.,丙磺舒原料药的含量测定（,USP,）,流动相：磷酸二氢钠的,1%,冰醋酸溶液,-,1%,冰醋酸乙睛溶液,通过控制,PH,值来控制药物的存在形式,离子抑制色谱法,1.,直接滴定法,（,1,）符合,CKa10,-8,的芳酸类药物,均可采用此法。,（,2,）只适用于酸性杂质含量较低的,原料药，不适于制剂分析。,（,3,）计算公式,:,%=100%,VTF,m,s,小 结,一、中和法,2.,水解后剩余滴定法,（,1,）适用于酯类药物的含量测定,（,2,）只适用于水杨酸含量较低的原料药,不适于制剂分析。,（,3,）需做空白试验,（,4,）计算公式,%=100%,(V,0,V,)T F,m,s,3.,两步滴定法,（,1,）适用于芳酸酯类药物的制剂分析,（,2,）需做空白试验校正,（,3,）计算公式,%=100%,(V,0,V,)T F,m,s,4.,双相滴定法,（,1,）适用于芳酸碱金属盐的含量测定,及杂质检查,（,2,）计算公式,（,3,）应用,苯甲酸钠的含量测定,对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查,%=100%,VTF,m,s,5.,非水滴定法,（,1,）适用于芳酸碱金属盐的含量测定，较双相滴定法简便,（,2,）计算公式,%=100%,（,V-V,0,)TF,m,s,6.,缩合后酸碱滴定法,（,1,）适用于氨基酸类药物的含量测定,（,2,）需做空白试验,（,3,）计算公式,%=100%,(V,V,0,)T F,m,s,（,4,）应用,如氨甲苯酸的含量测定,1.,柱分配色谱,紫外分光光度法阿司,匹林与水杨酸的含量测定,2.,离子交换后的紫外分光光度法氯贝,丁酯的含量测定,二、,UV,法,1.,反相离子对色谱法,对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查,对氨基水杨酸钠的含量测定,2.,离子抑制色谱,丙磺舒、阿司匹林栓剂的含量测定,三、,HPLC,氯贝丁酯中对氯酚和挥发性杂质,的检查,四、,GC,第五节 体内药物分析,一、血清中阿司匹林和水杨酸浓度的,高效液相色谱测定法,1.,预处理方法 血清,+,高氯酸去蛋白,2.,测定方法,HPLC,内标法定量,二、尿中丙磺舒的固相萃取净化,-,高效,液相色谱分析法,1.,预处理方法,C,8,固相萃取柱，先用水洗,去生物基质，甲醇洗脱药物和内标物,2.,测定方法,HPLC,离子抑制色谱法，,梯度洗脱，内标法定量,三、,HPLC,测定人血浆中布洛芬的含量,1.,预处理方法 血浆,+,甲醇去蛋白,2.,测定方法,HPLC,离子抑制色谱法，,内标法定量,复习内容,1.,掌握芳酸类药物的化学结构及其理化性质,2.,掌握三氯化铁反应，熟悉其他鉴别反应,3.,掌握阿司匹林中水杨酸，对氨基水杨酸钠,中间氨基酚及氯贝丁酯中对氯酚的检查,鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是,A.,碘化钾,B.,碘化汞钾,C.,三氯化铁,D.,硫酸亚铁,E.,亚铁氰化钾,测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是,A.,重量法,B.,酸碱滴定法,C.,高效液相色谱法,D.,络合滴定法,E.,高锰酸钾法,两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每,1ml,氢氧化钠溶液（,0.1mol/L,）相当于阿司匹林（分子量,=180.16,）的量是,A.18.02mg B.180.2mg,C.90.08mg D.45.04mg,E.450.0mg,采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司匹林的分子量为,180.2,，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为,0.1mol/L,，请问,1ml,氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是,A.180.2mg B.180.2g,C.18.02 mg D.1.802mg,E.9.01mg,阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是,A.,苯酚,B.,乙酰水杨酸,C.,水杨酸,D.,醋酸钠,E.,醋酸苯酯,水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的,pH,值是,A.pH10.0 B.pH2.0,C.pH7,8 D.pH4,6,E.pH2.00.1,两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是,A.,测定阿司匹林含量,B.,消除共存酸性物质的干扰,C.,使阿司匹林反应完全,D.,便于观测终点,E.,有利于第二步滴定,对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是,A.,水杨酸,B.,间氨基酚,C.,氨基酚,D.,苯酚,E.,苯胺,采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准溶液的反应摩尔比为,A.2:1 B.1:2,C.1:1 D.3:1,E.,以上都不对,阿司匹林中含量最高的杂质为,A.,乙酰水杨酸酐,B.,乙酰水杨酸水杨酸,C.,水杨酸,D.,水杨酰水杨酸,E.,以上都不对,用直接滴定法测定阿司匹林含量,A.,反应摩尔比为,1,：,1,B.,在中性乙醇溶液中滴定,C.,用盐酸滴定液滴定,D.,以中性红为指示剂,E.,滴定时应在不断振摇下稍快进行,苯甲酸钠的含量测定，中国药典（,2000,年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为,A.,水,乙醇,B.,水,冰醋酸,C.,水,氯仿,D.,水,乙醚,E.,水,丙酮,