beta内酰胺类抗生素.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,-,内酰胺类抗生素,（,-lactam antibiotics,）,一、,-,内酰胺类抗生素的共性,二、细菌的耐药性,三、青霉素类抗生素,四、头孢菌素类抗生素,五、非典型,-,内酰胺类抗生素,讲授内容,-,内酰胺类抗生素,(,-,Lactam antibiotics),系指化学结构中具有,-,内酰胺环,的一大类抗生素，,临床最为常用的药物是：,青霉素类,：基本结构为,6-,氨基青霉烷酸,头孢菌素类,：基本结构为,7-,氨基头孢烷酸,。,一、,-,内酰胺类抗生素的共性,1,.,化学结构相似：,头孢菌素的基本结构,为,7-,氨基,头孢,烷酸,青霉素类的基本结构,为,6-,氨基,青霉,烷酸,2.,有交叉过敏反应,完全,交叉过敏,头孢菌素类,部分,交叉过敏,部分,交叉过敏,天然青霉素,半合成青霉素,一、,-,内酰胺类抗生素的共性,3.,抗菌机理相同,（,1,）,通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白,（,penicillin binding proteins,，,PBPs,），抑制细胞壁的,粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌,体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；,（,2,）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,一、,-,内酰胺类抗生素的共性,1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀,体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；,1、抗菌谱广，作用强,防治：（1）询问过敏史；,第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,3、过敏反应发生率低,（四）单环-内酰胺类抗生素,对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者,对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者,细菌产生耐药性的机制相同,注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,第二代头孢菌素,第一次用药需作皮试；,第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G-基本无毒,革兰阳性菌,革兰阴性菌,革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比较,根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度；,对,-,内酰胺酶的稳定性；,与靶位的亲和力不同；,可将对,-,内酰胺类药物的抗菌作用分为,6,种作用类型,一、,-,内酰胺类抗生素的共性,4,.,有六种药物作用类型：,一、,-,内酰胺类抗生素的共性,4,.,有六种药物作用类型：,I,类：窄谱抗生素,如青霉素,G,及青霉素,V,，容易透过革,兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜,屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌,无效的窄谱抗生素；,II,类：广谱,-,内酰胺类,如氨苄西林、羧苄西林、阿洛,西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能,适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过,革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革,兰阳性菌的作用不如青霉素,G,；,一、,-,内酰胺类抗生素的共性,4,.,有六种药物作用类型：,类：不耐酶的青霉素,如青霉素,G,，能被革兰阳性,球菌细胞外的,_,内酰胺酶灭活，不能到达,PBP,S,部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；,IV,类：耐革兰阳性菌产生的酶,如苯唑西林、氯唑西,林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳,性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变,PBP,S,结构者无效；,一、,-,内酰胺类抗生素的共性,4,.,有六种药物作用类型：,V,类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶,如羧苄西林、,阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞,膜外间隙存在少量,_,内酰胺酶时有效，大量酶,时则被水解失活；,VI,类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶,如第三、四,代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分,稳定，即使胞膜外间隙存在大量的,_,内酰胺酶,仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了,PBP,S,结构的细菌则失去抗菌作用。,（一）产生水解酶,（二）酶与药物牢固结合,（三）靶位结构改变,（四）胞壁外膜通透性改变,（五）自溶酶缺少,一、,-,内酰胺类抗生素的共性,5,.,细菌产生耐药性的机制相同,（一）产生水解酶,最常见的机制,金葡菌、大肠杆菌,青霉素酶,青霉素,绿 脓 杆 菌,-,内酰胺酶,（二）酶与药物牢固结合,牵制机制,广谱青霉素,-,内酰胺酶,23,代头孢菌素,形成,屏障作用,药物滞留膜外,不能与,PBPs,结合,头孢菌素,+,结合,（三）靶位结构改变,PBP,的质：甲氧西林耐药金葡菌,PBP,2,高度耐药,PBP,的量：增加 低、中度耐药,（四）胞壁外膜通透性改变,-,内酰胺类,OmpF,外膜孔道蛋白 进入菌体,大 肠 杆 菌,OmpF,丢失 耐药,（五）缺少自溶酶,有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,二、青霉素类抗生素,（,Penicillin Antibiotics,）,青霉素类抗生素为,6-,氨基青霉烷酸（,6-APA,）,的衍生物，,母核中的,_,内酰胺环,是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。,分类,天然青霉素：,从青霉菌的培养液中提取，,即生物合成，有,F,、,G,、,K,、,X,及双氢,F,等,成分，其中以,青霉素,G,性质稳定，抗菌,作用强，产量高，用于临床；,半合成青霉素：,用人工合成的不同基团取代天然青霉,素母核上的侧链而获得。,（一）天然青霉素,青霉素,G,（,Penicillin G,）,第一个,用于临床的抗生素,结构：侧链中含有苄基，故又名,苄青霉素,性质：不稳定,（,1,）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；,（,2,）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用,特点：,不耐酸、不耐酶、窄谱,【,体内过程,】,1,、吸收：,不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；,2,、分布：,主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔,间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过,血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；,3,、消除：,不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，,90%,经肾小管分泌；,因此，,合用丙磺舒,可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,【,抗菌作用,】,青霉素对,繁殖期敏感菌,有强大的,杀菌,作用；,敏感菌株包括,G,+,菌、,G,-,球菌及螺旋体，属窄谱抗生素,。,1,、,G,+,球菌：,链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌,（除金葡菌以外）等,2,、,G,+,杆菌,：,白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风,杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸,杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等,3,、,G,-,球菌,：,脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百,日咳杆菌等,4,、螺旋体：,梅毒、钩端、回归热螺旋体等,5,、放线菌,但对大多数的,G-,杆菌无效，对金葡菌产生的,_,内酰胺酶不稳定,【,临床应用,】,首选用于敏感的,G,+,菌、,G,-,球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。,1,、,溶血性链球菌,引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、,蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；,草绿色链球菌,引起的心内膜炎；,2,、,肺炎球菌,引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；,3,、,G,+,杆菌,感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清,以中和外毒素；,4,、,G-,球菌,脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋,球菌引起的淋病；,5,、,钩端螺旋体病、梅毒、回归热；,6,、,放线菌病,【,不良反应,】,1.,过敏反应,主要不良反应,表现：,药疹、血清病、过敏性休克,（最严重）,等,防治：,（,1,）,询问过敏史；,（,2,）,皮试；,（,3,）,专用注射器，药物新鲜配制；,（,4,）,避免饥饿时注射或局部用药；,（,5,）,作好抢救准备,首选,肾上腺素,药物滞留膜外,铜绿假单胞菌及厌氧菌有效,（一）产生水解酶 最常见的机制,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强 24 代头孢菌素,胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解；,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,氨曲南（Azthreonam）,羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。,不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；,（四）单环-内酰胺类抗生素,VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶如第三、四,更换批号需重作皮试；,膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶,预防：初次小剂量给药,皮 试 注 意 事 项：,1.,第一次用药需作皮试；,2.,更换批号需重作皮试；,3.,停药,3,天以上重作皮试；,4.,皮试阳性者禁用青霉素,赫氏反应,用青霉素治疗,梅毒或钩端螺旋体,时，出现,症状加剧,的现象,表现：,寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等,机理：,（,1,）螺旋体,抗原抗体,免疫反应,（,2,）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解,释放,内毒素,预防：,初次小剂量给药,3.,其他,局部刺激、高血钾、高血钠等,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类,（二）耐酶青霉素类,（三）广谱青霉素类,（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,（五）主要作用于,G,-,菌的青霉素,（一）半合成青霉素,1.,耐酸青霉素类,苯氧青霉素类,青霉素,V,（,penicillinV,）,非奈西林（,phenethicillin,）,特点：,耐酸不耐酶,可口服,抗菌谱与青霉素同,用于轻症感染,（一）半合成青霉素,2.,耐酶青霉素类,异唑类青霉素,双氯西林（,dicloxacillin,）苯唑西林（,oxacillin,）,氯唑西林（,cloxacillin,）氟氯西林（,flucloxacillin,）,特点：,耐酸耐酶,可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过,血脑屏障,双氯西林,作用,最强,，,主要用于耐青霉素,G,的金葡菌感染,（一）半合成青霉素,3.,广谱青霉素类,药物：,氨苄西林（,Ampicillin),、阿莫西林、匹氨西林,等,耐酸,可口服，,不耐酶,对耐药金葡菌感染无效；,对,G,-,杆菌有效,可用于伤寒、副伤寒以及,G,-,杆菌所,致的呼吸道感染、尿路感染。,（一）半合成青霉素,4.,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,羧苄西林 （,Carbenicillin,）、替卡西林（,ticarcillin,）、磺苄西林（,sulbenicillin,）、以及阿洛西林（,azlocillin,）和美洛西林（,mezlocillin,）等酰脲类青霉素。,特点：,不耐酸不耐酶,口服无效，对耐药金葡菌无效,；,对,大多数,G,-,菌,有效,可用于,G,-,杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；,对,铜绿假单胞菌,作用强,主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染,2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用,系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，,（四）胞壁外膜通透性改变,铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染,3、-内酰胺类抗生素的抗菌机理：,2.,G+菌作用弱,（-lactam antibiotics）,4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,降低,（5）作好抢救准备首选肾上腺素,系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，,第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime,体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；,敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。,（五）主要作用于,G,-,菌的青霉素,美西林,（,mecillinam,）,匹美西林（,pivmecillinam,）,替莫西林,（,temocillin,）,特点：,1.,对,G,-,菌,产生的,-,内酰胺酶,稳定,2.,主要用于,G,-,杆菌所致的尿路感染,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性,天然青霉素：,耐酸青霉素类：,耐酶青霉素类：,广谱青霉素类：,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,四、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为,7-,氨基头孢烷酸（,7-ACA,），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个,_,内酰胺环,，与,青霉素相比它有如下特点：,1,、抗菌谱,广,，作用,强,2,、对,-,内酰胺酶,稳定,3,、过敏反应发生率,低,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩,cefalothin,头孢唑啉,cefazolin,头孢氨苄,cefalexin,头孢拉定,cefradin,等,第二代：头孢呋辛,cefuroxime,头孢孟多,cefamandole,头孢克洛,cefaclor,头孢丙烯,cefprozil,等,第三代：头孢噻肟,cefotaxime,头孢曲松,ceftriaxone,头孢他定,ceftazidime,头孢哌酮,cefoperazone,第四代：头孢匹罗,cefpirome,头孢 吡肟,cefepime,头孢利定,cefolidin,头孢噻利,cefoselis,等,（一）体内过程,1.,吸收：一般口服吸收差，需注射给药,但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服,2.,分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，,可透过血脑屏障,3.,排泄：主要经肾脏排泄,注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,（二）抗菌作用,抗菌谱：,1.,第一代,和,第二代,对,G,+,菌,作用较强，对,G,-,菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱,或无效；,2.,第三代和第四代对,G,-,菌,作用较强，对,G,+,菌作用弱,作用原理：,与青霉素类抗生素相同,与细菌细胞膜上的,PBPs,结合 粘肽的形成,阻碍细胞壁合成,杀菌药,(,-,),（三）,临床应用,第一代头孢菌素：主要用以治疗,耐青霉素的金葡菌,及敏,感菌所致的轻、中度感染,第二代头孢菌素：主要用于,产酶耐药阴性杆菌感染,以及,敏感菌所致感染，一般,革兰阴性杆菌,感染可作首选药,第三代、第四代头孢菌素：主要用于,重症耐药革兰阴性,杆菌感染,（,四）不良反应,1.,过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏,2.,肾毒性：第一代多见,注意：避免与肾毒性的药物合用,如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等,3.,静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌,酮；防治：,Vit K,4.,高钠血症：大量静脉注射钠盐,5.,其他：“醉酒样”反应、二重感染等,（,五）各代头孢菌素的特点,第一代头孢菌素,1.,体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；,2.,抗菌谱：对,G,+,菌（含耐药金葡菌）作用强,24,代头孢菌素,对,G,-,菌作用弱,对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效,3.,酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对,_,内酰胺酶稳定性,24,代,头孢,4.,不良反应：有肾毒性,第二代头孢菌素,1.,抗菌谱,G,+,菌：作用与第一代相仿或稍逊；,G,-,菌：比第一代强；,铜绿假单胞菌：无效,厌氧菌：部分药物有效,2.,对多种,_,内酰胺酶稳定,3.,肾毒性较第一代降低,第三代头孢菌素,1.,分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；,t,1/2,延长,2.G,+,菌：作用不及第一代和第二代,G,-,菌：强于第一代和第二代,铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用,对多种,_,内酰胺酶高度稳定,4.,对肾脏基本无毒性,第四代头孢菌素,1.,对革兰阴性菌作用较强,2.,对,_,内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导,的酶稳定,3.,无肾脏毒性,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性,G,+,G,-,第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶,铜绿假单胞菌,-,内酰胺酶差 金葡菌感染,及厌氧菌无效,第二代 强 稍强,-,内酰胺酶 产酶耐药,G,-,铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染；降低,无效，部分对 敏感,G,+,菌 感染,厌氧菌有效,第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药,G,-,基本无毒,铜绿假单胞菌 杆菌感染,及厌氧菌有效,第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,抗菌谱,G,+,G,-,对酶的稳定性,用途,肾毒性,第,一,代,强,弱,铜绿假单胞菌,及厌氧菌无效,对青霉素酶稳定,-,内酰胺酶差,用于耐青霉素酶金葡菌感染,大,第,二,代,强,稍强,铜绿假单胞菌无效，,部分对厌氧菌有效,对,-,内酰胺酶稳定,用于产酶耐药,G,-,杆菌感染；,敏感,G,+,菌感染,降低,第,三,代,弱,强,铜绿假单胞菌及厌氧菌有效,对,-,内酰胺酶,高度稳定,用于重症耐药,G,-,杆菌感染,基本无,第,四,代,弱,更强,更稳定,同上,无毒,五、非典型,-,内酰胺类抗生素,化学结构：,-,内酰胺环,杂环,药物分类：,（一）头霉素类,（二）碳青霉烯类,（三）氧头孢烯类,（四）单环,-,内酰胺类抗生素,（五）,-,内酰胺酶抑制剂,（一）头霉素类,头孢西丁（,Cefoxitin,）,头孢美唑（,Cefmetazole,）,1,、抗菌谱广，对,G,-,杆菌作用强，对厌氧菌高敏，,对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单,孢菌无效；,2,、用于,G,-,菌和厌氧菌所致的感染,（二）碳青霉烯类,亚胺培南（,Imipenem),1,、抗菌谱广，作用强，对多数,G,+,、,G,-,菌有效，,对厌氧菌是,-,内酰胺类中作用最强者,2,、不仅对,-,内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用,3,、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑,制剂西司他丁合用,4,、临床用于,G,+,、,G,-,菌及厌氧菌所致的感染,（三）氧头孢烯类,拉氧头孢（,Latamoxef,）,1,、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似,2,、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强,（四）单环,-,内酰胺类抗生素,氨曲南（,Azthreonam,）,1,、对,G,-,杆菌高敏，,G,+,球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀,菌剂,2,、对,G,-,杆菌产生的,-,内酰胺酶高度稳定,3,、用于,G,-,需氧菌所致感染,（五）,-,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（,Clavulanic Acid,）,舒巴坦（,Sulbactam,）,1,、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制,-,内酰,胺酶，保护,-,内酰胺类抗生素免受水解；,2,、对质粒编码的,-,内酰胺酶敏感，对染色体介导,的,-,内酰胺酶作用弱；,3,、与,-,内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染,小 结（一）,1,、,-,内酰胺类抗生素包括两类：,2,、,-,内酰胺类抗生素共同的化学结构：,3,、,-,内酰胺类抗生素的抗菌机理：,4,、细菌最常见的耐药机制：,5,、何谓牵制机制？,6,、青霉素类分为哪几类？,7,、天然青霉素为 谱 期 剂,青霉素类、头孢菌素类,-,内酰胺环,抑制粘肽合成酶（,PBPs,）导致细胞壁缺损,产生水解酶,青霉素酶,-,内酰胺酶,窄,繁殖,杀菌,小 结（二）,8,、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？,9,、青霉素的主要不良反应：,最严重不良反应：,首选抢救药物：,10,、青霉素过敏反应的防治措施,11,、头孢菌素类与青霉素相比的特点,12,、各代头孢菌素类发展的基本规律,13,、非典型,-,内酰胺类抗生素包括哪几类？,14,、亚胺培南需与何药合用？,过敏反应,过敏性休克,肾上腺素,西司他丁,