稳定型冠心病个体化调脂治疗草稿.ppt

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,稳定型冠心病个体化调脂治疗草稿,近25年心血管医学主要进展,生物学及病理生理学,高胆固醇与动脉粥样硬化 因果关系,斑块破裂血栓形成与心梗 继发关系,炎症/感染与动脉粥样硬化 发病机制,内皮功能与动脉粥样硬化 启动环节,心肌病和心律失常易感性 遗传基础,心力衰竭中体液因子作用 观念变更,Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,HDL-C40mg/dL,IDEAL（强化剂量阿托伐他汀和常规剂量辛伐他汀在心肌梗死后二级预防的对比研究）,来适可 80 mg/天 vs.,从4S到IDEAL带来的思考,（3）普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预（LIPID）,MLD,minimum lumen diameter.,CYP 450 3A4,风险比(95%CI),1997;80:278-286.,心血管药物(钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸，华法令),Arch Intern Med 2003;163:553564,近25年心血管医学的主要进展,药理/细胞及基因治疗,他汀类调脂药物 AMI溶栓治疗,-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防,抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征,ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮,抑制剂用于心力衰竭的治疗,高血压治疗的总体水平提高,Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581,稳定型冠心病调脂治疗循证医学证据,（1）北欧辛伐他汀生存研究（4S）,（2）胆固醇和冠心病复发事件研究（CARE）,（3）普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预（LIPID）,（4）治疗达新目标研究（TNT）,（5）IDEAL研究（强化剂量阿托伐他汀和常规剂量,辛伐他汀在心肌梗死后二级预防的对比研究）,0,生存比率,随机化后时间（年）,安慰剂,辛伐他汀,6,4,3,2,1,5,P,冠心病死亡危险性下降,42%,Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.,Lancet,.1994;344:1383-1389.,首个针对稳定型冠心病的二级预防试验,4S(,北欧辛伐他汀生存研究,),4S Group.,Lancet,.1994;344:1383-1389.,*,P,0.00001.,95%CI:-27 to-54.,P,=0.003.,-25,-35,8,-42,-30,-34,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,受试者:4,444(81%男性,19%女性),年龄:35-70岁,平均基线 TC:261 mg/dL,平均基线 LDL-C:188 mg/dL,平均随访:5.4 年,干预:辛伐他汀 20-40 mg/day,TC,LDL-C,HDL-C,非致死性,MI/CHD,死亡,CHD,死亡,全因,死亡率,%,*,4S(北欧辛伐他汀生存研究),安慰剂,P,主要心血管结局,风险降低,%,(95%CI),非致死性,l MI,或因,CHD,死亡,13.2,24(936),0.003,CABG,或,PTCA*,18.8,14.1,27(1537),3x 正常值上限,肌痛和肝酶升高情况(%),Pedersen TR et al.,JAMA,2005;294:2437-2445.,在既往存在心肌梗死的稳定性冠心病患者，,强,化降脂并没有导致显著的主要冠心病事件减少,心血管原因的死亡和所有原因的死亡情况在两,组之间没有差异,IDEAL试验结论,Pedersen TR et al.,JAMA,2005;294:2437-2445.,从4S到IDEAL带来的思考,他汀类药物显著降低稳定及不稳定冠心病患者的心血管事件发生,强化降脂的对象，时间，疗程，药物选择等存在进一步探讨的空间,强化降脂时应充分考虑效益（事件与经济）与不良作用的平衡,在亚洲及中国人群强化降脂的循环证医学证据有待积累,Frequency of multiple active plaque ruptures beyond the culprit lesion,冠脉造影酷似正常的易损斑块,非糖尿病 氟伐他汀(n=724),存在确定的心血管疾病，加以下情况,Inflammation,安慰剂(n=425)17(4.,内皮功能与动脉粥样硬化 启动环节,Adapted from Libby P.,心力衰竭中体液因子作用 观念变更,*Major coronary event defined as coronary death,hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest.,中国血脂干预指南即将公布,1994;344:1383-1389.,MACE,major adverse cardiac event，主要不良心血管事件;ITT,intention-to-treat population，意向治疗人群.,稳定型冠心病调脂治疗循证医学证据,2005;Early release,UnstableanginaMI,LCAS,Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study,权威血脂干预指南与稳定型冠心病,国家胆固醇教育计划（NCEP）成人,治疗组发表的胆固醇控制的最新报告（ATPIII）,ACC/AHA慢性稳定型心绞痛诊疗指南修订纲要,中国血脂干预指南,稳定型冠心病患者应根据危险分层，结合血脂水平，进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平,国家胆固醇教育计划（NCEP）成人,治疗组发表的胆固醇控制的最新报告（ATPIII）,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,NCEP ATP 危险分层,存在确定的心血管疾病，加以下情况,(1)多种重要危险因子，尤其是糖尿病,(2)严重和控制不良的危险因素,尤其是吸烟,(3)代谢综合征的多种危险因子，尤其是TG,200 mg/dL 和非HDL-C 130mg/dL 且,HDL-C 20%,对高危人群的治疗策略,LDL-C,目标值为,100mg/dl,NCEP ATP 总结,对冠心病的治疗，推荐的LDL-C目标值为100mg/dl,他汀类在临床试验中使用的推荐剂量可降低LDL-C,3040,临床常用的他汀类药物在其治疗剂量下对LDL-C的降,低幅度相似，并且他汀类药物在降低心血管事件的发,生方面无明显差异,ACC/AHA慢性稳定型心绞痛诊疗指南修订纲要,对于确诊的冠心病患者，包括慢性稳定型心绞,痛患者，即使LDL-C轻至中度升高，也应推荐,应用一种他汀类药物进行降脂治疗,既往检查有冠心病证据的无症状患者，预防心,梗和死亡的药物治疗建议：确诊CAD或2型糖,尿病的患者，无禁忌时，使用他汀类药物进行,降脂治疗（1A类证据）,危险分层,药物治疗起始值mg/dl(mmol/L),达标值mg/dl(mmol/L),冠心病,120（3.12）,100（2.60）,有冠心病危险因素,140（3.64）,120（3.12）,无冠心病及危险因素,160（4.16）,140（3.64）,复习1997年中国血脂异常防治建议关于LDL-C药物治疗的起始值和达标值,中国血脂干预指南即将公布,个体化调脂治疗的重要意义,个体化调脂：防治冠心病的一项基本原则,个体化调脂：是解决控制率低行之有效的方法,针对危险分层，选择不同的调脂策略,降低LDL-C 的同时，关注HDL-C的升高,他汀类药物长期应用的临床效益,他汀类对LDL-C、HDL-C和甘油三酯的调节幅度比较,治疗剂量他汀类药物对LDL-C的降低幅度,CM Ballantyne,F Pazzucconi,X Pinto,et al，Clin Ther:2001;23:177-192,Frequency of multiple active plaque ruptures beyond the culprit lesion,Patients(%),80%of Patients With,2 Plaques,N=24,急性冠脉综合征多发活动易损斑块,急性冠脉综合征多处易损斑块,Culprit lesion,Multiple plaques,detected,Multiple plaques,detected,冠脉造影酷似正常的易损斑块,Angiographic&angioscopic images,Multiple“vulnerable”,plaques detected in,non-culprit segments 10-12,Culprit lesion(#8),detected with,thrombus(red),Multiple“vulnerable”,plaques detected in non-culprit segments 1-7,58y-man,AAMI,Withdrawal of statins:,增加ACS患者近期心血管事件发生率,Circulation 2002;105:1446-1542,Withdrawal of statins:,增加ACS患者近期心血管事件发生率,可能机制之一,炎症因子反弹？,Rebound phenomenon of inflammatory response may be a major mechanism for increasing cardiovascular event after abrupt withdrawal of statin therapy.,Li J-J,et al.Med Hypotheses 2006;66:135-120.,Withdrawal of statins:,引起炎症因子的“反弹”,_,Time Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/dl)IL-6(pg/dl),_,0.10 8.4 0.6,0.09 6.7 0.4,Withdrawal,0.14 7.7 0.6,0.15 8.7 0.8,_,Li J-J,et al.Clin Chim Acta 2006:125:1-7.,Effects of Statin on anti-inflammatory cytokine IL-10 in patients with unstable angina,Mean IL-10(pg/mL),Time -,20mg/d 80mg/d,Change(%)+6.2(36)*+12.7(45)*#,_,_,Li J-J,et al.Heart 2005;92:529-230.,Novel Findings,UnstableanginaMI,Ischemic stroke/TIA,Critical legischemia,Intermitentclaudication,CV death,ACS,Atherosclerosis,Stable angina/Intermittent claudication,动脉粥样硬化,：,Basic Process,Inflammation,Adapted from,Libby P.,Circulation.,2001;104:365-372.,Preventable,Reversible,动脉粥样斑块消退,（治疗前）（治疗后）,他汀类药物长期应用的问题,Long-term statin therapy in acute,coronary syndrome:focus on anti-,inflammatory mechanisms,Li J-J.Vascular Disease Prevention 2005;2:409-512.,他汀类药物长期应用的效益,减少事件复发（已证实）,稳定活动斑块（已证实）,降低炎症反应（已证实）,提高机体抗炎因子（已证实）,逆转粥样斑块（有进一步研究,探讨的空间）,其他有益作用（？）,稳定型冠心病个体化调脂治疗的选择,来 适 可,(,氟伐他汀,),LCAS,：,氟伐他汀治疗对减缓,冠脉疾病进展的疗效,MLD狭窄水平,(mm),MLD,minimum lumen diameter.Herd JA.,Am J Cardiol.,1997;80:278-286.,0,氟伐他汀,20 mg bid,安慰剂,P,LCAS:来适可显著改善冠心病疾病进展,来适可,改善冠心病患者的心肌灌注,Eichstadt et al.J Cardiovasc Pharmacol 2000;35:73540,Fujimoto et al.Am J Cardiol 2004;93:141921,Guethlin M et al.Circulation 1999;99:47581,缺血节段,正常节段,1,2,3,4,基线,来适可治疗,3,月后,冠脉血流储备,p,心肌灌注,(counts/分),0,200,300,100,400,277,478,497,499,349,358,*,26.0%,*,29.2%,*,4.0%,*,4.4%,0周(基线),12周,24周,*,p,0.001,*,p,来适可 改善冠心病患者的心肌灌注，冠脉血流量和冠脉储备,FLARE,：,死亡或非致命性心肌梗死联合终点的生存曲线分析,生存患者,(%),Serruys PW et al.,Eur Heart J.,1999;20:58-69.,0,75,80,85,90,95,100,0,60,120,180,240,300,时间,(天),氟伐他汀,(n=409)6(1.5),安慰剂(n=425)17(4.0),RR=2.73(95%CI;1.09-6.85),死亡,/MI n(%),FLARE,：,来适可显著降低患者死亡或,非致命性心肌梗塞发生率,LIPS试验：来适可干预预防试验,LIPS,(,来适可,干预预防研究,),LIPS是目前唯一专门研究他汀药物对首次PCI（放置或不放置支架）术后患者长期临床疗效的安慰剂对照的前瞻性临床试验,1677,例首次成功的,PCI,术后患者，基线,TC,135270,mg/dL,，随机分组进行随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，接受氟伐他汀,80 mg/,天或安慰剂治疗，,3,4,年,Serruys PW et al.,JAMA.,2002;287:3215-3222,LDL-C(mg/dL),安慰剂,6 周,氟伐他汀,随机后的年数,0.,1.,2,2.,3,3.,4,1,0,0,100,150,75,130,Serruys PW et al.,JAMA.,2002;287:3215-3222,LIPS试验的LDL-C下降情况,LIPS：,PCI,术后患者,MACE,LIPS,试验研究了第一次成功,PCI,术后患者长期的心血管结局,在胆固醇水平中等的患者，来适可,显著减少了主要不良心血管事件的发生：,MACE,下降,22%(p=0.01),70,0,80,90,100,无,MACEs的患者比例,(%),随机入组后的年数,Placebo,Lescol,Serruys et al.JAMA 2002;287:32159,n=1,677,来适可,80 mg/,天,vs.,安慰剂,22%,LIPS：,糖尿病亚组分析,与服用安慰剂的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者发生MACE的危险性降低了,51%,Arampatzis,et al.Am,Heart J.,200,5,;,149,:,329-335,60,非糖尿病,氟伐他汀(n=724),非糖尿病,安慰剂(n=751),糖尿病,安慰剂(n=82),糖尿病,氟伐他汀(n=120),无事件发生率,(%),0,80,90,100,0,1,2,3,4,时间(年),70,5,51%,LIPS：,多支血管病变患者亚组,服用安慰剂的多支血管病人，事件的发生率最高，为25,多支血管和单支血管病变的病人，服用来适可后，无事件的发生率下降幅度相似,来适可多血管病变组无事件发生率与安慰剂的单支血管病变组相似,无事件发生率,(%),0,60,80,90,100,0,1,2,3,4,时间 年,),70,单支血管病变组,多支血管病变组,无事件发生率,(%),0,60,80,90,100,0,1,2,3,4,时间,(年),70,单支血管病变组,多支血管病变组,p=0.0002(log-rank test),p=0.19(log-rank test),安慰剂组,来适可,l,组,Lemos,et al.,International Journal of,Cardiol 200,5,;9,8,:,479-486,LIPS：,植入支架亚组的心脏事件风险,放置支架后，使用他汀药物的研究罕见,来适可,对这类患者的效果在,847,例患者中进行了研究,(,来适可,n=417;,安慰剂,n=430),，患者的胆固醇水平在中等程度范围,与安慰剂相比，来适可,使第一次不良心血管事件的发生危险减少,30%,。,(p=0.03),0,无事件存活,(%),0,60,80,90,100,1,2,3,时间,(年),70,4,p,=0.03(log-rank test),来适可,安慰剂,Saia et al.Am J Cardiol 2004;93:925,30%,n=417,n=430,LIPS：,改善稳定性和不稳定性心绞痛亚组,不稳定性心绞痛,PCI,术后的主要不良心血管事件的风险减低,28%,稳定性心绞痛患者，主要不良心血管事件没有显著性差异,不稳定心绞痛,:,冠状动脉硬化事件（无狭窄的,MACE),下降,36%,稳定性心绞痛,6,:,冠状动脉硬化事件（无狭窄的,MACE),下降,3,1,%,稳定性心绞痛，安慰剂,(n=416),稳定性心绞痛，氟伐他汀,(n=418),5,Time(years),不稳定心绞痛，安慰剂,(n=407),不稳定,心绞痛,，氟伐他汀,(n=417),无事件比例,(%),0,60,80,90,100,0,1,2,3,4,70,5,Time(years),0,60,80,90,100,0,1,2,3,4,70,Lee et al.Heart 2004;90:115661,MACE,major adverse cardiac event,，主要不良心血管事件,;ITT,intention-to-treat population,，意向治疗人群,.,*By Cox proportional hazard model.,Serruys PW et al.JAMA.2002;287:3215-3222,所有患者,亚组患者,危险比,(95%CI),P,值*,有利于氟伐他汀,有利于安慰剂,危险比(95%CI),LIPS：MACE的危险比（ITT),LIPS：,冠心病患者心源性死亡和所有原因的死亡,一项对,LIPS,LCAS,FLARE 和LiSA的荟萃分析,显示了来适可,40-80 mg对主要不良心血管事件的影响,心源性死亡降低,47%,各种冠心病死亡降低35%,References,Ballantyne et al.Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:67,75,LIPS,Lescol,Intervention Prevention Study,LCAS,Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study,FLARE,Fluvastatin Angiographic Restensosis Study,LiSA,Lescol,in Severe Atherosclerosis,MACE,心源性死亡,所有原因死亡,心源性死亡/MI,所有原因死亡/MI,0.85(0.73-0.98),0.53(0.31-0.90),0.65(0.45-0.94),0.66(0.49-0.89),0.69(0.53-0.90),有利于来适可,有利于安慰剂,事件,COX 危险比(95%CI),P,-值,来适可有效降低心血管事件,主要不良心血管事件,Cardiovascular Drugs and Therapy Vol 18 67-75,2004,47%,35%,心源性死亡,所有原因的死亡,25,%,代谢途径独特，确保极少发生药物间相互作用,与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用,Ballantyne C et al.Arch Intern Med 2003;163:553564,Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与,CYP 450 3A4,相互作用的常用药物,心血管药物(钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸，华法令,),抗菌药(克拉霉素、红霉素),抗哮喘药物(茶碱),免疫抑制剂(环孢素),胃肠道药物(奥美拉唑,),辛伐他汀,阿托伐他汀,氟伐他汀,不良反应,药物积聚,氟伐他汀的途径,较危险的途径,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,药物相互作用的风险,对于合并高血压患者，如同时服用,钙离子拮抗剂，辛伐他汀,阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK),PCI术后，,联合使用氯吡格雷，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用,辛伐他汀,阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用,合并房颤等心律失常华法令抗凝治疗，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用,心衰患者，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用,FDA:,氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低,半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关,药物间相互作用,无药物间相互作用,*,基于标签,环孢素,烟酸,大环内酯类抗生素,唑类抗真菌药,药物种类,氟伐他汀,阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,罗苏伐他汀*,维拉帕米,选自,Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277.,Thompson PD et al.JAMA 2003;289:16811690,FDA：,氟伐他汀发生肌毒性事件最少,88.7,7.5,5.8,2.7,16.4,46.3,肌痛,1.3,1.0,0.2,3.9,11.5,肌炎,1.6,1.2,0.6,4.2,6.5,肌病,3.6,1.4,0.6,1.2,横纹肌溶解,阿托伐,他汀,辛伐,他汀,普伐,他汀,氟伐,他汀,洛伐,他汀,西立伐他汀,他汀类,FDA不良事件报告数据（1997.112000.3）,感谢观看,