卫生部原发性肝癌诊疗规范之外科治疗导读.ppt

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,卫生部原发性肝癌诊疗规范之外科治疗导读,（优选）卫生部原发性肝癌诊疗规范之外科治疗导读,第一部分：背 景,第二部分：原发性肝癌诊疗规范,之外科治疗,中国肝癌的发病率和死亡率都较高,年的全球癌症统计资料显示东亚男女患者的肝癌发病率均居全球首位。,死亡率居恶性肿瘤死因的第二位,Ahmedin Jemal,DVM,PhD1，et al.Global Cancer Statistics.CA CANCER J CLIN ;61:6990,中国,HCC,的治疗现状及特点,消融,TACE,放疗,靶向药物,手术,HCC,的治疗方法,化疗,HCC,常用的治疗方法包括：,手术、,TACE,、射频消融、化疗，以及索拉非尼单用或与其他治疗方法联合,使用。上述治疗方法均在超出指南范围的情况下普遍使用。,由于中国,HCC,患者的特殊性，中国的医生都倾向于按照当地标准从事临床工作。,HCC,治疗手段较多，缺乏权威规范指导,国际治疗指南在中国有其局限性,NCCN,APASL,BCLC,JSH,AASLD,国际上已经存在的,HCC,治疗指南在中国没有一个能被完全接受,中国医生作出的治疗决定在一定程度上更加依赖于临床经验，而非循证医学,学术争议仍然存在，甚至像,BCLC,诊疗建议这样的国际指南也有很多学术争议,中国医生在肝癌治疗中的作用及责任,多方因素促成了制订有中国特色肝癌诊疗规范的必要性,制订相关指南,提高临床研究的质量,外科手术是肝癌最重要的治疗手段,1888,年，,Langenbuch,有目的地成功施行了第一例肝切除术,1891,年，,Lucke,成功地从肝左叶切除一例带蒂的恶性肿瘤,1899,年，,William,报告,3,例成功的肝切除术病例,1911,年，,Wendel,报告切除肝右叶肿瘤,Carl Langenbuch,(1846-1901),1.Huang ZQ.,Digestive Surgery,2002,1(1):1-6.,2.YM Jiang.,J Shandong Med Univ,2000;3:20-3,.,国际、国内的诊疗规范都认为：手术是肝癌最重要的治疗手段外科手术开启了肝癌局部治疗的先河,我国肝癌外科治疗发展的三个阶段,20,世纪,50,年代初期,20,世纪,70,年代,20,世纪,90,年代,发现了,AFP,提高了肝癌的早诊率。阐明,临床型肝癌和亚临床型肝癌,提出,“早诊断、早治疗”,的观念,小肝癌的手术治疗取得了辉煌成就,分清了肝脏内部的管道系统,微创外科技术,丰富了外科的内涵，适应症把握和安全性得到了进一步保障,通过三个阶段的发展，我国肝癌的治疗水平已居于世界前列,21,世纪是肝脏外科的“世纪”,第一部分：背 景,第二部分：原发性肝癌诊疗规范,之外科治疗,肝癌手术治疗的基本原则,肝功能储备评价方法,通常采用,Child-Pugh,分级,及,吲哚氰绿,(ICG),清除试验,评价肝实质功能。,对于肿瘤直径大于,3cm,的肝癌，可以采用,CT,扫描，计算预期切除后余肝体积。,ICG,清除试验主要反映肝细胞摄取能力（有功能的肝细胞量）及肝血流量，重复性较好。,一次静脉注射,0.5mg/kg,体重，测定,15,分钟时,ICG,在血中的潴留率，正常值,12%,，或通过清除曲线可测定肝血流量。,注：按积分法，,5-6,分为,A,级，,7-9,分,B,级，,10-15,分,C,级,评分,1,2,3,总胆红素,(,mol,L),34,34-51,51,血清白蛋白,(g/L),35,28-35,28,凝血酶原时间延长,1-3,秒,4-6,秒,6,秒,腹水,无,轻度,中等量,肝性脑病（级）,无,1-2,3-4,肝功能,Child-Pugh,分级,肝切除术,肝切除术,根治性切除,姑息性切除,肿瘤数目不超过,2,个,无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓,无肝内、外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌,术后影像学检查未见肿瘤残存；术前血清,AFP,增高者，术后随访,2,个月内降至正常。,肝切除术的适应证之一,患者的一般情况,(,必备条件,),一般情况良好，,无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变,；,肝功能正常,，或仅有轻度损害,(,Child-Pugh A,级,),，,或,肝功能分级属,B,级，经短期护肝治疗后恢复到,A,级,；,肝储备功能,(,如,ICGR15),基本在,正常,范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。,多发性肿瘤，结节2个，且局限在肝脏的一段或一叶内。,之外科治疗,T2:1 个癌灶2.,然而，Milan标准过于严格，使一些有可能通过肝移植获得良好疗效的肝癌患者失去手术机会。,肝移植术,对于肿瘤数目3个，不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，可以考虑肝移植治疗；,比如在术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯情况做出准确评估，且许多有肝炎背景的肝癌患者，其肝门等处的淋巴结肿大可能是炎性的，需要行术中冰冻切片才能明确诊断。,肝中央区(中叶或、段)肝癌，无瘤肝组织明显代偿性 增大达全肝的50%以上；,Pittsburgh标准将I 期、II 期视为早期肝癌，是肝移植绝对适应症，并优先供给肝脏，事实上其I期、II 期与Milan 标准完全一致；,部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能发现，致使肝切除后的复发率升高。,原发性肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）和（或）腔静脉癌栓,放疗（适形，或立体定向）,Carl Langenbuch,放疗（适形，或立体定向）,合并腔静脉癌栓时，可在全肝血流阻断下，切开腔静脉取癌栓，并同时切除肝肿瘤,肝移植后预防复发的措施：,肝切除术的适应证之二,根治性,肝切除的,局部病变,，必须满足下列条件：,单发,肝癌，表面较,光滑,，周围,界限较清楚或有假包膜形成,，受肿瘤,破坏的肝组织,30%,但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达全肝组织的,50%,以上；,多发,性肿瘤，,结节,2,个,，,且局限,在肝脏的,一段或一叶内,。,肝切除术的适应证之三,姑息性,肝切除的,局部病变,，必须符合下列条件：,3,5,个多发,性肿瘤，,超越半肝,范围者，行,多处局限性,切除；,肿瘤局限于相邻,2,3,个肝段或半肝内，,无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的,50%,以上,；,肝中央区,(,中叶或,、,、,段,),肝癌，,无瘤肝组织明显代偿性 增大达全肝的,50%,以上,；,肝门部,有淋巴结转移,者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗；,周围脏器受侵犯,者一并切除。,肝切除术的适应证之四,姑息性肝切除还涉及以下几种情况：肝癌合并门静脉癌栓,(PVTT),和,(,或,),腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压、难切性肝癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗适应证,(,见下表,),。,原发性肝癌姑息性肝切除适应证,原发性肝癌病变情况,姑息性肝切除适应证,原发性肝癌合并门静脉癌栓（,PVTT,）和（或）腔静脉癌栓,门静脉主干切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除,按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤是可切除的,癌栓充满门静脉主支或,/,和主干，进一步发展，很快将危及患者生命,估计癌栓形成的时间较短，尚未发生机化,如作半肝切除，可开放门静脉残端取癌栓,如癌栓位于肝段以上小的门静脉分支内，可在切除肝肿瘤的同时连同该段门静脉分支一并切除,如术中发现肿瘤不可切除，可在门静脉主干切开取癌栓术后，术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗或门静脉插管化疗、冷冻或射频治疗等,合并腔静脉癌栓时，可在全肝血流阻断下，切开腔静脉取癌栓，并同时切除肝肿瘤,肝切除术的适应证之四,原发性肝癌姑息性肝切除适应证（续表）,原发性肝癌病变情况,姑息性肝切除适应证,原发性肝癌合并胆管癌栓,患者一般情况：,基本要求同肝切除术,这种患者有阻塞性黄疸，不能完全按,Child-Pugh,分级判断肝功能，应强调患者全身情况、,A/G,比值和凝血酶原时间等,局部病变情况：,胆总管切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除,按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤是可切除的,癌栓位于左肝管或右肝管、肝总管、胆总管,癌栓未侵及健侧二级以上胆管分支,估计癌栓形成的时间较短，尚未发生机化,如癌栓位于肝段以上小的肝管分支内，可在切除肝肿瘤的同时连同该段肝管分支一并切除,如术中发现肿瘤不可切除，可在切开胆总管取癌栓术后，术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等,肝切除术的适应证之四,原发性肝癌姑息性肝切除适应证（续表）,原发性肝癌病变情况,姑息性肝切除适应证,原发性肝癌合并肝硬化门静脉高压症,可切除的肝癌,有明显脾肿大、脾功能亢进表现者，可同时作脾切除术,有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底曲张静脉破裂大出血者，可考虑同时作贲门周围血管离断术,有严重胃粘膜病变者，可考虑作脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术,不可切除的肝癌,有明显脾肿大、脾功能亢进表现，无明显食道胃底静脉曲张者，作脾切除的同时，在术中作选择性肝动脉栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等,有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底静脉破裂大出血，无严重胃粘膜病变，可作脾切除，或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎术；是否作断流术，根据患者术中所见决定。肝癌可术中作射频或冷冻治疗，不宜作肝动脉插管栓塞化疗,肝切除术的适应证之四,此外，对于不适宜姑息性切除的肝癌，应考虑,姑息性非切除外科治疗,，如术中肝动脉结扎和,(,或,),肝动脉、门静脉插管化疗等。,对于肝内,微小病灶,的治疗值得关注。部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能发现，致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底，那么,术后采用,TACE,是理想的选择，除了治疗的意义外，还有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶，应及时采取补救措施。,此外，,术后病例应作肝炎病毒载量,(HBV DNA,HCV RNA),检查；如有指征，应进行,抗病毒治疗,，以减少肝癌再发的可能。,肝癌诊疗规范推荐的治疗流程,肝储备功能,位置特殊,远处转移,未发现远处转移,不可切除,可切除,姑息切除,根治切除,确诊,HCC,全身状况或合并症,肝移植候选者,非肝移植候选者,肝移植,支持对症治疗,符合条件者系统治疗,TACE,消融治疗（射频、微波、无水乙醇）,放疗（适形，或立体定向）,系统治疗（索拉非尼,随访,肝癌的治疗流程图,规范推荐：,肝癌患者“即使可以手术,术后复发率也比较高,长期生存率低，因此,有必要去积极采用多种方法进行综合治疗,对于姑息切除的患者，,更需要,多种方法联合,以提高疗效，其中包括,与系统治疗的联合,索拉非尼治疗肝癌的理论基础,索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，为代表性的分子靶向药物。分子靶向治疗在控制,HCC,的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面可能具有独特的优势。索拉非尼通过以下途径抗,HCC:,通过抑制血管内皮生长因子受体,(VEGFR),和血小板源性生长因子受体,(PDGFR),阻断肿瘤血管生成,通过阻断,Raf/MEK/ERK,信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,双重抑制、多靶点阻断的抗,HCC,作用,索拉非尼在肝癌治疗中的地位,两项关于索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究（SHARP研究和Oriental研究）表明索拉非尼能够明显延缓HCC的进展，在不同人群中的疗效及安全性均较好。,因此，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。多部国内、外临床实践指南和专家共识已经将索拉非尼列为晚期HCC患者一线治疗的标准药物。,至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、介入、化疗药物和放疗等）联合应用能否使患者更多地获益，已有一些资料，正在进一步深入研究。,索拉非尼能够明显延缓,HCC,的进展，在不同人群中的疗效及安全性均较好,（全球前瞻性、双盲、,期随机对照临床试验）,中国有多中心参加（,200,例病例）,既往治疗,切除术,RFA,PEI,纳入标准,ChildPugh 57,分,中高危复发风险,主要终点,无复发生存,次要终点,至复发时间,OS,生物标记物,其他,索拉非尼,400mg bid.,安慰剂,随机化,1:1,n=1,100,分层,既往治疗,地理区域,:/clinicaltrials.gov.NCT00692770,手术联合索拉非尼的全球临床研究,STORM,研究,结果令人期待,HCC,PS 02,PS 34,血管侵犯,Child-Pugh C,无,有,全身状况,肝功能,肝外转移,Child-Pugh A/B,无,有,肿瘤数目,支持治疗,支持治疗,肝移植,(UCSF,标准,),TACE,放疗,索拉非尼,系统化疗等等,TACE,手术切除,放疗,索拉非尼,系统化疗,+,系统化疗,1,个,23,个,4,个,肿瘤大小,3cm,3cm,治疗选择,TACE,手术切除,+,消融,手术切除,消融,3cm,肝移植,（,UCSF,标准）,手术切除,TACE+,消融,肝移植,（,UCSF,标准）,5cm,5m,肝癌诊疗规范推荐的手术切除适用范围,规范推荐：,单个肿瘤直径,3cm,或单个肿瘤,5cm,的患者,，如肝功能储备允许或包膜完整科选择手术切除，,否则建议,TACE,治疗,肿瘤数目,4,个以上的患者，,一般不宜首先考虑手术切除。,可与消融治疗联合,对伴有门脉主要分支癌栓（门脉主干和,1/2,级分支）,当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议,“,肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗,TACE”,等,以外科为主的综合治疗,手术禁忌证,下列情况,不应,进行肝切除治疗,:,心肺功能差,或合并其他,重要器官系统严重疾病,，,不能耐受,手术者；,肝硬化严重，,肝功能差,Child-Pugh C,级；,已经存在,肝外转移,。,肝移植术,肝移植的选择标准,米兰标准,最早由Bismuth提出，1996年经意大利Milan的Mazzaferro总结并得到公认。具体标准为：,单个肿瘤直径5cm；,多发肿瘤数目3个、最大直径3cm；,不伴有血管及淋巴结的侵犯。,1998年，器官分配网(UNOS)开始采用Milan标准(加MELDPELD评分,又称UNOS标准)作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据，Milan标准逐渐成为世界上应用最广泛的肝癌肝移植筛选标准。,患者的一般情况(必备条件),癌栓充满门静脉主支或/和主干，进一步发展，很快将危及患者生命,系统化疗+系统化疗,肝移植的选择标准UCSF标准,如作半肝切除，可开放门静脉残端取癌栓,国际上已经存在的HCC治疗指南在中国没有一个能被完全接受,总胆红素(molL),放疗（适形，或立体定向）,肝移植的选择标准,米兰标准,米兰标准的优点：,疗效肯定,5,年生存率,在,75%,以上,复发率,小于,10%,；,仅需考虑肿瘤的大小和数量，便于临床操作。,米兰标准的缺点：,Milan,标准,过于严格，,使许多有可能通过肝移植得到良好疗效的肝癌患者被拒之门外。由于供体的紧缺，原来符合,Milan,标准的肝癌患者很容易在等待供肝的过程中由于肿瘤生长超出标准而被剔除。,其次，符合,Milan,标准的,小肝癌,行肝移植,与肝切除相比，总体生存率无明显差异,，只是前者的无瘤生存率明显高于后者，考虑到供体的缺乏及移植的高昂费用等因素，对于符合该标准的可耐受肝切除的肝癌是否直接行肝移植治疗广受争议。,此外，,Milan,标准很难适用于活体供肝肝移植以及中、晚期肝癌降期后进行肝移植受体的筛选。,肝移植的选择标准,UCSF,标准,加州大学旧金山分校(UCSF)标准，2001年由 Yao等提出,在米兰标准的基础上对肝移植适应症进行了一定程度的扩大，包括：,单个肿瘤直径 6.5cm；,多发肿瘤数目3个、最大直径4.5cm、总的肿瘤直径8cm；,不伴有血管及淋巴结的侵犯。,UCSF标准同样扩大了Milan标准的适应证范围，但又不明显降低术后生存率;因此,近年来，支持应用UCSF标准来筛选肝癌肝移植受体的文献逐渐增多。,肝移植的选择标准,Pittsburgh,标准,匹兹堡(Pittsburgh)改良TNM标准，2000年 Marsh等代表 肝肿瘤研究组(American Liver Tumor Study Group)提出，分为：,T0:无肿瘤;,T1:1 个癌灶1.9cm;,T2:1 个癌灶2.0-5.0 cm;2 或3 个癌灶,均3.0cm;,T3:1 个癌灶 5.0cm;2 或3 个癌灶,至少一个 3.0cm;,T4a:4 个或以上癌灶,任何大小;,T4b:T2、T3 或T4,外加影象学发现肝内门静脉或肝静脉受累;,N1:区域(肝门)淋巴结受累;,M1:病灶转移,包括肝外门静脉或肝静脉受累;,期,:T1;,期,:T2;,期,:T3;,A1,期,:T4a;,A2:T4b;,B,期,:,任何,N1,任何,M1,。,肝移植的选择标准,Pittsburgh,标准,Pittsburgh,标准将,I,期、,II,期,视为早期肝癌，是,肝移植绝对适应症，,并优先供给肝脏，事实上其,I,期、,II,期与,Milan,标准完全一致；,III,期和,IVA,期为相对适应症,而,IVB,期为禁忌证,。,Pittsburgh,标准只将有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三者中出现任一项作为肝移植禁忌证，而不将肿瘤的大小、个数及分布作为排除的标准，由此显著扩大了肝癌肝移植的适用范围，并可能有近,50,患者可以获得长期生存,;,但是,缺陷比较明显,。比如在术前,很难对,微血管或肝段分支,血管侵犯情况做出准确评估,，且许多有肝炎背景的肝癌患者，其肝门等处的淋巴结肿大可能是炎性的，需要行术中冰冻切片才能明确诊断。其次，由于肝脏供需矛盾的日益加深，虽然扩大了的肝癌肝移植指征可使一些中晚期肝癌患者个人可能由此受益，但其,总体生存率却显著降低,，并由此减少了可能获得长期生存的良性肝病患者获得供肝的机会。,目前,UNOS,对肝癌肝移植的供肝分配主要参造,Pittsburgh,标准,肝移植的选择标准,国内标准,现在我国尚无统一标准，已有多家单位和学者提出了不同的标准，包括上海复旦标准、杭州标准及成都标准等。,对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。,国内的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围，能使更多的肝癌患者因手术受益，可能更为符合我国国情和患者的实际情况，但是有待于规范的多中心协作研究加以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据达到公认和统一。,肝移植的选择标准,肝癌多学科综合治疗模式的建议,目前，,Milan,标准是全球应用最广泛的肝癌肝移植适应证标准,。,然而，,Milan,标准过于严格,，使一些有可能通过肝移植获得良好疗效的肝癌患者失去手术机会。,适当扩大或改良标准，国外有,UCSF,标准等；而国内有上海复旦标准、杭州标准和成都标准等，尚无统一,对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤大小、肿瘤数目等要求不尽相同。,经专家组充分讨论，,推荐采用,UCSF,标准,，即单个肿瘤直径,6.5 cm,，或多发肿瘤数目,3,个且每个肿瘤直径均,4.5 cm,、所有肿瘤直径总和,8 cm,。,肝移植术后复发的预防,肝移植后预防复发的措施：,化疗,抗病毒治疗,一般认为术后进行适当的化疗及抗病毒治疗有可能减少肝癌复发、改善生存，但需要进一步研究。,肝癌诊疗规范推荐的治疗流程,肝储备功能,位置特殊,远处转移,未发现远处转移,不可切除,可切除,姑息切除,根治切除,确诊,HCC,全身状况或合并症,肝移植候选者,非肝移植候选者,肝移植,支持对症治疗,符合条件者系统治疗,TACE,消融治疗（射频、微波、无水乙醇）,放疗（适形，或立体定向）,系统治疗（索拉非尼,随访,肝癌的治疗流程图,目前肝癌肝移植手术多数是作为,补充治疗,。用于无法手术切除、不能进行射频、微波和,TACE,治疗以及肝功能不能耐受的患者,HCC,PS 02,PS 34,血管侵犯,Child-Pugh C,无,有,全身状况,肝功能,肝外转移,Child-Pugh A/B,无,有,肿瘤数目,支持治疗,支持治疗,肝移植,(UCSF,标准,),TACE,放疗,索拉非尼,系统化疗等等,TACE,手术切除,放疗,索拉非尼,系统化疗,+,系统化疗,1,个,23,个,4,个,肿瘤大小,3cm,3cm,治疗选择,TACE,手术切除,+,消融,手术切除,消融,3cm,肝移植,（,UCSF,标准）,手术切除,TACE+,消融,肝移植,（,UCSF,标准）,5cm,5m,肝癌诊疗规范推荐的肝移植适用范围,规范推荐：,对于,肿瘤数目,3,个,，,不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合,UCSF,标准，可以,考虑肝移植治疗,；,对于,ECOG 0-2,分，,Child-Pugh C,级由于,终末期肝病,致肝功能失代偿的患者，如符合肝癌肝移植适应证标准，,建议肝移植治疗,